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FGFR1蛋白在ER阳性乳腺癌中的表达情况及其与ER、预后的相关性

2024-02-25 128 上传者：管理员

摘要：目的探讨成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)蛋白在雌激素受体(ER)阳性乳腺癌中的表达水平及与ER、预后的关系。方法回顾性分析89例ER阳性乳腺癌患者临床资料。所有患者均行手术治疗，术后及时送检肿瘤标本，经免疫组织化学法检测FGFR1蛋白表达情况。统计FGFR1蛋白表达在ER阳性乳腺癌中的表达水平，分析不同FGFR1表达患者临床病理特征差异；比较不同FGFR1蛋白表达患者生存率差异。结果 89例ER阳性乳腺癌患者体内均存在FGFR1蛋白表达，其中高表达58例，低表达31例；高、低表达组肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结转移、ER表达相比，差异有统计学意义(P<0.05)。随访3年，89例ER阳性患者存活71例，存活率为79.78(71/89);FGFR1蛋白低表达组存活率为93.55%(29/31),高于FGFR1蛋白高表达组72.41%(42/58),差异有统计学意义(χ2=5.593,P=0.018)。结论 FGFR1蛋白在ER阳性乳腺癌中存在不同程度表达，且FGFR1蛋白高表达患者ER表达水平偏低，并可对患者预后造成影响。

关键词：
ER
临床预后
乳腺癌
病理特征
雌激素受体
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乳腺癌好发于女性群体，多由乳腺上皮细胞增殖失控所致，若不及时治疗，肿瘤细胞可出现远处转移，引起相应器官功能障碍，从而威胁患者生命[1,2]。雌激素受体(ER)阳性乳腺癌则主要指术后免疫组化检示ER阳性的一类乳腺癌患者，该类患者普遍对内分泌治疗较为敏感，术后常需联合内分泌治疗，以降低术后肿瘤复发转移风险，以获得长期生存[3,4]。但临床长期随访发现，部分乳腺癌患者对内分泌治疗已经发生耐药现象，预后欠佳，若能寻找到与耐药及预后相关的生物学指标，则有助于完善临床治疗方案，改善患者预后。成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)属于存在自身磷酸化活性的受体酪氨酸激酶，可参与细胞生长、新生血管形成等多种生物学过程。成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)则为FGFRs家族重要成员，临床认为其在多种恶性肿瘤内均存在一定表达，可能与肿瘤复发、转移存在密切关系[5,6]。但关于FGFR1在ER阳性乳腺癌中的表达及与ER间的关系仍未能够完全明确，且FGFR1与ER阳性乳腺癌患者预后的相关性仍需深入研究。鉴于此，本研究旨在分析FGFR1蛋白在ER阳性乳腺癌中的表达水平及与ER、预后的关系。报告如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月至2019年1月我院收治的89例ER阳性乳腺癌患者临床资料，其中年龄41～65岁，平均年龄(51.36±5.12)岁；体质量指数18～27 kg/m2,平均体质量指数(24.19±2.13)kg/m2;肿瘤分期：25例Ⅰ期，45例Ⅱ期，19例Ⅲ期；肿瘤大小：72例≤2 cm, 17例>2 cm;肿瘤类型：80例浸润性导管癌，9例其他；淋巴结转移：49例未转移，40例转移；发病部位：43例左侧，46例右侧。纳入标准：经手术病理确诊，均为单侧乳腺癌；精神状态正常；患者及家属签署知情同意。排除标准：伴有其他恶性肿瘤；存有心肺功能障碍；存在急慢性感染；存有凝血功能缺陷；中途随访失联。

1.2 方法

所有患者均依据病情选取适宜的手术治疗，并将切除的肿瘤标本送检，术后采用免疫组织化学法测定患者肿瘤标本内FGFR1表达情况。免疫组织化学法：选取美国Ventana Medical Systems公司生产的Benchmark XT自动染色仪进行染色，FGFR1抗体为英国Abcam公司生产的兔抗人多克隆抗体，稀释比例为1∶2000;取4μm厚石蜡组织切片，经脱蜡、水化、梯度乙醇处理，其中梯度乙醇为95%、75%、50%,再置于PBS中漂洗；之后将3% H2O2过氧化物酶加入其中，依次开展温育一抗及二抗，并进行显色处理。ER、人表皮生长因子受体2(HER-2)、Ki-67、p53等使用北京中杉金桥生物技术有限公司提供的小鼠抗人单克隆抗体开展免疫组织化学检测。结果判定：ER阳性为可见细胞核着色且≥1%;阴性为无着色或阳性细胞数<1%;之后依据阳性细胞占比分为1+、2+、3+;HER-2阳性为>10%肿瘤细胞呈完整、均匀细胞着色(3+),阴性为无着色或≤10%肿瘤细胞呈不完整微弱细胞膜着色(0分),>10%肿瘤细胞呈不完整微弱的细胞膜着色(1+);Ki-67、p53阳性为肿瘤细胞核呈棕褐色或棕黄色颗粒，其中Ki-67阳性细胞数≥14%则为高阳性率，反之则为低阳性率；p53阳性细胞数>10%则为阳性，≤10%为阴性。FGFR1表达以细胞内染色阳性细胞比例进行评估，以10%为临界值，≥10%则为高表达，<10%则为低表达。免疫组化切片均由两名病理医师阅片，若出现不一致则进行讨论协商，给出统一结果。所有患者均随访5年，记录生存情况，通过电话及门诊复查方式随访。

1.3 观察指标

(1)FGFR1蛋白表达水平：通过开展病理标本检测，统计89例ER阳性乳腺癌患者体内FGFR1表达状况。(2)FGFR1蛋白表达与临床病理特征间关系：分析不同FGFR1表达患者年龄、肿瘤分期、肿瘤大小、肿瘤类型、淋巴结转移、发病部位、ER表达水平、HER-2表达、Ki-67表达、p53表达间差异。(3)FGFR1蛋白表达与生存率：随访3年，比较不同FGFR1蛋白表达患者生存率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0软件分析数据，用率表示计量、计数资料，用t、F、χ2检验，多因素使用Logistic回归分析；P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 FGFR1蛋白表达水平

89例ER阳性乳腺癌患者体内均存在FGFR1蛋白表达，其中高表达58例，低表达31例。

2.2 FGFR1蛋白表达与临床病理特征间关系

高、低表达组肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结转移、ER表达相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 FGFR1蛋白表达与生存率

随访3年，89例ER阳性患者存活71例，存活率为79.78(71/89)。FGFR1蛋白高表达组存活42例，存活率为72.41%(42/58);FGFR1蛋白低表达组存活29例，存活率为93.55%(29/31)。FGFR1蛋白低表达组存活率高于FGFR1蛋白高表达组，差异有统计学意义(χ2=5.593,P=0.018)。

表1 FGFR1蛋白表达与临床病理特征间关系(例，%)

3、讨论

3.1 乳腺癌发病机制及治疗现状

乳腺癌病因复杂，临床认为遗传、月经初潮年龄早、哺乳时间短、绝经年龄晚等多种高危因素不断累积，延长了机体雌激素暴露时间，久之则可促使乳腺上皮细胞发生异常增生，最终形成肿瘤组织[7,8]。手术为治疗乳腺癌首选方案，通过切除肿瘤组织能够直接阻断肿瘤浸润及扩散，延长患者生存时间[9]。术后为进一步降低乳腺癌复发转移风险，还需采取相应辅助治疗，以增强手术疗效。临床对于ER阳性患者，术后常采取内分泌辅助治疗，能够阻断激素对肿瘤的营养供给，以达到抑制肿瘤细胞生长目的，从而改善患者预后[10,11]。但长期随访发现部分ER阳性患者存在内分泌耐药现象，导致预后较差，若能于早期寻找到能够对ER阳性患者预后评估的相关指标，则有助于完善治疗方案，提高远期生存率。

3.2 血管形成与肿瘤关系

临床认为肿瘤的发生及发展均依赖于肿瘤血管的形成，当肿瘤存在丰富血供后可迅速生长，并向周围浸润及转移。而FGFRs家族能够介导多种信号转导通路，其配体为碱性成纤维生长因子，广泛分布于体内，可加速血管新生，故FGFRs与肿瘤发展关系密切[12,13]。本研究结果显示，89例ER阳性乳腺癌患者FGFR1蛋白高表达58例，低表达31例；FGFR1蛋白高表达患者肿瘤分期Ⅲ期、肿瘤大小>2 cm、淋巴结转移及ER表达1+率高于FGFR1蛋白低表达患者；随访3年，89例ER阳性患者存活71例，存活率为79.78(71/89);FGFR1蛋白高表达组存活42例，存活率为72.41%(42/58);FGFR1蛋白低表达组存活29例，存活率为93.55%(29/31);FGFR1蛋白低表达组存活率高于FGFR1蛋白高表达组。提示FGFR1蛋白在ER阳性患者中存在不同程度表达，且高表达患者肿瘤临床分期更高，肿瘤更大，淋巴结转移风险更大，预后更差。

3.3 FGFR1表达与肿瘤关系

FGFR1属于FGFRs家族重要成员，正常情况下能够促使丝裂原激活蛋白激酶及蛋白激酶B的转录，实现对管腔上皮细胞生长及分化的调控，且其处于异常高表达状态时可激活磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶等多种信号通路，该类通路的激活与乳腺正常生长发育密不可分[14,15]。而FGFR1高表达能够参与肿瘤侵袭、肿瘤血管新生等多种过程。因此，当FGFR1处于高表达状态时，患者常呈现出肿瘤分期高、淋巴结发生转移等特点，而该类因素又是导致不良预后的重要因素，故FGFR1高表达可对患者预后造成影响。FGFR1表达高则ER表达降低，考虑FGFR1可能通过抑制ER的表达来介导内分泌治疗耐药，故预后较差。

综上所述，在ER阳性乳腺癌患者中FGFR1表达水平越高则ER表达越低，且FGFR1高表达与肿瘤分期、淋巴结转移及肿瘤大小关系密切，可作为影响患者预后的重要因素。

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