血浆输注是外科手术患者临床救治中的重要手段之一，据报道目前大型三级医院所有外科手术的术中血浆输注率为2.5%,而对于心脏、移植、脊柱手术，术中血浆输注率甚至超过20%[1]。术中血浆输注的指征主要包括：大量急性外科出血，纠正凝血因子缺乏症以及凝血试验结果异常的微血管出血等[2]。在2015年的围手术期血液管理实践指南中美国麻醉医师协会 (American Society of Anesthesiologists, ASA) 一致认可当国际标准化比率 (international normalized ratio, INR) > 2.0 时应输注血浆纠正凝血异常以及治疗微血管出血等[3]。尽管INR在预测出血风险方面略有不足，但它仍然是现今评估围手术期凝血状态以及患者对输注血浆特异性反应的常用实验室检测方法，此外围手术期会经常使用更加宽松的血浆输注策略(例如INR>1.5 即可输注)[4]。目前术中输注血浆时，其对凝血测试结果(INR值)和术后的患者预后未知，故实践中指导术中血浆输注的证据有限。因此本研究的目的是评估术中血浆输注剂量、凝血指标的变化以及与外科手术患者的临床预后之间的关系。

1、对象与方法

1.1 研究对象

2017年1月—2020年12月孙逸仙纪念医院所有术中接受血浆输注的外科手术患者。患者的临床基本资料，实验室检查以及手术纪录等数据由电子病历和医院计算机数据库获得。

1.2 方法

1.2.1 病例纳入和排除标准

纳入标准：1)年龄>18岁；2)术中血浆输注(时间定义为在手术切口和闭合之间);3)输血前INR值为术中血浆输注前24 h内测得；4)输血后INR值为术中血浆输注后24 h间隔内测得。其中输血后 INR 值定义为术中输注最后1 U血液制品后测得的第1个INR 值。排除标准：1)作为治疗性血浆置换使用的血浆；2)正常的输血前 INR< 1.1;3)重复纳入研究：在研究期间对于在多次手术中接受术中血浆输注的患者，仅纳入第1次术中血浆输注。

1.2.2 病例分组

目前成年人血浆推荐输注剂量为(10～15)mL/kg[1,3],根据术中血浆输注容量及患者体重，分为低输注剂量(<15 mL/kg)组433例和高输注剂量(≥15 mL/kg)组123例。根据术前INR值，将其分为4组(INR≤1.5、1.6≤INR≤2、2.1≤INR≤2、INR≥2.6),探讨术前INR值与术前术后INR改变值之间的关系。再根据术中血浆输注容量，进一步分为4组[100 mL≤血浆输注容量≤450 mL、500 mL≤血浆输注容量≤850 mL 、900 mL≤血浆输注容量≤1 650 mL、血浆输注容量≥1 700 mL),探讨术中血浆输注容量与术前术后INR改变值之间的关系。用血量以单位(U)计算，从 200 mL全血分离制备而来的红细胞悬液(red blood cell, RBC)计为 1 U(140～170 mL);1 U血浆是100 mL;1袋机采血小板(platelet, PLT)(250～300 mL)是10 U;1 U手工分浓缩血小板(25～35 mL)由200 mL全血制备；1 U冷沉淀(cryoprecipitate, Cryo)(25～35 mL)由200 mL全血制备。

1.2.3 病例数据分析项目

本研究的主要的变量有因变量：患者术后24 h内是否输注≥1 U的异体红细胞，因为术后24 h输注红细胞的量反映了正在进行的手术失血；其次包括了医院死亡率、ICU的入住率、ICU住院天数以及医院住院天数(除去ICU的住院天数)等。主要自变量：1)血浆输注相关变量(血浆输注剂量(mL/kg)、输血前的INR值和INR的变化值(输血前-输血后);2) 术前人口统计资料[年龄、性别、身体质量指数(body mass index, BMI)];3) 可能表明疾病严重程度(肌酐(creatinine, Cr)、胆固醇(cholesterol, TC)、葡萄糖(glucose, GLU)、白细胞计数(white blood cell count, WBC)、总胆红素(total bilirubin, TBil)、甘油三酯(triglyceride, TG)、白蛋白(albumin, ALB)以及谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT))或出血风险(血红蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板计数(platelet count, Plt)、红细胞压积(hematocrit, HCT)的术前实验室值；4) 与止血改变相关的术前药物(手术7 d内氯吡格雷、阿司匹林或非甾体抗炎药、手术3 d内华法林、治疗性肝素、低分子抗凝剂以及维生素K);5) 术中用血情况(术中红细胞悬液、血小板以及冷沉淀); 6) 术中给予凝血因子(包括凝血酶原复合物浓缩物);7) 手术特征(手术类型、手术时间、麻醉类型(全身麻醉和监护麻醉、ASA 评分、估计失血量);8) 患者术后机械通气时间。

1.3 统计学分析

使用SPSS 23.0软件进行数据统计分析，GraphPad Prism8.0软件作图。临床分类变量资料用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；连续性变量资料用中位数和四分位间距表示，组间比较用Kruskal-Wallis秩和检验；Linear 线性回归分析用均数(Mean)和95%置信区间(CI)表示；Logistic多因素回归分析用相对危险度(OR) 和95%置信区间(CI)表示。检验水平α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 术中血浆输注患者的一般临床特征

本次研究队列的基线人口统计学、临床以及实验室特征见表1和表2。共有556名术中输注血浆的外科手术患者符合纳入标准，其中男性患者333人占总患者约60%。术前所有患者体重指数的中位数(四分位间距)为22.7(20.2～25.2)。

术中输注血浆前后的INR值的中位数(四分位间距)分别为2.0(1.9～2.2)和1.6(1.3～1.7),其中80%的患者术前的INR值为1.5～3.0。高输注剂量组的INR的改变值(输注前-输注后)中位数(四分位间距)为0.8(0.6～1.0)显著高于低输注剂量组的INR的改变值中位数(四分位间距)0.4(0.3～0.6)(P<0.05)。接近30%的患者在术前5 d内服用了华法林， 25%左右的患者使用了维生素K,此外，术中2%左右的患者输注了凝血酶原复合物。

患者术中输注血浆容量的中位数(四分位间距)为600(500～800)mL,在接受术中血浆输注的患者中，主要为心脏外科患者(40.1%),其次为普通外科手术患者(16.2%)、创伤手术患者(9%)以及神经外科手术患者(8.3%),大约92%的患者术中输注了红细胞悬液(中位数5.0 U),73%的患者术中输注了PLT(中位数10.0 U)以及56% 的患者术中输注了冷沉淀(中位数10.0 U);整体手术时长的中位数(四分位间距)为5(4.2～6.2)h, 失血量为1 200 (800～1 400) mL。在术后24 h内共有206 名患者(37%)接受了≥1 U的异体红细胞的输注，此外术后住院期间共有60名患者 (10%) 在医院死亡。

表1 术中输注血浆患者的人口统计学和临床特征(一)(Median, IQR)

表2 术中输注血浆患者的人口统计学和临床特征(二)(n, %)

2.2 术前INR值与血浆输注前后INR的变化值之间的关系

血浆输注前后INR变化值与输血前INR值之间的关系见图1。输血前INR≤1.5组患者输注血浆后INR改变值中位数(四分位间距)为-0.07(-0.09～0.03),输血前1.6≤INR≤2组、2.1≤INR≤2.5组以及INR≥2.6组，输注血浆后INR改变值中位数(四分位间距)分别为-0.42(-0.53～0.27)、-0.55(-0.8～-0.4)和-1.11(-1.5～-0.98),均较输血前INR≤1.5组高(χ2值分别为47.46、91.53、86.93,均为P<0.05)。

2.3 术中血浆输注容量与血浆输注前后INR改变值之间的关系

输注血浆容量(mL)与INR变化之间的关系见图2。术中患者输注血浆后，90%以上的患者术前异常的INR值被纠正。术中血浆输注容量>1 700 mL组患者输注前后INR改变值[中位数(四分位间距)-1.18(-1.63～-0.80)]比血浆输注容量100～450 mL的患者输注前后INR改变值[中位数(四分位间距)-0.39(-0.57～-0.21)]高(χ2 =30.21,P<0.05);血浆输注容量900～1 650 mL的患者输注前后INR改变值[中位数(四分位间距)-0.73(-0.92～-0.45)]比100～450 mL组低(χ2 =42.42,P<0.05);血浆输注容量500～850 mL的患者输血前后INR改变值[中位数(四分位间距)-0.48(-0.72～-0.31)]比血浆输注容量100～450 mL组低(χ2 =5.87,P<0.05)。

图1 手术前后INR的变化值与手术前INR值的关系   

图2 手术前后INR值变化情况与术中血浆输注量之间的关系   

2.4 术中血浆输注剂量、凝血测试结果的变化以及与外科手术患者的临床预后之间的关系

2.4.1 术中血浆输注剂量与外科手术患者临床预后

术中血浆输注剂量每增加1 mL/kg导致术后24 h内输注红细胞悬液的风险增加[OR(95% CI) 1.16(1.01, 1.33), χ2=56.02,P<0.05];而血浆输注剂量的增加和ICU住院天数[Mean(95%CI) 0.19(0.03, 0.35), t=14.32,P<0.05]和医院住院天数[Mean (95%CI]) 0.55 (0.27, 0.81), t=10.40,P<0.05]增加显著相关；而术中输注血浆量与术后ICU入住率不具有相关性，此外血浆输注剂量与术后患者住院死亡率也无相关性，见表3。

2.4.2 围手术期凝血实验室检测值和外科手术患者临床预后

如表3所示，术前INR的升高导致术后24 h内输注红细胞悬液的风险增加[OR(95% CI)1.82(1.33,2.50),χ2=13.90,P<0.05],也增加了术后患者的住院死亡率[OR(95% CI)2.15(1.09,4.24),χ2=4.89,P<0.05],而与术后ICU的入住率不具有相关性；术前INR值异常也与ICU[Mean(95% CI) 2.54(1.55,3.53),t=6.87,P<0.05]和医院[Mean(95%CI)2.03(0.43,3.66),t=4.42,P<0.05]住院天数增加显著相关。术中血浆输注前后INR的下降幅度与较好的临床结果相关，例如降低术后24 h患者输注红细胞的风险[OR(95% CI)0.47(0.27,0.84),χ2=6.41,P<0.05]以及减少住院死亡率[OR(95% CI)0.23(0.13,0.50),χ2=14.29,P<0.05];而血浆输注前后INR的改变量与ICU和医院住院天数没有显著的相关性。

表3 多因素回归分析血浆输注特性、凝血特征和临床结局之间的关系

3、讨论

本次研究是1项单中心的回顾性研究，目的是评估术中血浆输注剂量、凝血测试结果的变化以及与外科手术患者的临床预后之间的关系。在《临床输血技术规范》中规定血浆主要为补充凝血因子，其次对于外伤、手术、烧伤等大出血、急性失血以及血浆大量丢失等情况可输注血浆[5]。一直以来大家都意识到高剂量的血浆输注较低剂量的血浆输注会引起INR值发生更大的改变，但目前并没有客观的证据表明输注更高剂量的血浆会导致出血减少或改善手术患者的临床预后[6,7]。

本研究共纳入556名术中输注血浆的外科手术患者，患者术中血浆剂量的增加能够极大的改善输注后的INR值，但不能显著改善术后患者的临床预后。相反，术中高剂量的血浆输注增加了患者术后RBC输注的风险同时也增加了患者术后ICU滞留时间和住院天数。这一结果与Warner等[8]的研究结果相似，其研究显示术中高剂量血浆输注患者在仔细调整了重要患者和手术相关因素的情况下，血浆也并没有显著改善患者临床预后。但是这一结论与急性创伤患者观察到结果完全不一样，在急性创伤患者中，早期输注血浆作为创伤控制复苏策略的一部分显著改善了患者的预后[9,10]。这可能与本次研究中急诊创伤患者纳入比例较低有关。

INR值是非出血患者出血风险的标志，与急性外伤性出血患者不同的是，在没有微血管出血的情况下，某些外科手术患者术前可能会因为异常的凝血检测结果而接受血浆治疗[11,12]。有研究发现输血前较高的INR值与术后RBC输注频率增加有关，但是与患者术中输血和失血量无关，除非INR值>2.5,凝血因子都能够维持在足够的水平[13]。此外，高剂量的血浆输注可能与血液的稀释有关，而并没有纠正体内可察觉的异常出血，从而使血红蛋白的值低于红细胞输注的阈值[14,15]。另有学者发现，在应对活动性出血而给予血浆输注时，血管内压升高(如快速输注大容量液体出现的)可能反而导致失血量增加，基于这个原因，目前临床很多麻醉医师在急性失血患者中会谨慎地采取允许性低血压策略，以防止出血加重[16]。因此，理论上术中输注更高剂量的血浆可能会导致手术出血风险增加。在临床中，血浆输注还与多种并发症有关，包括输血相关循环超负荷(transfusion-related circulatory overload, TACO)、输血相关急性肺损伤(transfusion-related acute lung injury, TRALI)、过敏和发热反应等[17,18,19]。研究发现，TACO和TRALI的发生与较高剂量的血浆输注有关，并且与住院时间和死亡率的增加有关[20,21]。

与高剂量血浆输注不同的是，血浆输注后INR值显著的降低与较好的临床预后有关。Waston等[22]研究发现对于所有输血前INR异常的患者，在给予一定量的血浆后，INR值下降幅度更大的患者其表型不同于反应较小的患者(例如，严重的急性出血、没有充分控制的持续性出血以及不依赖血浆的凝血病恶化等)。研究指出，同等情况下术中接受高血浆容量的患者不如接受较低容量的患者，这表明，如果2个具有相同的紊乱的凝血检测结果，相似的临床特征以及相似术中特征的患者接受等体积的血浆时，INR降幅更大的患者可能会有更好的临床结果。同样，如果患者输注更多的血浆量以实现INR的等效下降，则该患者可能会经历更差的结果。但是目前INR的改变值在术中并不是可以实时监测的指标，血液制品的输注大多由麻醉医师根据术中生命指标和经验做出判断，无法根据凝血检测值的实时变化决定何时是最佳的输血时间的起始点[23]。

随着血栓弹力图等新凝血功能诊断的技术的出现，避免了单一检测的局限性。早在2013年《欧洲严重创伤出血和凝血功能处理障碍指南》推荐救治过程中使用血浆和冷沉淀物时，应该重复检测凝血功能，并建议使用血栓弹力图进行检测，实时调整血液制品输注的时机和方案，指导合理用血[24,25]。本研究中只有少数患者术前进行了血栓弹力图的检测，因此，本次研究未能将其凝血指标纳入分析，这也是本次研究的不足，后续随着弹力图等新技术的普及，再进一步将其和传统凝血象实验检测值(PT、APTT以及INR)结合进行多中心联合的深入研究。

参考文献:

[5]江艇,刘坤,郑倩,等.急诊失血患者的临床用血情况分析[J].中国实验血液学杂志,2019,27(2):613-617.

[25]周浩锋.急性大失血患者大量输注血液制剂不同方案的临床疗效分析[J].中外医学研究,2017,15(18):43-44.

基金资助:中国人民解放军总医院第六医学中心创新培育基金(CXPY202007);

文章来源:李丹丹,黄国栋,马正根,等.术中高血浆输注剂量对围手术期输血患者预后的影响[J].中国输血杂志,2024,37(05):541-547.