非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除酒精和其他明确危险因素外导致肝细胞内脂肪过度沉积而出现弥漫性肝细胞大泡性脂肪变的临床病理综合征[1]。近年随着饮食结构调整和生活方式改变，NAFLD的发生率以较高的速率在世界范围内增长，在我国更是高达20%～42%,已成为危害患者生命健康的全球卫生问题[2-3]。NAFLD病因不明，发病机制复杂，有研究指出[4],脂质代谢是肝脏的重要功能之一，能参与体内脂类的储存、转运、合成和分解，维持体内正常代谢，而脂质代谢异常会增加体内脂肪的过度沉积，不仅是NAFLD发生的关键环节，还会加速NAFLD的演变，出现肝炎、肝硬化、肝细胞癌等肝病，同时增加动脉粥样硬化、糖尿病等疾病发生的风险，给患者的生存质量造成极大的影响[5]。因此早日采取有效的预防策略对于控制疾病进展，提高生活质量至关重要。

目前西医药物治疗是临床上较为常用的方法，维生素E、吡格列酮、多烯磷脂酰胆碱等药物均在NAFLD疾病的治疗中发挥了重要的作用，同时随着中医的兴起，基于NAFLD的发病机制、中医体质、辨证分型出现的各种中医疗法也取得了较大的进展和疗效[6-7]。由于不良的饮食习惯和生活方式是NAFLD发生的危险因素，故对患者进行健康教育以促进不良行为的改善也显著控制了疾病的进程，提高了患者生活质量[8]。可见预防NAFLD合并脂质代谢异常策略之丰富。旨在整合当前疾病预防策略，以期为疾病的防治提供更加明确的综合参考依据，就NAFLD合并脂质代谢异常预防策略的研究进展综述如下。

1、概 述

1.1 NAFLD的流行病学

目前NAFLD已成为全球公认的第一大慢性肝病，在全世界的地区中以中东和南美地区的患病率最高，亚洲地区也高于全球患病水平，且随代谢综合征、肥胖、血脂异常等疾病的流行而呈现逐年上升的趋势[9]。流行病学研究显示[10],在亚洲地区NAFLD的患病率中男性高于女性，45岁以上人群高于45岁以下人群，合并肥胖、糖尿病、高血脂患者高于未合并患者，NAFLD持续影响着人群健康。近来存在一项国际研究预测了2016—2030年各国NAFLD的患病趋势，认为随着人口老龄化的发展和人口数量的增长，NAFLD的患病率将呈现0～30%中等程度增长的趋势。而随着生育政策开放和城市化发展导致老龄化的进一步加深，均会使我国NAFLD的患病率出现最高程度的增长，且越来越趋于年轻化，疾病负担大幅增加，我国NAFLD的流行情况已不容忽视[11]。因此早日筛查疾病，控制疾病发生的危险因素，降低NAFLD的患病率成为当前研究的重点。

1.2 NAFLD的发病机制

1.2.1胰岛素抵抗与脂质代谢紊乱

胰岛素抵抗指胰岛素摄取葡萄糖的能力下降，会导致胰岛素水平代偿性升高，增加血糖水平和脂肪合成，同时抑制三酰甘油的分解，导致脂肪酸在肝细胞内堆积，降低了肝脏细胞的耐受能力；而脂质代谢紊乱会进一步增加三酰甘油和极低密度脂蛋白的合成，降低脂肪酸的氧化功能，增加肝脏的脂肪量，加之胰岛素抵抗对肝脏脂质运输功能作用的减弱，最终诱发NAFLD。与二次打击假说相类似[12]。

1.2.2遗传学因素

有研究发现NAFLD的发生与PNPLA3 rs738409基因的多态性显著相关，PNPLA3基因在肝脏中表达最丰富，具有对三酰甘油、单酰基甘油的水解酶活性，能参与肝细胞脂代谢的稳态过程。当其发生突变后，会削弱其对脂肪代谢的调节作用，从而导致胰岛素抵抗与脂质沉积，增加NAFLD发生的危险。同时个体的脂质代谢速率、免疫水平等影响因素也与遗传相关[13]。

1.2.3肠道微生物紊乱

当发生肠道微生物紊乱时会抑制胆汁酸代谢和减少短链脂肪酸生成，进而减少脂质的消化与吸收，降低胰岛素敏感性和减少脂肪酸氧化，使得脂质堆积，最终发生NAFLD[14]。

1.2.4氧化应激与线粒体功能障碍

线粒体功能的完整性是维持肝细胞正常功能的基础，当其功能障碍时会减少ATP的合成进而减少反应性氧化物的损耗，同时肝细胞中过剩游离脂肪酸发生脂质过氧化，产生大量反应性氧化物，当其产量超过抗氧化清除能力时会出现氧应激；而氧化应激反应也会对改变线粒体的DNA,进而增加脂质过氧化物的生成，诱发和加重脂质代谢异常[15]。

1.2.5炎症与细胞因子

肝细胞因子是肝脏分泌的具有调控糖脂代谢功能的蛋白质，其水平的变化会导致糖脂代谢异常进而引发NAFLD;较多研究表明，白细胞介素家族、TNF-α等炎症因子均参与脂质代谢的过程，同时还会诱导肝脏发生胰岛素抵抗，促进肝脂肪变[12,16]。

1.2.6昼夜节律不调

肝脏是机体代谢与昼夜节律联系的重要枢纽，当出现昼夜节律不调时，会对昼夜时钟核心分子Rev-erbα产生影响，导致具有脂肪从头合成作用的转录因子SREBP1c呈现过表达，增加脂肪的合成，引发脂质代谢紊乱，进而发生NAFLD[14]。

1.3 NAFLD与脂质代谢异常的关系

脂质代谢是人体内脂肪在各种酶的帮助下消化、吸收、合成、分解的过程，脂质代谢异常则是指上述步骤发生异常导致体内脂质过多或过少进而影响身体机能的情况[17]。由上述因素可知，NAFLD的发病机制最终均归结于脂质代谢异常，在各种诱因的引导下发生胰岛素抵抗、肠道微生物紊乱、氧化应激与线粒体功能障碍、炎症反应、肝细胞水平失调、昼夜节律不调等导致脂质代谢异常，使肝脏脂质异常沉积，最终诱发NAFLD,而NAFLD也会进一步加重脂质代谢异常，增加肝硬化、肝癌等疾病发生的风险。可见脂质代谢异常在NAFLD发生发展中的作用。

2、NAFLD合并脂质代谢异常的危险因素

2.1腹型肥胖

腹型肥胖可反映内脏脂肪的蓄积，该类患者内脏脂肪细胞会产生脂联素、抵抗素、瘦素等肝细胞因子，加重胰岛素抵抗和产生慢性炎症，进而导致肝脏游离脂肪酸水平升高，促进了肝脏脂肪的堆积。且有研究报道[18],腹型肥胖患者NAFLD发生的风险是非腹型肥胖患者的2.09倍，可知腹型肥胖是疾病发生的危险因素。

2.2高血糖

高血糖患者血糖水平长期处于较高状态，会对胰岛的β细胞产生毒性，降低周围组织对胰岛素的敏感性，进而加重胰岛素抵抗；同时会增加尿糖水平，降低葡萄糖的使用率，从而使糖原于肝脏中堆积，进而诱发NAFLD。且有研究中指出，2型糖尿病患者NAFLD的患病率远高于未合并高血糖患者[19]。

2.3高血脂

过多高脂肪食物的摄入与高血脂的发生密切相关，此类食物富含膳食糖，会刺激血脂的形成，当肝脏合成血脂的速度超过其释放脂蛋白入血的速度时会导致脂质在肝脏大量沉积，诱发NAFLD。且高血脂患者发生NAFLD的风险事未合并高血脂患者的3.4倍，与Larsson等[20]研究结果相一致，均证明高血脂为NAFLD发生的危险因素之一。

2.4高血压

高血压患者常伴高血脂和胰岛素抵抗，此均为NAFLD发生的危险因素；且高血压为慢性疾病，需服用降压、降血脂等药物维持生命，肝脏是主要的代谢器官，长期使用药物会加重肝脏的负担，使之脂肪代谢能力下降，也会形成NAFLD。同时NAFLD也会加重脂质代谢异常，增加高血压发生的风险[21]。

2.5高尿酸

高尿酸患者血尿酸水平较高，而尿酸均有促炎作用，能显著促进炎症因子的合成，同时还通过活化反应性氧化物系统来抑制β细胞增殖，从而导致糖代谢异常、线粒体和内质网的氧化应激反应，上述机制均与NAFLD的发生有关[22]。可见高尿酸血症是NAFLD发生的危险因素。

3、NAFLD合并脂质代谢异常常见的并发症

由NAFLD的发病机制和危险因素可知，腹型肥胖、高血糖、高血脂、高血压、高尿酸会增加NAFLD发生的风险，与此同时NAFLD也会由于长期脂质代谢异常增加上述疾病的发生率，进而并发代谢综合征、冠心病、糖尿病、高血压、高尿酸血症等疾病，对患者的生命健康产生严重的影响[5,23]。在此恶性循环下肝脏纤维化、弥漫性肝细胞肿大、肝细胞变性坏死程度进一步加深，最终进展为肝硬化，甚至诱发肝癌，严重威胁患者的生命；且早期肝硬化、肝癌未有明显特征，诊断效能较低，漏诊误诊率高，又增加了患者死亡的风险[24]。因此早日对NAFLD合并脂质代谢异常患者进行防治是十分必要的。

4、NAFLD合并脂质代谢异常的预防策略

裴小红等[25]研究中分析了NAFLD患者发生的危险因素，对于上述肥胖、高血糖、高血脂等因素在NAFLD中的作用也进行相应的阐述，并指出控制糖脂异常，及时进行调脂、控制体重、药物降压、控制血糖治疗，保持健康的生活习惯是预防NAFLD的主要对策，据此对NAFLD合并脂质代谢异常的预防策略进行整合总结如下。

4.1健康教育管理

NAFLD合并脂质代谢异常为慢性病，患者多居家进行自我管理以控制疾病进程，但由于患者对疾病的认知不足，存在较多的不良认知与行为问题，且自我管理健康的意识和能力较差，导致疾病控制效果不佳，影响了患者的预后情况。故基于疾病发生的危险因素和发病机制，采取有效的干预方法从饮食、运动、生活习惯等方面对患者进行健康赋权教育，以期提高患者的认知水平，改变不良行为，提高自我健康管理能力，维持病情稳定[8,26]。

4.1.1饮食管理

饮食管理要遵循营养均衡、限制能量摄入、调整饮食结构的原则。(1)补充膳食纤维和矿物质：多吃富含低热量、高蛋白、高纤维素的食物，粗细粮搭配，多选择蔬菜、水果、菌藻，以保证充足纤维素的摄入，维持肠道微生物稳态；(2)补充维生素和适量微量元素：多吃富含维生素和微量元素硒(紫菜、豆类、海产品、紫菜等)的食物，能加快脂质过氧化物分解，预防肝纤维化[27];(3)减少碳水化合物的摄入：少吃高糖分、高脂、高胆固醇、辛辣、油炸、咸味过重的食物，以降低肥胖程度，促进脂肪酸氧化分解，进而减少游离脂肪酸含量，减轻脂肪堆积对肝脏带来的负担[28]。(4)禁食疗法：患者在一定的时间内仅适量饮水和进食低热量食物，加适量运动来对NAFLD进行防治，一般不超过10d,禁食期后食物的使用从柔软易消化食物逐渐过度至普通膳食。而对于过度减肥导致脂肪肝的患者，可视患者自身情况给予含不饱和脂肪酸的食物以增加饱腹感和营养，其脂肪量摄入不超过30%[29]。(5)其他：养成良好的饮食习惯，一日三餐定期定量，避免暴饮暴食的饮食方式，定期早餐，减少快餐与晚餐的次数；多饮茶和咖啡。

4.1.2运动训练

运动疗法是经研究证实的能促进NAFLD患者康复的有效手段，具有绿色、经济的优势。较多研究指出[30],有氧运动可提高脂肪的氧化率，增加脂肪的消耗，进而减少肝脏脂肪的堆积。当前随着社会经济发展和工作压力的增加，人们身心疲惫，较少进行运动训练或持续性不足，极易发生各种慢性疾病，故更应指导NAFLD患者积极进行运动训练。

(1)运动项目：一般NAFLD患者会选择有氧运动进行训练，其类型应据患者身体状况、病情、环境、兴趣等选择切实可行的运动实行，同时为提高患者的运动效果建议选择各种项目训练。对于身体机能差、病情严重者，建议选择有氧行走、慢跑、游泳、太极拳、广场舞等运动；病情特别严重者建议进行被动运动或按摩、呼吸训练等；身体机能好、病情较轻者，建议选择爬山、骑车、打球、抗阻运动等。(2)运动强度：较多研究表明，应用中等强度的有氧运动能显著改善患者的体重指数、血脂水平和胰岛素抵抗，达到较好的减脂效果。在实际应用中据心率、最大摄氧量、主观体力感觉等确定运动强度，以不超过最大心率60%～70%的中等强度为宜。(3)运动时间：综合考虑运动项目、强度和患者身体状况设置运动时间。一般与运动强度成反比，有氧运动每次的运动时间为40～120min,抗阻运动为30～60min,具体操作中可据实际情况进行时间的加减，或进行持续或间歇运动。(4)运动频率：一般认为运动频率以每周3～4次为宜，频率过低无法达到较好的治疗效果，频率过高则有运动损伤的风险。在实际应用中要根据上述指标和患者的身体状态设定，强度较低的运动可每周≥7次，强度较高患者每周不可连续超过3次，每次长时间运动后应适当休息。(5)注意事项：运动训练方案的设置应参照医生的建议，遵循因人制宜、安全、有效的原则，排除运动禁忌证，指导患者坚持训练，养成良好的运动习惯，并据患者自身的情况及时调整方案，以达更好的减脂效果[31,32]。

4.1.3情绪管理

李林蔚等[31]研究指出焦虑、抑郁等负面情绪会增加NAFLD发生的风险。因此患者在日常生活中要时刻保持心态平稳，戒骄戒躁，劳逸结合，学会应用运动、音乐、肌肉放松、冥想等方法缓解自身负面情绪，放松身心，最终达到疏肝理气、恢复肝脏功能的作用。

4.1.4保持健康的生活方式

昼夜节律失调会引发NAFLD,因此患者要养成良好的生活习惯，早睡、早起，不要熬夜，规律个人作息；同时定期检查血糖、血脂、血压、腹部彩超情况等，以及时发现NAFLD的发生及其危险因素，早日进行治疗[14]。

4.2药物治疗

对于3～6个月健康管理干预尚未达到较好减脂效果的NAFLD患者，建议采用药物治疗。目前尚无特效药物治疗NAFLD,故药物治疗的重点在于减轻胰岛素抵抗，改善脂质代谢、保护肝脏功能，控制疾病进展。

4.2.1西医

根据NAFLD的发病机制和危险因素，选择减肥药、胰岛素增敏剂、降脂药、降压药、保肝药、肠道益生菌等药物治疗较为适宜。(1)减肥药：常采用奥利司他减肥，但使用时要注意其产生的不良反应。(2)胰岛素增敏剂：以双胍类、噻唑烷二酮类药物为主，目前临床上较为常用的是二甲双胍，能显著增强外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝脏脂肪堆积；吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮等药物能通过降低游离脂肪酸和炎性因子的释放来提高胰岛素敏感性，抑制脂质过氧化。(3)降脂药：以HMG-CoA还原酶抑制剂(普格他汀、氟伐他汀)、ω-3多不饱和脂肪酸、普罗布考、氯贝特、吉非诺齐等药物为主。(4)降压药：主要应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦)、富马酸比索洛尔片、酒石酸美托洛尔片等进行降压治疗。(5)保肝药：临床上主要采用维生素E、熊去氧胆酸、水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸等药物，具有抗脂质过氧化作用，能显著增加肝脏内脂肪的分解代谢，进而维护肝脏功能。(6)肠道益生菌：双歧杆菌三联活菌片、酪酸梭菌活菌散等均能有效抑制炎性反应、减少脂肪沉积。上述药物均对NAFLD存在一定的治疗效果，但大多药物的疗效仍待进一步研究证实，尚无可推荐方案用于疾病的常规治疗，随着对疾病的深入研究，必将会出现新的治疗手段。

4.2.2中医

近年随着中医学的兴起，越来越多中医疗法在NAFLD疾病的治疗中发挥了显著的效果。NAFLD属中医“肝癖”“肥气”范畴，其病机病因在中医上可概括为饮食不节(三高、肥胖)、情志不调、昼夜节律失度等致肝郁、脾虚、肾亏，气血津液运化失司，痰湿血瘀结于肝而发为NAFLD[34]。故中医疗法的选择以健脾补肾气、疏肝理气、化痰活血为宜。中医基于病机对疾病进行辨证论治，将NAFLD分成肝郁脾虚证、肝气郁结、肝血瘀证等证型，并据其症候确立治法治则，选择与之对应的单药制剂、复方药制剂、中药组方、中药外治法等对患者进行更加准确的治疗，郭宏雅等[35]灌胃NAFLD模型大鼠血府逐瘀汤与加味二陈汤，发现两种疗法可显著改善可显著改善血脂和肝功能；谢建寰等[36]也应用中医方药中的健脾消脂方对脾虚湿盛型NAFLD患者进行治疗，同样发现其对于减轻炎症反应，改善脂质代谢，提高临床疗效的作用。可见中医疗法治疗NAFLD的作用。随着中医研究的进一步深入，中医疗法在NAFLD治疗中的前景必将更加广阔。

4.2.3中西医结合

由于长期西药治疗会产生诸多不良反应，现在越来越多专家将中医和西医联合应用来对NAFLD进行治疗，万勇等[37]研究联合西药益生菌和益肾调肝方来治疗NAFLD,在提高治疗效果，调节肝功能水平、血脂水平及胰岛素抵抗水平，维护肝脏正常生化功能，控制病情进程方面均发挥了巨大的作用。可见中西医联合治疗的有效性和科学性，临床上也可据此选择治疗NAFLD的方案。

4.3手术治疗

NAFLD发展至终期出现失代偿性肝硬化、肝癌等疾病时，上述治疗手段已无法发挥较好的治疗效果。此时选用肝脏移植手术较为适宜，而术后NAFLD的复发率和心血管事件病死率较高，故术后仍需采取上述预防措施以减轻脂质代谢异常，最大程度降低术后并发症的发生，提高患者的存活率和生存质量[38]。

5、小 结

综上所述，NAFLD合并脂质代谢异常的发病率逐年增高，目前尚无特效药物治疗，故对患者进行饮食、运动、情绪等方面的健康教育、改变不良生活方式、选择合适的药物能有效改善脂质代谢，控制NAFLD进展，促进患者早日康复。

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