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肠道微生物与动脉粥样硬化的研究进展

2021-07-15 157 上传者：管理员

关键词：
动脉粥样硬化
摄食行为
胃肠道微生物组
鼠李糖乳杆菌
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动脉粥样硬化是一种慢性进行性动脉管腔狭窄，其发生发展与脂质代谢失衡，内皮细胞功能障碍、炎性细胞聚集以及血小板反应性增高等密切相关[1]。近年来，研究发现肠道微生物可通过影响上述途径参与动脉粥样硬化的发展。肠道微生物是指定居在肠道中的细菌、病毒、真菌、古生菌等数量庞大的微生物群落[2]。肠道微生物群可调节肠道粘膜屏障、营养物质的吸收和代谢、免疫组织成熟，从而参与疾病的发生发展。此外，肠道微生物还类似于内分泌器官，能产生多种代谢产物，这些代谢产物的作用超出微生物本身，进入血液循环后通过调节物质代谢、免疫反应、神经功能等途径影响其他器官的功能。近年来，随着16SrRNA测序以及宏基因组学等技术的成熟，研究人员可以准确地分析微生物群落组成结构、丰富度、多样性以及功能情况。本研究旨在对肠道微生物及其代谢产物如氧化三甲胺(TMAO)、短链脂肪酸(SCFA)、苯乙酰谷氨酰胺(PAG)、胆汁酸与动脉粥样硬化关系的研究进行综述，希望能为开发新的动脉粥样硬化治疗策略提供参考。

1、肠道微生物与动脉粥样硬化

肠道微生物群主要包括厚壁杆菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形杆菌门、疣微菌门五大门类。正常情况下，肠道微生物群与宿主相互依存相互制约，维持一种动态的平衡。然而，外界环境和宿主生活方式、药物摄入、营养等的变化会打破这种平衡，导致肠道微生物群的组成发生改变。这种改变称为肠道微生物失衡，肠道微生物失衡可能通过影响物质代谢以及宿主免疫反应参与肥胖、神经系统疾病、炎症性肠病和心血管疾病等多种疾病的发生发展[3]。有研究发现，动脉粥样硬化性心血管疾病患者肠道微生物组成发生明显改变，肠杆菌科和链球菌的丰度相对增加。此外，在有症状动脉粥样硬化患者中发现机会性致病的柯林菌富集。这些研究都表明，肠道微生物失衡与动脉粥样硬化密切相关。

除了组成结构的改变，肠道微生物还可通过一些信号分子与宿主进行交流，从而影响动脉粥样硬化的进程。如脂多糖-革兰阴性菌细胞壁的主要成分，也是一种内毒素，通常通过模式识别受体与宿主粘膜表面细胞相互作用。其中模式识别受体家族以Toll样受体(TLR)为代表，可识别微生物的保守分子结构，引发先天免疫反应[4]。TLR中的TLR4被广泛研究，作为免疫系统的关键调节因子，它识别存在于组织和血液中的脂多糖，通过髓样分化因子88(MyD88)依赖途径触发下游信号级联导致NF-κB和激活蛋白-1等炎性转录因子的核转位，导致与动脉粥样硬化相关炎性介质的产生[5]。此外，源自肠道微生物的低度内毒素血症可通过多种机制参与动脉粥样硬化血栓形成，例如：(1)内皮细胞/单核细胞组织因子上调引起的凝血激活；(2)通过释放Ⅷ因子来激活内皮；(3)肿瘤坏死因子α介导的活化单核细胞对血小板的活化；(4)白细胞组织蛋白酶G介导的血小板活化[6]。

2、肠道微生物代谢产物与动脉粥样硬化

肠道微生物群可通过产生代谢产物如TMAO、SCFA、PAG和胆汁酸直接影响动脉粥样硬化的发生发展。

2.1TMAO与动脉粥样硬化

TMAO是一种最常见的肠道微生物依赖性代谢产物。富含胆碱、磷脂酰胆碱和L-肉碱的食物被肠道微生物分解为三甲胺，在小肠被吸收后通过门静脉入肝，在肝脏黄素单加氧酶3作用下转化为TMAO。有临床数据表明，TMAO与非ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉粥样硬化严重程度相关，可作为预测其预后的生物标志物[7]。此外，研究发现，血浆TMAO水平与极晚期支架内血栓形成患者中的新生动脉粥样硬化以及斑块破裂显著相关[8]。有研究发现，血小板直接暴露于TMAO,可通过增加细胞内存储的钙离子释放来增加多种激动剂对血小板的激活作用，增强血栓形成潜力。TMAO还可通过影响血管内皮细胞发挥作用。研究发现，循环中肠道微生物依赖的代谢产物TMAO水平增加，可通过促进血管炎症和氧化应激、上调内皮细胞高迁移率族蛋白1以及琥珀酸脱氢酶复合体B亚单位表达、损伤线粒体的结构和功能、增加活性氧产生等方式导致内皮功能障碍[9]。此外，Geng等[10]通过体内、体外实验证明，TMAO可促进巨噬细胞募集，促进炎性因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和细胞间黏附分子1表达，并且可能通过CD36/丝裂原活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶通路诱导泡沫细胞形成，促进脂质堆积。总而言之，TMAO升高可通过促进炎症、血管内皮细胞损伤、血栓形成以及脂质堆积来促进动脉粥样硬化。

2.2SCFA与动脉粥样硬化

SCFA为含有1～6个碳原子的有机脂肪酸。SCFA是由未消化的营养物质，如抗性淀粉、膳食纤维以及各种复杂的多糖，经肠道微生物无氧酵解产生，在结肠上皮吸收进入门静脉。SCFA主要通过抑制炎症及调节脂质代谢来延缓动脉粥样硬化的进程。研究发现，向低密度脂蛋白受体缺失小鼠中移植促炎性Casp1基因敲除小鼠的肠道微生物，可加速动脉粥样硬化发展，经粪菌移植后的小鼠血液白细胞计数、促炎性细胞因子升高，肠道中产生SCFA的肠道细菌种类显著减少，且其盲肠SCFA水平降低[11]。丁酸是目前心血管领域广受关注的SCFA之一，某些细菌通过产生丁酸盐维持菌群平衡、肠屏障功能和各种基因表达以阻止动脉粥样硬化的发展[12]。此外，丁酸盐可抑制NF-κB转运，从而下调促炎性细胞因子表达及TNF-α诱导的血管内皮细胞黏附分子1(VCAM-1)表达。VCAM-1表达降低导致单核细胞与内皮细胞黏附减少，阻碍泡沫细胞形成。口服丁酸可增加高脂饮食诱导的载脂蛋白缺乏小鼠肠道微生物的多样性，通过调节脂质代谢，特别是激活ATP结合盒亚家族A成员1,促进胆固醇逆向转运，从而改善动脉粥样硬化[13]。越来越多证据表明，SCFA通过多种途径调节动脉粥样硬化，但很多研究是基于细胞和动物实验，我们需要进行更多的临床研究来进一步探索二者的关系。

2.3PAG与动脉粥样硬化

PAG是由存在于以植物和动物为基础蛋白质来源的食物氨基酸苯丙氨酸经结肠微生物代谢为苯乙酸，再与肝脏中谷氨酰胺结合而成。动物和体外研究揭示了包括PAG在内的尿毒症溶质可导致肾功能不全时的心血管疾病。此外，有学者对776例研究对象开展非靶向代谢组学分析和16SrRNA测序，随后在两个独立的前瞻性队列中对肠道微生物相关的血浆代谢物进行研究发现，PAG与冠状动脉疾病风险增加相关，并且与传统心血管危险因素的相关性较低或无相关性[14]。众所周知，2型糖尿病患者并发心血管疾病风险明显较高，且预后不佳，然而传统的危险因素，包括控制血糖水平都不能很好地解释这一现象。基于此，Nemet等[15]运用非靶向代谢组学分析1162例2型糖尿病患者血浆发现PAG,然后在1个纳入4000例受试者的独立队列中显示，其与心血管疾病和主要不良心血管事件有关。深入探究其机制，Nemet等[15]研究发现，PAG可通过与肾上腺素能受体结合，增强血小板反应性，促进血管内血栓形成。目前对PAG与动脉粥样硬化、心血管疾病关系的研究才刚起步，我们需要开展更为全面深入的研究，挖掘更多的相关机制及相应的防治手段。

2.4胆汁酸与动脉粥样硬化

初级胆汁酸由宿主肝脏中胆固醇合成，储存在胆囊中，并在小肠近端分泌，它们有助于脂溶性维生素和脂质吸收。初级胆汁酸进入肠道后，可由肠道微生物通过不同代谢反应产生对宿主有不同影响的次级胆汁酸。有研究发现，与非冠心病患者比较，冠心病患者胆汁酸排泄量较低，长达20年的随访结果表明，胆汁酸排泄减少是冠心病的危险因素。另一项研究通过将冠心病患者粪便微生物移植到无菌小鼠，结果表明供体微生物可通过调节次级胆汁酸代谢导致较高的胆固醇水平，进而发生血管功能障碍[16]。胆汁酸还通过与多种宿主核受体相互作用调节免疫炎性反应及胆固醇代谢，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用[17]。胆汁酸通过作用于宿主相应受体参与调节机体代谢、免疫以及炎症过程，以胆汁酸为靶点的治疗，其受体有可能作为着力点，为动脉粥样硬化提供有效的治疗手段。

3、基于肠道微生物及其代谢产物靶向治疗动脉粥样硬化

3.1调整饮食结构

日常饮食是影响肠道微生物结构和功能的重要因素，也是可用于调控肠道微生物的基础策略。肠道微生物对动脉粥样硬化的影响是饮食依赖的，可通过控制红肉、加工肉类等富含胆碱和左旋肉碱的食物摄入量以减少循环中TMAO水平，补充可分解为SCFA的膳食纤维，这些简单的方式来抑制动脉粥样硬化进展。此外，有研究调查16种多酚生物标志物与心血管疾病和病死率关系发现，多酚有益心血管健康。因此可适当补充富含多酚物质的水果、蔬菜、红酒、茶等以延缓动脉粥样硬化。

3.2益生菌

益生菌是指当摄入适当数量后，能改善宿主微生态平衡、对宿主健康发挥有益作用的活性微生物总称。人体、动物体内益生菌主要有：乳杆菌类、双歧杆菌类、革兰阳性球菌类以及酵母菌等。益生菌可通过增强上皮紧密连接来改善肠屏障功能，减少肠渗漏及微生物免疫原的转移，目前已用于预防和治疗炎性肠病，肠易激综合征肠胃炎和与抗生素有关的腹泻[18]。由8种益生菌菌株组成的混合物VSL#3可减少高脂饮食引起的载脂蛋白E基因敲除小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化。在高胆碱动物模型中，动物双歧杆菌亚种乳酸F1-3-2、乳酸F1-7和植物乳杆菌F3-2可以降低肠道三甲胺，同时降低血清三甲胺和TMAO水平，并且通过调节关键基因CYP7A1和法尼醇X受体改善脂质代谢紊乱，减轻动脉粥样硬化[19]。

3.3粪菌移植

粪菌移植是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，从而在受体的胃肠道中建立一个类似供体的微生物群，这是一种针对各种微生物群相关病理状况的新治疗方法。截至目前，粪菌移植在艰难梭菌感染的研究中已经具有极其重要的意义。一项随机临床试验证明，输注供体粪便对艰难梭菌复发感染的治疗效果明显优于标准抗生素治疗。目前仅有较少的数据支持粪菌移植在具心脏代谢综合征特征人群中的疗效，而专注于心脏代谢综合征的胰岛素抵抗初步研究结果表明，粪菌移植可能有利地影响人类的某些代谢特征[20]。虽然目前鲜见关于粪菌移植与动脉粥样硬化的研究，但根据以上证据，我们相信粪菌移植对改善动脉粥样硬化具有较大潜力。

3.4其他干预措施

一些天然分子对动脉粥样硬化起到保护作用。白藜芦醇是一种具有益生菌活性的天然植物抗毒素，可通过重构肠道微生物区系调节TMAO合成和胆汁酸代谢，减轻TMAO诱导的动脉粥样硬化。小檗碱处理的高脂饮食小鼠动脉粥样硬化发展和炎性细胞因子表达显著减少，其机制是重构肠道微生物，降低肝脏黄素单加氧酶3和血清TMAO水平[21]。此外，胆碱结构类似物3,3-二甲基-1-丁醇可通过抑制微生物三甲胺裂解酶而抑制三甲胺形成，降低TMAO水平，阻止载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变的发展。胆汁酸衍生物IN-767可通过特异性激活法尼醇X受体和G蛋白偶联受体5减轻动脉粥样硬化[22]。在宿主内促进PAG生成的肠道微生物基因porA和fldH能够在体内调节血小板功能和血栓形成潜力，通过某些措施抑制上述2种基因表达，可能阻止动脉粥样硬化的进展[15]。

4、结语

目前，关于动脉粥样硬化发生机制及治疗虽已取得许多进展，但动脉粥样硬化及其所致的心血管疾病发病率、病死率仍居高不下。肠道微生物组成和功能相关研究显示，肠道微生物及其代谢产物在动脉粥样硬化发生发展中起关键作用，以此为靶标来治疗动脉粥样硬化或能获益。但目前相关研究多局限于动物模型，缺乏临床证据，且肠道微生物极易受环境、宿主饮食、心理、生活方式等因素影响，这些理论依据能否以及如何应用于临床是目前我们面临的巨大挑战。尚需开展进一步研究探讨肠道微生物与动脉粥样硬化其他相关因素的联系，以期为动脉粥样硬化防治带来新策略。

文章来源：张蓉,王猛,江洪.肠道微生物与动脉粥样硬化的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(07):775-777.