乳腺肿瘤是严重威胁女性健康的常见病和多发病,乳腺癌是最常见的乳腺恶性肿瘤。自90年代以来,中国的乳腺癌发病率不断上升,生活方式与生育因素是乳腺癌发病风险增加的主要原因[1]。目前,乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤,女性恶性肿瘤死亡原因也位居前列[2]。乳腺肿瘤患者数量的不断上升,要求有更多的乳腺肿瘤学专业人才,也就需要更高水平的乳腺肿瘤学教学。此外,肿瘤领域的知识更新日新月异,这在乳腺肿瘤领域尤为突出。2018年6月,国家药品监督管理局正式批准国内首个PD-1抑制剂的上市申请,用于治疗表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)成人患者;同年12月,首个CAR-T产业化生产基地在上海张江创新药产业基地正式启用,揭开了我国肿瘤治疗的新篇章,具有划时代的意义[3]。因此,培养具有肿瘤前沿治疗理念的、善于发现和解决临床问题的乳腺肿瘤学专业人才,探讨科学规范的乳腺肿瘤学教学模式已成为教学改革发展的时代要求。本文试图结合本校乳腺肿瘤学的教学现状,对如何提高教学水平进行探索与思考。

1、乳腺肿瘤免疫治疗的基础理论及临床应用

乳腺肿瘤学已成为一门专业性强、涉及面广的综合性学科,但国内并无统一规范的教学大纲和教材。肿瘤治疗观念的不断更新取决于对肿瘤发生发展机制认识的不断加深。相对于乳腺肿瘤学的快速发展,乳腺肿瘤学的教学显得相对落后。精选新的教学内容,发展基础理论与前沿进展并重的教学模式,已成为乳腺肿瘤学教学的必然要求。肿瘤免疫学和分子生物学是研究肿瘤发生发展机制的重要交叉学科,这两门学科对于肿瘤相关理论的理解和前沿技术的应用有重要意义。随着分子生物学理论和技术的不断进步,使人们逐渐由观察生命活动的现象深入到认识生命活动的本质。乳腺肿瘤学教学内容不能停留在原有的形态病理学上,也应进一步的深入到分子生物学水平。肿瘤免疫治疗是通过调节机体的免疫防御机制来发挥抗肿瘤效应,其方法涉及治疗性疫苗、细胞因子、免疫调节剂、免疫检查点阻断剂和T细胞过继传输等[4]。肿瘤免疫治疗由来已久,上世纪初就有了肿瘤免疫监视假说,经过不断完善修正,认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制巡视和清除出现突变的体细胞[5]。随着杂交瘤技术的发明以及基因组学的迅猛发展,2011年,第一个靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab获批上市,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤;同年,被誉为“CAR-T细胞之父”之称的CarlJune公布了CAR-T治疗白血病的案例,全球为之振奋。2013年,肿瘤免疫治疗被《Science》列为年度整个自然科学领域的十大突破榜首[6]。肿瘤免疫学理论的不断完善,也让快速发展的肿瘤分子生物学找回了方向,一定程度上减轻了数据信息膨胀和碎片化所带来的困扰,越来越多的多领域科学家提出要融合演化论思想和生态学理论,用统一和全面的思维体系开展今后的肿瘤研究。

抗体类及抗体偶联药物具有免疫治疗的效果。2002年曲妥珠单抗在我国上市,已广泛用于HER-2阳性乳腺癌患者的临床治疗中,是肿瘤靶向治疗领域中非常成功的一种单抗药物。其主要通过抑制HER-2蛋白同源二聚体,即非配体途径活化发挥抗肿瘤作用。2018年帕妥珠单抗在我国上市,主要通过与HER-2胞外结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体,尤其是抑制HER-2/HER-3异源二聚体的形成,抑制受体介导的信号转导通路发挥抗肿瘤作用。2020年T-DM1在我国上市,通过与微管毒素相连接形成抗体药物偶联物进一步增强了单克隆抗体的活性。2020年ASCO会议报道,一种新型抗体药物偶联物Trastuzumabderuxtecan(T-DXd,DS-8201)后线治疗晚期HER-2阳性晚期乳癌患者,有效率高达60.9%。除了靶向效应外,这些药物的免疫相关机制涉及:抗体依赖性细胞介导的细胞毒性;补体依赖性细胞毒性;抗体依赖性细胞吞噬作用;诱导干扰素的产生;肿瘤抗原特异性T淋巴细胞反应等。现阶段研究最多的免疫检查点抑制剂主要针对PD-1/PD-L1信号通路和细胞毒性T淋巴细胞抗原4,相关临床研究正如火如荼的进行中。IMpassion130是一项随机对照双盲的Ⅲ期研究,其目的是比较“Atezolizumab+白蛋白紫杉醇”与“安慰剂+白蛋白紫杉醇”组治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效,结果显示,试验组的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)均显著延长。此外,免疫治疗参与的联合治疗的各项研究正在开展,旨在评估其与更多化疗药物、靶向治疗药物、疫苗以及局部消融治疗等联合治疗策略,以更好地改善预后。

在理论教学内容上应关注科研动态,与时俱进,不断优化,结合教学相关性将疾病研究进展、社会热点问题、诺贝尔医学奖等融入课堂,激发学生学习兴趣、开阔学生视野、为今后积极的学习和研究打下基础。采用多元化的教学模式,除多媒体传授式教学之外,根据相应内容及效果评价采取问题导向式教学、翻转式教学、讨论式教学、案例式教学以及建设在线网络教学资源等。重视综合性实践教学,积极建设课外科研活动,有利于培养学生用所学理论应用于实践、培养团队合作能力、调动学生的科研兴趣和创新能力,切实促进实验教学质量提升,满足当今乳腺肿瘤学多层次人才培养需要。

2、多学科参与的肿瘤综合治疗模式以及免疫治疗的地位

乳腺肿瘤的免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体的抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。根据治疗所用制剂的特点,分为主动免疫疗法和被动免疫疗法[7]。主动免疫疗法指给具有免疫应答的机体输入抗原物质,激活或增强机体的免疫应答能力,使机体产生抵抗疾病的能力,包括瘤苗、卡介苗、创伤后破伤风类毒素的应用等。该法特点是治疗效果维持时间长,但见效慢。被动免疫疗法又称过继免疫治疗,指给予机体外原性免疫效应物质,如抗体、细胞因子和免疫效应细胞等,由其在宿主内发挥抗乳腺癌作用,进而达到治疗肿瘤的目的。特点是见效快,但维持时间短。乳腺癌免疫治疗临床上应用广泛的是抗体类药物,如针对HER-2的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1(单克隆抗体和化疗药的偶联体)[8,9];针对血管内皮生长因子(vascularedothelialgrowthfactor,VEGF)的贝伐单抗、雷莫卢单抗;针对EGFR的西妥昔单抗等[10]。目前,乳腺癌免疫治疗的临床工作已聚焦于免疫检查点抑制剂的开发和应用,主要涉及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)、程序性死亡因子1(programmeddeath1,PD-1)的药物,增强T细胞对肿瘤的杀伤作用[11]。综合现有的临床研究数据,免疫检查点抑制剂主要应用于晚期乳腺癌治疗当中。多种免疫治疗方式联合化疗、靶向治疗、放疗、内分泌治疗等其他治疗方式的临床实验已广泛开展。教学上要按照教学任务精心设计相应课程,同时引导学生自主学习,关注本领域研究进展。课堂上讲授肿瘤免疫治疗的历史和理论基础,引入肿瘤免疫编辑理论、肿瘤免疫微环境等知识点;讲授乳腺肿瘤治疗和免疫系统的关系;讲授各历史时期具有代表性的免疫治疗手段,以及当下免疫检查点抑制剂的不足和展望。

多学科参与的肿瘤综合治疗模式(MDT)最早由MDAnderson肿瘤中心于上世纪90年代提出,近年来在我国逐渐兴起并得到广泛认可[12]。该模式并非各种治疗手段的简单叠加,而是根据患者的一般情况、肿瘤类型、分期、恶性程度以及患者的治疗意愿等全面评估,由肿瘤内科、外科、放疗科、影像科、病理科等相关科室专家共同协作,有计划、合理地制定综合治疗方案,尽大可能提高患者的生存期,改善生存质量。MDT不仅可以使患者受益,减少乳腺肿瘤患者因多次转诊、反复检查带来的困扰和经济支出,提高其依从性,也有助于各专科医生开阔专业视野、拓展医疗思路,保持先进的治疗理念。越来越多的肿瘤免疫专家也参与了MDT,免疫治疗与化疗的联合应用也一定程度上颠覆了传统的理论[13]。在乳腺肿瘤领域,有肿瘤免疫学专家建议针对早期高危乳腺癌患者,可以在术后辅助治疗中联合细胞免疫治疗进一步降低肿瘤复发的风险[14]。尽管新兴的免疫治疗尚需要更多的大规模、多中心临床试验结果以及更高级别的循证医学证据来支持,但其前景是非常乐观的,在这关键的历史时期,更突显肿瘤免疫学以及MDT教学对于培养乳腺肿瘤专业人才的重要性。传统的临床教学大多是一种灌输式的教学模式,学生处于被动接受,缺乏学习的积极主动性,与临床结合不够密切,也缺乏对肿瘤的整体认识,不利于培养新时代的专业肿瘤人才。在乳腺肿瘤教学中引入MDT模式,可以提高学生的主动性,全方位得到培养和锻炼,引导学生更全面地认识乳腺肿瘤学这门学科,提高学生的临床思维和团队意识,为其今后的工作打下坚实的基础[15]。

3、引入案例教学法并注重循证医学与个体化治疗相结合的原则

案例教学法是以案例为基本教学素材,将学生引入一个特定的真实情景,将重点的理论知识通过教学案例在课堂上展示,通过教师和学生之间的有效互动,启发学生对案例进行阅读、分析和讨论,加深对所学知识的理解,着力打造和提升学生的判断能力和临床思维,实现学生综合能力的提高,具有启发性、参与性、能动性、创造性等特点。乳腺肿瘤学的迅速发展与其教学内容的相对滞后,对现代的教学体系和教师提出了很大的挑战。现有的教学模式更加注重知识的传授和信息的灌输,而对学生的主观能动性提高、分析解决问题的能力培养以及创新精神有所不足,且与临床脱节,不能完成当下的教学目标和任务。案例教学法以实际问题为基础,以学生为主题,以教师为主导的讨论式教学,能够将所学理论应用于实际,便于学生进行记忆与理解,也能够在一定程度上激发学生的学习兴趣,自觉地进行科研探索,养成自学的良好习惯,达到更好的教学效果。临床典型病例的选择是案例教学法效果好坏的关键,应根据乳腺肿瘤学教学的重点和难点以及学生需要掌握的理论和实践技能选取,案例的选择与教学质量和效果有直接关系。病例的选择是为了教学工作而服务,应与讲授的理论知识点有紧密的联系,注重案例的代表性、生动性、直观性、形象性。同时要以NCCN、CSCO乳腺癌治疗指南为指导,尽量选择在院的病例,可以让学生进一步接触患者,完善患者实验室、影像学检查资料。在基础医学阶段的教学中也可以适当地引入临床案例,以直观真实的方式让学生接触临床。深刻体会病理学、分子生物学、免疫学和细胞生物学等基础医学知识在临床工作中的重要性以及对临床思维的帮助。通过有效的案例导入,将案例与乳腺肿瘤学内容有机结合,更好地开展教学工作。围绕案例设计教学问题,病例中覆盖所讲授的知识点,需要教师主动提出问题,将循证医学思想贯穿其中,提出、分析、讨论、解决问题,鼓励学生发表意见,形成师生有效互动。案例讲解并非一味的灌输,需要“教”与“学”并重,教师需要学会角色转换,更好地组织课堂,及时引导思考、鼓励学生发言与提出问题。组织学生讨论完相关问题后,需要教师进行点评、分析、总结以及回答学生提问,也是案例教学的最后环节,应坚持鼓励奖励的原则,对于一些独特的观点不急于否认,充分挖掘学生的潜能和闪光点,适当引入竞争机制,通过有效公平的筛选,以精神奖励为主的方式进一步提高教学效果。这也要求教师熟练掌握本专业内容和过硬的教学素质,不断拓展知识面,及时了解NCCN等指南更新,以应对教学过程中不可避免的意外情况。

循证医学(evidencebasedmedicine,EBM)是遵循证据的临床医学,其核心思想是医疗决策的制订都应遵守和应用科学证据,取代了过去的经验医学模式,随着循证医学在世界范围内的发展和推广,它越来越成为临床医生、广大学者普遍关注的问题[16,17]。EBM在临床医学实践、科研卫生管理以及医学教育等各方面发挥着越来越重要的作用[18,19]。EBM重视患者群体中临床统计学有意义的数据,以此对疾病相似的病人进行相同方案的治疗,也自然会忽视个体差异。同一疾病,同一分期,因环境、遗传基因等因素不同,可能同样的治疗结局并不相同,即便进一步采用分层分析,其结论仍有可能是片面的。个体化治疗是基于不同患者的信息来制定因人而异的治疗方案,从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或不良反应等应答的个性,对每个病人进行最适宜药物疗法的治疗,是随着基因测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念[20,21]。循证医学和个体化治疗是既对立又统一的。循证医学是个体化治疗的基础和理论依据,个体化治疗是循证医学在实际情况下的具体运用。个体化治疗要有循证医学做为依据,没有循证医学的证据而空谈个体化治疗是没有意义的。个体化治疗与循证医学相辅相成,互为补充,为肿瘤的治疗提供了新的思路和方向,随着分子生物学技术的进步以及免疫学的不断发展,循证医学与个体化治疗相结合的原则将是今后肿瘤治疗中新的主题。如何在这种形势下与时俱进地开展乳腺肿瘤教学,引导学生积极主动处理医疗实践和医学研究中出现的各种未知事物,将是教学面临的一大挑战。

在乳腺肿瘤教学中以循证医学原则为指导的有效途径之一是NCCN、CSCO等指南教学。这些指南能够及时更新,具有系统性、全面性和规范性,也是学生学习乳腺肿瘤规范化诊治和形成良好临床思维的经典教材。指南由各国顶尖的专家进行商讨编写,在制定指南的过程中参考了最新的临床试验研究成果。学生在乳腺肿瘤诊治过程中常见的问题都可以从指南中寻求答案,并通过指南的建议采取最佳方案。同时,可以定期组织学生解读指南,将指南的建议与相关的临床试验证据联系起来,使其做到“知其然知其所以然”,达到更佳的教学效果。指南教学也一定程度上打破了师生之间的信息不对称性,与传统的教学模式相比,也对教师素质的提高有一定的作用。此外,指南当中关于疾病的诊治思路会以路线图的方式呈现,条理清晰,逻辑性强,便于学生对知识点的理解、记忆和运用。严格按照指南进行临床决策,不仅可以培养学生形成规范化的临床思维和诊疗习惯,也在一定程度上减少学生将来免受法律纠纷的困扰。指南更新较快,包括中英文形式,需要定期参考最近的研究成果,指南教学也会在客观上要求师生不断主动学习,有利于让患者受益,让带教医生更加自信,改善医患关系,也会一定程度上提高学生的英文水平,对学生未来的临床及科研工作均大有益处。个体化治疗要在循证医学原则上进行,不能随意发挥,要以基因组学和蛋白质组学的数据支撑协同完成。个体化治疗还要结合患者的治疗意愿和经济条件,详细对患者进行客观评估,要有综合的肿瘤治疗理念。

4、增强学生的人文知识素养

医学模式已经由传统单一的生物医学模式转变为现代的生物-心理-社会医学模式[22]。现代医学模式对乳腺肿瘤学教学提出了更高的要求,不仅要求学生具备新时代下的专业理论知识和实践技能,也要求培养学生较高的人文知识素养。医学人文是医学与人文学相结合的学科,其核心在于以人为本,良好的人文关怀也是医疗过程中的关键环节。在具体的临床实践中,能够延长患者生存期的同时,提高患者生存质量,维护患者的尊严,尊重患者的意愿,促进患者身心健康,全方位体现对患者的关爱。在乳腺肿瘤患者的诊治过程中,很多确诊与未确诊的患者都会不同程度地出现恐惧、焦虑、抑郁、易怒等负面情绪,影响了治疗效果和家庭生活质量。在当前医患关系越发紧张的医疗环境下,给予患者充分的人文关怀,加强与患者及其家属的沟通,更有利于构建和谐的医患关系。

当前我国开设医学人文课程的比例很低,医学院校专业课程多任务重也一定程度上导致了对此门课程的忽视。大多数院校会以选修课的方式开设这门课程,人文教育与临床实践脱节,学生不能形象具体地接触临床案例,普遍对这门课程没有兴趣,也就没有达到相应的教学效果和培养目标。要做好医学人文教育首先应当树立以人为本的思想观念,不仅仅是针对学生,要在全校所有人员的层面上进行普及,要把看“病”提升到看“人”的层次上来。只有从思想上认识到人文教育的重要性,才能从相应的管理制度、课程设置、师资力量以及医疗环境等方面进行优化。从课程设置上,应当将人文课程与专业课程置于同等地位,将医学人文教育贯穿于所有的专业课程教学中,如在理论教学中用案例教学法阐述人文教育的重要性,在动物手术教学中强调动物伦理学的重要性,在见习的病史采集、体格检查等环节学会与患者有效沟通和处理人际关系,在实习中进行医患角色互换体验以及病历书写中加强法律与自我保护意识等等。从师资力量上要不断加强筛选和培训,尽快提高专业课教师的人文素养。让教师在传授专业知识的同时,主动关注社会医疗热点问题并分析其内在发生的原因以及人文素质的作用,强调坚守职业道德底线的重要性,拒绝歪风邪气,将名医名师的敬业精神和感人事迹贯穿于乳腺肿瘤学教学。通过教学改革设置恰当的考核体系,提高人文知识考核的比重,注重提高学生临床实践能力,展开方式可以让病患评价学生,学生之间互评,教师评价学生等。总之,医学发展是为人服务的,医学人文与医学发展密不可分,也是乳腺肿瘤教学必不可少的内容,通过各种形式、全方位对学生进行医学人文教育和渗透,让学生意识到其重要性,能主动学习并灵活应用,有利于培养新时代高尚医德的乳腺肿瘤专业人才,构建和谐的医疗环境,提升患者的就医体验和幸福指数。

综上所述,免疫治疗正在引领肿瘤治疗的风向,乳腺肿瘤教学模式、内容、思维仍有一定的进步改良空间,也是时代的要求和挑战。乳腺肿瘤学是一门迅速发展的新兴学科,只有大胆创新、不断改革和完善新的教学模式和方法,才有可能进一步提高教学质量,培养更多高素质的乳腺肿瘤学专业人才,满足社会的发展需要。

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基金:国家自然科学基金青年科学基金项目(编号:31501153);吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金(编号:320.6750.2020-01-36);北京市海淀区卫生健康发展科研培育计划(编号:HP2021-19-80804)