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白细胞介素-28受体α亚基在乳腺癌组织中的表达及其临床意义

2025-03-17 11 上传者：管理员

摘要：目的探究白细胞介素-28受体α亚基（IL-28RA）在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法选取2018年1月—2020年9月新疆医科大学第三临床医学院附属肿瘤医院收治的女性乳腺癌患者88例，均行乳腺癌根治性切除术，术后采用免疫组织化学法检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2(HER-2）、细胞黏附分子（CAM）、肿瘤蛋白53(p53）、Ki-67、IL-28RA表达，采用实时荧光定量聚合酶链反应检测乳腺癌组织及癌旁正常组织中IL28RA m RNA的表达。术后随访3年，根据预后结局分为无疾病生存期（DFS）组和非DFS组，分析乳腺癌患者病情进展的影响因素，分析IL-28RA m RNA与乳腺癌预后的关系。结果截至随访日期，失访9例，有效随访率为89.77%。剩余79例乳腺癌患者中非DFS 16例（25.32%）。癌组织IL-28RA mRNA相对表达量低于癌旁正常组织（P<0.05）。非DFS组TNMⅢ期、低分化占比高于DFS组（P<0.05）。非DFS组IL-28RA阳性表达率、IL-28RA m RNA相对表达量均低于DFS组（P<0.05）。多因素逐步Logistic回归分析结果显示：TNM分期Ⅲ期[■=3.688(95%CI:1.183,11.495）]、低分化[■=3.607(95%CI:1.157,11.246）]、IL-28RA mRNA水平高[■=3.865(95%CI:1.239,12.050）]是乳腺癌患者病情进展的危险因素（P<0.05）。ROC曲线结果显示，IL-28RA m RNA预测乳腺癌病情进展的截断值为0.67，敏感性为81.7%(95%CI:0.752,0.941），特异性为72.9%(95%CI:0.651,0.829）。IL-28RA mRNA低表达患者的DFS短于IL-28RA m RNA高表达患者（P<0.05）。结论 IL-28RA表达降低与乳腺癌的DFS有关。

关键词：
乳腺癌
发病率
复发性
病死率高
白细胞介素-28受体α亚基
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乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，具有转移性、复发性及病死率高的特点[1-2]。因此，筛查乳腺癌的特异性分子标志物有助于提高乳腺癌的早期诊断率，完善治疗方案，改善预后。 λ 干扰素（Interferon-λ, IFN-λ）作为一种Ⅲ型干扰素，可通过与白细胞介素-28受体 α 亚基（interleukin-28receptorα, IL-28RA）和白细胞介素-10受体亚基2（interleukin-10 receptor subunit 2, IL-10R2）结合，参与免疫调节及抗病毒作用[3-4]。早期研究表明，IL28RA在胃癌中表达活跃，与肿瘤进展密切相关[5]。而近几年有学者发现，IL-28RA同样参与乳腺癌的病理改变，可通过调控IFN-λ 活性抑制肿瘤细胞的增殖和转移[6]。然而，目前IL-28RA在乳腺癌组织中的表达及其临床意义的研究资料有限，与乳腺癌病理进展的关系尚待验证。

1、资料与方法

1.1　研究对象

选取2018年1月—2020年9月新疆医科大学第三临床医学院附属肿瘤医院收治的女性乳腺癌患者88例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》[7]中乳腺癌的临床诊断，术前病理穿刺确诊；②符合手术指征，行乳腺癌根治性切除术，术后保留病理组织送常规病理；③术前未接受化疗、放疗等规范化治疗；④年龄> 18岁；⑤TNM分期Ⅱ、Ⅲ期；⑥卡氏健康状态评分> 65分。排除标准：①合并胃癌、肝癌等其他恶性肿瘤；②合并病毒性肝炎等感染性疾病；③凝血功能障碍；④精神状态异常；⑤合并心、脑血管急症；⑥乳房手术史；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧病历资料缺失或不接受随访。

1.2　病历资料收集

收集患者人口学资料包括年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、绝经；病理资料包括病理类型、TNM分期、肿瘤最大径、分化程度、淋巴结转移情况。

1.3　免疫组织化学法检测

乳腺癌生物标志物采用免疫组织化学法检测雌激素受体（estrogenreceptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）、人类表皮生长因子受体-2（human epidermalgrowth factor receptor 2, HER-2）、细胞黏附分子（celladhesion molecule, CAM）、肿瘤蛋白53（tumor proteinp53, p53）、Ki-67、IL-28RA表达。检测结果采用半定量计分法判定。细胞阳性率≤5%、> 5%～25%、> 25%～50%、> 50%～75%、> 75%，分别计0、1、2、3、4分；染色强度区间分为：无染色、浅黄色、黄色、棕黄色，分别计0、1、2和3分，两项指标的得分乘积：≤4分为阴性，> 4分为阳性。

1.4　实时荧光定量聚合酶链反应检测

乳腺癌组织及癌旁正常组织IL-28RA mRNA的表达取组织标本研碎。依次提取标本总RNA，逆转录成cDNA进行实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction, qRTPCR）。qRT-PCR反应体系25μL，反应条件：95℃预变性10 min，95℃变性15 s，60℃退火60 s，72℃延伸30 s，共计40个循环，取3个样本复孔的均值，采用2-ΔΔCt法计算IL-28RA mRNA相对表达量。βactin为内参对照，正向引物：5'-CGTAAGTAGTGATCGACA-3'，反向引物：5'-TCGCATGTACTCAGACTC3'，长度均为18 bp；IL-28RA mRNA正向引物序列：5'-GACGTGACGTAGCGTATCAC-3'，反向引物：5'-GACATCTGACAGGCTACTAC-3'，长度均为20 bp。

1.5　分组

术后随访3年，参考实体瘤疗效评估标准[8]，根据患者病情是否进展分为无病生存期（disease-freesurvival, DFS）组和非DFS组。DFS指末次随访时间或进展时间与首次随访时间（手术日）之间的间隔。

1.6　统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0统计学软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较用t检验；计数资料以例（%）表示，用 χ2检验；影响因素的分析用多因素逐步Logistic回归模型。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估预测效能；Kaplan-Meier生存分析用Log-rankχ2检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1　预后结局及IL-28RA mRNA表达分析截止随访日期，失访9例，有效随访率为89.77%。剩余79例乳腺癌患者中进展16例（25.32%）。癌组织、癌旁正常组织IL-28RA mRNA相对表达量分别为（0.75±0.15）、（4.02±0.65），经t检验，差异有统计学意义（t =43.569，P =0.001），癌组织IL28RA mRNA相对表达量低于癌旁正常组织。2.2　两组一般资料比较DFS组与非DFS组性别构成、年龄、BMI、绝经率、病理类型比较，经t /χ2检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表1。

表1　两组一般资料比较

2.3　两组病理资料比较

DFS组与非DFS组TNM分期、分化程度比较，经 χ2检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；非DFS组TNMⅢ期、低分化占比高于DFS组。两组患者肿瘤最大径、淋巴结转移率比较，经t /χ2检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。见表2。

表2　两组病理资料比较

2.4　两组肿瘤标志物比较

DFS组与非DFS组ER、PR、HER-2、CAM、p53、Ki-67阳性率比较，经 χ2检验，差异均无统计学意义（P >0.05）。两组IL-28RA阳性率、IL-28RA mRNA相对表达量比较，经 χ2 / t检验，差异均有统计学意义（P <0.05）；非DFS组IL-28RA阳性表达率、IL-28RA mRNA相对表达量均低于DFS组。见表3。

表3　两组肿瘤标志物比较

2.5　乳腺癌患者病情进展的影响因素分析

以乳腺癌DFS为因变量（否= 0，是= 1），TNM分期（Ⅱ期= 0，Ⅲ期= 1）、分化程度（中高分化= 0，低分化= 1）和IL-28RA mRNA（实测值）为自变量，进行多因素逐步Logistic回归分析（α 入= 0.05，α 出=0.10），结果显示：TNM分期Ⅲ期[O^R=3.688（95% CI：1.183，11.495）]、低分化[ O^R=3.607（95% CI：1.157，11.246）]、IL-28RA mRNA水平高[O^R=3.865（95% CI：1.239，12.050）]是乳腺癌患者病情进展的危险因素（P <0.05）。见表4。

表4　乳腺癌患者病情进展的多因素逐步Logistic回归分析参数

2.6 IL-28RA mRNA预测乳腺癌患者病情进展的效能ROC曲线结果显示，IL-28RA mRNA预测乳腺癌病情进展的截断值为0.67，敏感性为81.7%（95% CI：0.752，0.941），特异性为72.9%（95% CI：0.651，0.829），曲线下面积为0.803（95% CI：0.714，0.891）。见图1。

图1 IL-28RA mRNA预测乳腺癌患者病情进展的ROC曲线

2.7　不同IL-28RA mRNA表达乳腺癌患者的预后生存分析

以IL-28RA mRNA 0.67为截断点，将患者分为IL-28RA mRNA高表达（27例）和低表达（52例）。高表达和低表达患者的生存曲线比较，经Log-rankχ2检验，差异有统计学意义（χ2 =2.051，P =0.043），IL28RA mRNA低表达患者的DFS短于IL-28RA mRNA高表达患者。见图2。

图2　不同IL-28RA mRNA表达乳腺癌患者的预后生存分析

3、讨论

相关研究报道，近10年中国癌症的发病率及病死率逐年升高，且每年增长约4%，严重威胁人民的生命安全[9]。其中，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，既往研究表明，早期乳腺癌复发率高、晚期乳腺癌疗效欠佳且治疗成本高，导致女性乳腺癌患者5年生存率< 30%[10-12]。近些年随着内分泌治疗、新辅助化疗、定位放疗、手术及靶向治疗方案的不断进步与完善，乳腺癌的5年生存率明显升高[13-15]。因此进一步探索乳腺癌的关键癌基因或新的肿瘤靶标，对提高乳腺癌早期的诊疗及预后评估具有积极的临床意义。肿瘤内部肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用驱动着机体内的癌症调控机制[16-18]。IFN-λ 是2003年发现的一种强效抗病毒因子，在肿瘤中也分泌，具有免疫调节特性，其发挥作用的主要途径依赖于IL-28RA、IL10R2 2个亚基[19-21]。其中IL-28RA是IFN-λ 的A型受体，主要分布于免疫细胞及部分上皮细胞，与IFN-λ 结合后参与肿瘤微环境及免疫细胞活化状态的调节，诱导肿瘤细胞的凋亡，发挥抑癌作用[22-23]。此外，研究发现，L-28RA可能参与调节肿瘤对化疗的敏感性，进而影响肿瘤的治疗效果，分析是通过抑制肿瘤细胞的增殖、凋亡和侵袭能力来影响肿瘤的发展和转移，但具体机制尚未阐明[24-25]。

本研究结果表明，IL-28RA mRNA在癌组织中表达更低，且与乳腺癌DFS有关。PINGWARA等[26]研究报道，Western blotting检测出P114和体外犬乳腺肿瘤（CMT）-U27 2株细胞系中表达IL-28RA和IL-10Rb 2个受体亚基，且两者对IFN-λ 处理作出了信号转导和转录激活因子（STAT）磷酸化和干扰素诱导基因表达的反应。随后在IFN-λ 给药的划痕试验中发现，IFN-λ 增加P114的迁移，并减少CMTU27的迁移，并证明这一过程与细胞外基质金属蛋白酶及其抑制剂的表达有关，同时独立于蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶信号通路。CHRISIKOS等[27]研究发现，细胞因子响应性转录调节因子STAT3可抑制小鼠乳腺癌中聚肌胞，在暴露于聚胞苷酸后，IL-10激活的STAT3抑制IFN-β 和IFN-λ 的产生、酪氨酸磷酸化STAT1的增加，以及Ⅰ型传统树突状细胞（cDC1）中IFN刺激的基因表达，且cDC1响应聚胞苷酸的成熟依赖于IL-28RA，而非单纯IFN-λ 或Ⅱ型IFN-λ 受体；通过诱导cDC1产生IFN-λ 可能是靶向抗乳腺癌的潜在治疗策略。此外，HAUSMANN等[28]提出，巴西人群的乳腺癌易感性与免疫相关基因IL-28RA rs4649203编码的AA基因型有关。

因此，本研究分析IL-28RA表达降低促进乳腺癌患者病情进展的机制可能与STAT磷酸化及IL-28RArs4649203编码的基因型有关，但鉴于目前研究资料有限，深入的病理机制仍待验证。但通过本研究及其他研究结果可以得出IL-28RA表达降低与乳腺癌的DFS有关，后续临床实践中对高度可疑的早期乳腺癌患者可尝试检测IL-28RA mRNA，并提前干预，以改善患者预后。综上所述，IL-28RA表达降低与乳腺癌的DFS有关。但鉴于本研究纳入样本量有限，后续仍待完善多中心、大样本研究，进一步验证本研究结论。

参考文献:

[1]颜娇,叶入裴,杨琴,等.不同亚型乳腺癌新辅助化疗后Ki-67表达变化与乳腺癌疗效及预后的相关性[J].诊断病理学杂志,2022, 29(11): 1001-1004.

[2]张青虹,王绪麟,杨璐,等.血清可溶性神经纤毛蛋白-1､肉碱棕榈酰转移酶1A､网膜素-1水平与乳腺癌患者临床特征及预后关系研究[J].创伤与急危重病医学, 2023, 11(3): 181-185.

[5]苏晨,张国山,潘家超,等. IL28RA在胃癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后的关系[J].现代肿瘤医学, 2023, 31(13):2486-2490.

[7]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)[J].中国癌症杂志, 2015, 25(9): 692-754.

[9]白骏恒,宋应明,董文文,等. PRR11在乳腺癌组织中的表达及与临床生物学行为和预后生存的关系[J].中华内分泌外科杂志, 2022, 16(5): 548-552.

基金资助:新疆维吾尔自治区科研项目(天山英才-科技创新领军人才)(No:2023TSYCLJ0038);

文章来源:孟庆哲,郭俊,孙刚.白细胞介素-28受体α亚基在乳腺癌组织中的表达及其临床意义[J].中国现代医学杂志,2025,35(04):6-11.