妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是最常见的妊娠并发症之一，由于研究人群、诊断标准的不同，其发病率在世界范围内差异很大，为1%～50%[1]。且随着肥胖率的升高、高龄产妇比例的增加及诊断标准的改变，GDM的发病率呈升高趋势[2]。既往研究表明，在单胎妊娠中，GDM对母儿围产期甚至更远期的健康都有不利影响[1,2,3,4,5,6]。由于辅助生殖技术的发展，双胎妊娠逐渐增加，而双胎妊娠可导致包括GDM在内的许多妊娠期并发症的风险增加[7,8,9]。但目前GDM对双胎妊娠围产结局的影响观点不一，在双胎妊娠GDM最佳筛查时机、诊断标准及血糖控制目标方面也存在争议。因此，本研究对目前双胎妊娠GDM的发病情况、诊断标准及其对围产结局的影响进行综述。

1、双胎妊娠GDM的发病率

GDM指在妊娠期间发现或首次识别的糖代谢异常，且不符合糖尿病诊断标准[1]。GDM诊断包括两步诊断法及一步诊断法。

1973年，O’Sullivan等[10]最初提出两步诊断法。第一步为50 g葡萄糖负荷试验（glucose challenge test,GCT），若1 h血糖≥7.2 mmol/L(1 mg/dL=0.055 5 mmol/L），则进行第二步即100 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）。两步法现多采用2个诊断标准，包括1979年制订的美国国家糖尿病数据组（national diabetes data group,NDDG）标准[11]及1982年Carpenter与Coustan[12]制订的Carpenter and Coustan(C&C）标准。1999年，世界卫生组织推荐75 g OGTT测定空腹血糖和2 h血糖，任一血糖值达到或超过阈值即可诊断为GDM，即一步诊断法[13]。2010年，国际妊娠期糖尿病协会（International Association of Diabetic Pregnancy Study Group,IADPSG)[14]根据“高血糖与不良妊娠结局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcome,HAPO）”研究结果发布指导意见，即75 g OGTT中空腹血糖≥5.1 mmol/L、1 h血糖≥10.0 mmol/L、2 h血糖≥8.5 mmol/L，任何一项达到上述水平则诊断为GDM。目前，我国对GDM的诊断采用IADPSG在2010年推荐的标准[15]。

双胎妊娠既是GDM的独立危险因素，又与GDM有着许多相同的危险因素，如高龄、高体质指数、多囊卵巢综合征以及辅助生殖技术受孕等[9]。由于目前尚无公认的双胎妊娠GDM诊断标准，故对此诊断采用单胎妊娠GDM的诊断标准。

2020年，我国一项meta分析纳入了来自北美洲和欧洲国家以及澳大利亚、中国、韩国和以色列的18个研究，结果显示GDM在双胎妊娠中的发病率为3.2%～24.1%，平均为9.6%[16]。2023年，另一项纳入来自北美洲和欧洲国家、澳大利亚、韩国、日本、以色列，以及中国台湾地区的25项研究的meta分析显示双胎妊娠GDM发病率为3.0%～17.5%[17]。

与NDDG标准、C&C标准、加拿大糖尿病协会（Canadian Diabetes Association,CDA) 2008标准相比，我国目前应用的IADPSG标准下双胎妊娠GDM发病率较高，既往研究也证实了这一结果[18]。由于GDM诊断标准的变迁、研究人群种族、生活方式的差异及研究时间的不同，不同研究报道的双胎妊娠GDM发病率存在差异。见表1。较高的GDM发病率使更多双胎妊娠孕妇需要进行严格的生活方式干预、血糖管理，既加重了孕妇的心理负担，也加重了医务工作者的管理负担。  

表1 不同诊断标准下双胎妊娠GDM的发病率

注：GDM表示妊娠期糖尿病；NDDG表示美国国家糖尿病数据组标准；C&C表示Carpenter and Coustan标准；CDA 2008表示加拿大糖尿病协会2008标准；IADPSG表示国际妊娠期糖尿病协会标准

2、 GDM对双胎妊娠围产结局的影响

GDM的发病机制主要包括胰岛素抵抗增加和胰岛β细胞缺陷。妊娠期间的胰岛素抵抗受胎盘释放的激素影响，由于胎盘分泌胎盘泌乳素、雌激素、孕酮、皮质醇等，孕妇对胰岛素的敏感性随着胎龄的增加而降低[38,39]，因此，孕妇需要分泌更多的胰岛素来维持正常的血糖水平。然而，存在胰岛β细胞缺陷者则无法分泌更多的胰岛素来进行代偿。这种亚临床胰岛β细胞功能障碍很可能在妊娠前就已存在，特别是在糖尿病和肥胖症的高危人群中[3]。

既往已有大量文献证实，在单胎妊娠中，GDM既会增加母儿围产期并发症（如妊娠期高血压、子痫前期、羊水过多、早产、巨大儿、肩难产、新生儿低血糖和新生儿呼吸窘迫等）的发生风险[3,4]，也会增高孕妇及其后代远期患2型糖尿病、高血压和早发心血管疾病的风险[2,3,4,5]。

然而，与单胎妊娠相比，双胎妊娠通常胎盘重量更大[40]、胎盘激素水平升高更多[41]，其胰岛素抵抗更显著[42]。这种更显著的胰岛素抵抗可能旨在支持多个胎儿的葡萄糖需求。双胎妊娠能量消耗和基础代谢率高，葡萄糖需求更大，而由于子宫环境的限制、胎盘支持妊娠晚期双胎营养需求的能力有限，通过妊娠早期激素影响及表观遗传学修饰作用[43,44,45,46]，双胎妊娠常存在胎儿生长受限[45,46]。因此，GDM相关的血糖轻度升高可能对双胎妊娠有利。其对胎儿生长的加速作用与双胎妊娠晚期胎儿生长减慢相抵消[44]，降低了胎儿生长受限及小于胎龄儿（small for gestational age,SGA）的发生风险[19,26,43,47,48]。

由于双胎妊娠GDM诊断标准不同，目前，关于双胎妊娠GDM与围产结局关系的研究观点可分为2种。

第一种观点认为，GDM与双胎妊娠的某些不良围产结局有关。既往多个研究在分析双胎妊娠GDM的妊娠并发症及母儿围产结局后，认为双胎妊娠中GDM的存在与妊娠期高血压疾病[19,22,48]、早产[19,43]、胎儿生长加速[29,43]、新生儿呼吸窘迫综合征[8,25]及新生儿转新生儿重症监护病房[8]的风险增加有关。然而，考虑到双胎妊娠本身可增加不良围产结局的风险，有研究对比了GDM对单胎和双胎妊娠的不良结局的影响后指出，GDM同时与单胎和双胎妊娠的某些不良结局有关，但相比之下双胎妊娠的风险增加程度通常与单胎妊娠相似或者更低。因此，有研究者认为双胎妊娠GDM不良围产结局风险增高实际与双胎妊娠基线风险较高有关[27,29,47,49,50]，也有研究者认为双胎妊娠GDM风险增加程度低与其血糖监测和管理更严格有关[27]。

第二种观点则认为，GDM不会增加双胎妊娠的不良母儿围产结局风险[21,30]，反而可能存在一定的保护作用，包括使SGA的发生率降低[19,26,43,47,48]、新生儿死亡率降低[21,26,49]、Apgar低评分风险降低[21,26,49]。尽管这种保护性作用也可能与双胎妊娠GDM常会进行更严格的血糖管理有关，但对双胎妊娠GDM进行严格血糖控制不会改善新生儿结局，还可能增加SGA的发生风险[51]。

既往有研究者针对此问题进行了meta分析。2020年，我国一项纳入18个研究的meta分析表明，GDM会增加双胎妊娠孕妇妊娠期高血压疾病、早产、剖宫产、新生儿转新生儿重症监护病房及新生儿呼吸窘迫综合征的发生风险，降低SGA及Apgar低评分（5 min<7分）的发生风险[16]。2022年，一项纳入21个观察性研究的meta分析认为，双胎妊娠GDM会增高妊娠期高血压疾病、剖宫产、大于胎龄儿、新生儿转新生儿重症监护病房和新生儿低血糖的风险，降低SGA和Apgar低评分的风险[52]。2023年，一项纳入8个研究的meta分析认为，与单胎妊娠GDM相比较，双胎妊娠GDM会增高剖宫产、SGA、早产、新生儿呼吸系统疾病、新生儿高胆红素血症和新生儿转新生儿重症监护病房等风险[53]。以上研究均表明，对双胎妊娠孕妇而言，目前应用的单胎妊娠GDM诊断标准较为宽泛，被纳入的部分双胎孕妇的血糖水平实际上并不足以增加不良围产结局的发生率。而这种宽泛的诊断标准并不能改善双胎妊娠孕妇的围产结局，因而有必要探索其更特异的诊断标准。此外，目前相关研究都集中于GDM对双胎妊娠围产期结局的影响，关于双胎妊娠GDM与母儿远期的肥胖、糖尿病、心血管疾病等风险的关联，还需要更长期的随访研究。

3、双胎妊娠GDM诊断标准的研究现状

与单胎妊娠相比，双胎妊娠胰岛素抵抗增加更显著，这意味着在与单胎妊娠使用相同的严格诊断标准时，双胎妊娠胰岛β细胞功能障碍较轻的患者更可能被诊断为GDM。这部分低危的双胎妊娠GDM患者容易通过饮食干预加以控制，需要胰岛素治疗的可能性更低[43,54]，且对其进行严格的血糖管理是否有益仍值得商榷[51,54]。

既往也有研究比较了不同诊断标准对于双胎妊娠GDM的发病率及围产结局的影响。2022年，一项回顾性研究比较了NDDG标准（两步法：第一步行50 g OGTT，阈值为7.8 mmol/L；第二步行100 g OGTT，阈值为空腹血糖5.8 mmol/L、1 h血糖10.6 mmol/L、2 h血糖9.2 mmol/L、3 h血糖8.0 mmol/L）与C&C标准（两步法：第一步行50 g OGTT，低危孕妇阈值为7.8 mmol/L，高危孕妇阈值为7.2 mmol/L；第二步行100 g OGTT，阈值为空腹血糖5.3 mmol/L、1 h血糖10.0 mmol/L、2 h血糖8.6 mmol/L、3 h血糖7.8 mmol/L）诊断双胎GDM的发病率和妊娠结局，将产科并发症定义为出现早产、未足月胎膜早破、子痫前期、<妊娠34周的早产、≥妊娠24周的胎死宫内、胎儿先天畸形中的1种或多种，将新生儿并发症定义为出现新生儿转新生儿重症监护病房、Apgar低评分（1 min<4分，5 min<7分）、大于胎龄儿、新生儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、新生儿湿肺、新生儿败血症、新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症和新生儿死亡中的1种或多种。该研究表明，C&C诊断标准导致双胎GDM发病率增加了2倍，然而产科并发症发生率反而有所下降，且新生儿并发症发生率变化并不显著[55]。上述研究结果表明，使用更严格的诊断标准，并不意味着能改善双胎妊娠孕妇的围产结局。

因此，有研究者认为，单胎妊娠的50 g GCT筛查标准并不完全适用于双胎妊娠，需要一个替代的GCT阈值来为双胎妊娠GDM提供与单胎妊娠相似的筛查性能[56,57,58]。2014年一项回顾性研究纳入475例双胎妊娠孕妇，在孕24～28周进行GCT，使用3个选定的阈值（≥7.2、≥7.5、≥7.8 mmol/L）评估GCT用于诊断双胎妊娠GDM的灵敏度和特异度，结果发现双胎妊娠中50 g GCT的1 h理想阈值为≥7.5 mmol/L，该阈值的灵敏度为100%，特异度为76.4%，阳性预测值为22.8%，阴性预测值为100%[59]。2015年一项研究回顾分析了142例双胎妊娠孕妇的GCT结果，认为在双胎妊娠中，最佳GCT筛查阈值为≥8.1 mmol/L，该阈值的灵敏度为88.9%，特异度为86.3%[60]。2021年一项纳入7个回顾性研究的meta分析发现，其中6个研究使用的50 g GCT阈值均为7.8 mmol/L，该阈值的阳性预测值为23.0%[57]。

另外，进一步研究确定更适用于双胎妊娠GDM的75 g OGTT诊断标准及血糖管理标准也很有必要。2021年，一项研究回顾了2007—2017年加拿大安大略省55 361例单胎孕妇和1 308例双胎孕妇的75 g OGTT结果，以制定适用于双胎妊娠的OGTT标准[61]。制定OGTT诊断阈值使用的方法通常有2种，一种是基于GDM与远期2型糖尿病的关联，也即O’Sullivan等[10]最初制定的OGTT诊断阈值的方法；另一种是基于GDM与围产期结局的关联，即HAPO研究使用的方法[14]。由于围产期结局易受到GDM干预的影响，Hiersch等[61]使用前一种方法，先根据2013年CDA标准的75 g OGTT阈值（空腹、1 h、2 h血糖阈值分别为5.3、10.6和9.0 mmol/L）确定了单胎妊娠孕妇未来2型糖尿病的发病率阈值，进而确定了有着类似的未来2型糖尿病发病率的双胎妊娠孕妇中相应的75 g OGTT阈值，即空腹血糖≥5.8 mmol/L、1 h血糖≥11.8 mmol/L、2 h血糖≥10.4 mmol/L。然而，目前尚无更多研究探索双胎妊娠GDM的75 g OGTT诊断标准。

综上所述，由于单、双胎妊娠的生理差异，双胎妊娠GDM最佳的筛查及诊断标准、血糖管理目标等与单胎GDM的相关标准并不完全相同，但目前尚无公认可行的双胎妊娠GDM的筛查、诊治策略，有必要进行进一步地探索与研究。

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基金资助:国家重点研发计划“母体内分泌代谢对子代生命早期健康的影响及关键机制研究”(2021YFC2700702);

文章来源:李想,魏瑗.基于发病率及围产结局对双胎妊娠妊娠期糖尿病诊断标准的探讨[J].中国妇幼卫生杂志,2024,15(03):69-74.