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研究化疗对乳腺癌患者血脂水平的影响

2020-06-01 620 上传者：管理员

摘要：乳腺癌是中国女性最常见癌症，近几十年来，其发病率逐年升高[1,2,3]。据估计，2013年中国的新乳腺癌病例数为278800例。粗发病率和年龄标准化发病率分别为42.02/10万、30.41/10万[4]。化疗具有降低乳腺癌患者局部复发、延长无病生存期及改善远期生存率等作用。血脂是人体代谢所必需的物质，血脂异常的主要危害为增加动脉粥样硬化性心血管疾病的发病危险。血脂的代谢途径复杂，有较多的转运蛋白、酶等参与，受诸多因素影响，化疗会对血脂及载脂蛋白（Apo）水平产生重要影响。

关键词：
乳腺癌
乳腺肿瘤
化疗
综述
血脂异常
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1、血脂与脂蛋白

血液中三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）和类脂等合称为血脂。血脂必须以脂蛋白的形式被运输至组织进行代谢，因为血清中的血脂与Apo结合形成脂蛋白后才可溶于血。

脂蛋白分为高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白和乳糜微粒。另外，血清中还存在一种特殊的脂蛋白（a）。LDL颗粒中含50%的胆固醇，是血清中胆固醇含量最多的脂蛋白。通常每个VLDL、中间密度脂蛋白、LDL和脂蛋白（a）颗粒中均存在相对分子质量的ApoB。又因为LDL占脂蛋白的绝大多数，所以，几乎所有ApoB均存在于LDL颗粒中。血清ApoB水平与血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈正相关，二者具有相似的临床意义。

HDL颗粒中的Apo与脂质各占50%。HDL颗粒中的Apo又以ApoA1为主。因其余脂蛋白颗粒中仅含极少量的ApoA1，所以，血清ApoA1水平又可代表HDL水平，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平呈明显正相关，二者临床意义也相似[5]。

ApoE大部分由肝脏产生，主要存在于HDL、乳糜微粒和VLDL中。有研究表明，ApoE水平异常与认知障碍和阿尔茨海默病的发病有关[6]。ApoE是大脑中含量最丰富的Apo，其在损伤后血脑屏障的修复中具有重要作用，而血脑屏障功能障碍被认为是阿尔茨海默病的原因和结果[7,8]。XU等[9]在一项257例乳腺癌患者与152例健康对照者的对比研究中发现，乳腺癌患者ApoE平均水平明显高于健康对照者，且通过单因素和多因素Cox回归分析证实，ApoE是影响乳腺癌患者预后的独立危险因素。

脂蛋白（a）是一种脂质成分与LDL相似的特殊脂蛋白，脂蛋白（a）水平主要与遗传相关，几乎不受年龄、性别、体重和大多数降胆固醇药物的影响。除应激性升高的情况外，脂蛋白（a）被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素[5]。脂蛋白（a）≥300mg/L会显著增加急性冠状动脉综合征的发病风险[10]。

游离脂肪酸（FFA）是非酯化脂肪酸，既可为人体供能，又可用于生物膜结构的装配与修复。FFA需通过清蛋白的携带才能实现从脂肪组织至肝脏和肌肉等组织之间的转运。因空腹FFA水平几乎不受外源性脂质的影响，所以，空腹FFA能代表人体脂肪酸的基本代谢情况[11]。MADAK-ERDOGAN等[12]对乳腺癌高危患者的血浆样本进行了分析，确定了FFA是与雌激素受体阳性乳腺癌细胞增殖和侵袭性增加相关的循环血浆因子。

2、化疗对血脂、脂蛋白的影响

化疗作为乳腺癌综合治疗的手段之一，在杀灭肿瘤细胞的同时也会使人体诸多代谢指标发生变化。目前，已有相关研究证实，化疗会对血脂、脂蛋白水平产生一定的影响。但相关文献报道的结果之间存在差异。

DIELI-CONWRIGHT等[13]对46例绝经前患者和40例绝经后行新辅助化疗或化疗的乳腺癌患者进行了研究。其化疗方案包括剂量密集型环磷酰胺和阿霉素、紫杉醇36例（42%），多西紫杉醇和环磷酰胺31例（36%），卡铂和紫杉醇8例（9%），环磷酰胺和阿霉素6例（7%）或多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗5例（6%）。平均化疗时间为15.3周。与化疗前比较，体重、体重指数（BMI）、脂肪质量和体脂百分比在化疗完成后均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。但不同化疗持续时间和方案造成结果比较，似乎无差异。

一项研究分析了394例乳腺癌患者辅助化疗前后血脂和脂蛋白的变化，结果显示，化疗后乳腺癌患者TC、TG、LDL-C、ApoB水平均明显高于化疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。而HDL-C、ApoA1水平则相反，因为ApoA1是HDL的重要组成部分，二者均是心血管疾病的保护因子，表明应对乳腺癌患者在初诊和化疗期间进行血脂监测和血脂异常防治[14]。SHARMA等[15]对12例乳腺癌患者化疗过程中的血脂水平变化进行了研究，结果显示，乳腺癌患者化疗后HDL-C、ApoA1水平均降低，ApoB水平升高。化疗前后TC、TG、脂蛋白（a）水平无明显差异。而HDL-C、ApoA1水平降低和ApoB水平升高是心血管疾病发展的公认危险因素。化疗药物对血脂谱产生的不利影响可能在更长的时间内对癌症患者有害，特别是那些已有心血管疾病风险的患者。这些研究结论可能有助于为癌症幸存者制订有效的后续治疗计划。郑芳[16]收集归纳了4种化疗方案对乳腺癌患者TG、TC、LDL-C、HDL-C的影响，对比了99例手术后乳腺癌患者化疗前后血清TC、TG、LDL、HDL水平，结果显示，手术后乳腺癌患者化疗后血清TG水平升高，HDL、LDL水平降低。产生这些变化可能原因：（1）手术及化疗后人体内肿瘤负荷降低，血液、消化系统功能好转，进而合成的血脂增加；（2）手术及化疗后患者为防止营养丢失、促进术后恢复进食高蛋白、高脂饮食也可能导致血清TC水平升高；（3）血脂代谢离不开肝脏，化疗药物又大多数经肝代谢，化疗多个疗程后必然对肝功能产生不良影响，所以，化疗很可能导致血脂水平异常。且该研究还发现，不同化疗方案对TG、HDL的影响程度无明显差异，但对TC、LDL的影响程度比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。所以，在临床工作中可参考各化疗方案对血脂产生的不同影响进行化疗方案的选择。

盛树海等[17]对106例乳腺癌患者在化疗前和化疗疗程结束后1个月的血脂情况进行了研究，结果显示，化疗后患者血清TC、TG、LDL-C水平均升高，而HDL-C水平变化比较，差异无统计学意义（P>0.05）。其原因可能是，乳腺癌患者在化疗过程中进食了高热量、高脂肪性食物，且化疗期间减少了户外运动。董苑梅[18]比较了128例乳腺癌患者化疗前后血清TC、TG水平变化，结果显示，化疗后乳腺癌患者TC水平升高，而TG水平不受化疗的影响。这种变化的原因可能是，化疗药物将癌细胞抑制或杀灭后改善了乳腺组织的脂类合成的功能。王春江[19]选取手术后行辅助化疗的乳腺癌患者158例，分3组分别采取以蒽环类为主、以紫杉类为主及蒽环联合紫杉类的化疗方案进行化疗，完成化疗后各组患者TC、TG水平均较化疗前升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗造成血脂水平升高的可能机制：（1）化疗药物杀灭了肿瘤细胞，导致肿瘤负荷降低、癌细胞增殖减少而血脂消耗减少；（2）肿瘤细胞产生的干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子可抑制脂蛋白脂肪酶等血脂合成酶活性，导致血脂合成障碍，这种抑制作用在化疗后被减弱，改善了血脂合成，故血脂水平也随之升高；（3）化疗期间患者高脂肪饮食及伴随化疗的糖皮质激素等药物的使用也可能使血脂水平升高。于子棋等[20]分析了141例乳腺癌患者化疗前后TG、TC、HDL-C、LDL-C、血糖、BMI变化，结果显示，141例患者化疗后血清TG、TC、LDL-C水平均明显升高，HDL-C、BMI水平均明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。对上诉代谢指标的尽早干预可能有助于降低乳腺癌及非乳腺癌相关病死率。

3、血脂代谢与乳腺癌的相互关系

血脂代谢异常与乳腺癌存在相互影响的观点已成为大多数学者的共识。姚宇锋等[21]在乳腺癌综合治疗过程中对血脂水平进行监测，将乳腺癌患者分为血脂正常组、血脂异常组和血脂改善组，结果显示，血脂正常组和血脂改善组患者无复发中位生存期均明显长于血脂异常组，所以，其认为脂质代谢紊乱可能会促进乳腺癌的复发及转移。其可能机制：高水平TG可使血液中一种性激素结合蛋白，即睾酮-雌二醇结合球蛋白减少，导致血清游离雌激素增多，众所周知，雌激素能刺激乳腺癌细胞增殖，从而增加了乳腺癌复发转移的可能。其研究结果还表明，如能在乳腺癌综合治疗过程中及早发现血脂代谢异常，并通过运动、改变饮食习惯或药物控制等方式给予及时干预，尽早恢复正常的血脂代谢，可逆转这种不良影响。

降胆固醇药物常被用来预防心血管疾病，他汀类药物是使用最广泛的药物。最近有研究表明，他汀类药物可直接影响乳腺癌细胞的增殖，特别是在转移部位的增殖[22]。BORGQUIST等[23]在BIG1-98试验中发现，辅助内分泌治疗过程中的降胆固醇药物可能在激素受体阳性的早期乳腺癌中具有预防乳腺癌复发的作用。

他汀类药物可能通过全身性降胆固醇抑制细胞增殖，刺激抗肿瘤免疫监视，抑制肿瘤相关羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-Coar）活性，从而影响癌细胞的甲羟戊酸途径等方式在预防乳腺癌复发方面发挥作用。特别是辛伐他汀，可能降低乳腺癌复发的风险[24]。

周孟强等[25]比较了78例发生远处转移性乳腺癌、37例未发生远处转移乳腺癌和115名健康体检者的血脂情况，结果显示，所有乳腺癌患者血清TC、TG、LDL-C水平显著高于健康体检者，而HDL-C水平则与之相反；发生远处转移乳腺癌患者血脂水平较未发生远处转移性乳腺癌变化更明显。其机制可能与肿瘤细胞快速增殖有关：（1）胆固醇是肿瘤细胞合成所需的原料，肿瘤细胞不断繁殖导致胆固醇的需求增加，但肿瘤细胞中的LDL-C受体多处于下调状态，会造成胆固醇合成途径中的限速酶HMG-Coar的活性显著增强，HMG-Coar通路的重建加快了内源性胆固醇的合成，从而促进肿瘤细胞的增殖，从而形成一种恶性循环；（2)LDL-C能诱导血管内皮细胞间黏附因子的高表达，这种细胞因子有利于癌细胞黏附血管壁、发生转移；（3）高水平LDL-C还会抑制T淋巴细胞增殖，导致机体免疫功能降低，也有助于癌细胞的浸润和转移。

4、小结

当前大量研究表明，化疗会影响乳腺癌患者血脂水平。乳腺癌化疗药物种类众多，不同化疗方案对血脂水平的影响存在差异，目前，关于化疗对乳腺癌患者血脂水平影响的相关研究较少，化疗对乳腺癌患者血脂水平所产生的影响是否为长期影响尚未明确，且相关研究大多数仅局限于TC、TG、HDL、LDL等指标，而对Apo、FFA、脂蛋白（a）等与血脂代谢及乳腺癌患者预后密切相关的重要指标研究甚少。针对乳腺癌化疗患者采取积极、全面的血脂水平监测，并根据血脂水平及时对患者生活方式、饮食习惯进行相应调整指导，甚至适当地给予降脂治疗能有助于降低乳腺癌患者心血管疾病的发病风险、减少乳腺癌复发及转移的风险、提高乳腺癌患者的长期生活质量。故对乳腺癌患者化疗过程中及后续长期随访时进行定期血脂水平监测、继续开展化疗对乳腺癌患者血脂水平影响的相关研究对临床工作具有重要指导意义。

参考文献：

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[10]陈维君,董茜,陈永福.血浆脂蛋白a与急性冠状动脉综合征的相关性分析[J].中国医药,2019,14(1):15-17.

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[18]董苑梅.化疗对乳腺癌患者血清总胆固醇及甘油三酯水平的影响[J].中国医药导刊,2013,15(8):189-190.

[19]王春江.非糖尿病乳腺癌患者辅助化疗前后血糖及血脂代谢变化的研究[J].中国预防医学杂志,2017,18(7):552-555.

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[21]姚宇锋,唐金海,秦建伟.脂质代谢紊乱对乳腺癌复发转移的影响[J].现代肿瘤医学,2011,19(12):2454-2455.

[25]周孟强,张潇月,吴军召,等.血脂对乳腺癌远处转移的预测价值[J].中国老年学杂志,2015,35(16):4565-4566.