经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)在临床上被广泛应用，但是PCI术后病人发生支架内血栓、复发性血管栓塞事件、复发性缺血事件的风险依然较大[1]。PCI术后应用双联抗血小板治疗能有效减少心脏不良事件的发生，但是病人在接受抗血小板治疗同时，也增加了局部和全身出血风险[2]。研究表明，在PCI术后抗血小板治疗并发的出血事件中以消化道出血最为常见[3]。消化道出血不仅延长了病人住院时间，增加住院费用，而且增加病人早期和晚期病死率和心脏事件的发生风险，极大地影响了病人的生存预后[4-5]。因此，尽早识别消化道出血风险人群，及早防治消化道出血的发生对病人的生存预后非常重要。因此，本研究将系统地对国内外PCI术后病人发生消化道出血的相关因素进行筛选、整合，以期通过系统评价获得更全面、更高级的临床证据，为该疾病的临床预防和治疗提供参考。

1、资料与方法

本研究遵循流行病学观察性研究Meta分析的流程[6],但未进行前瞻性注册。

1.1 文献检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、the Cochrane Library、PubMed、EMbase、OVID、EBDCO host、Web of Science等。检索时限为建库至2023年4月。以“经皮冠状动脉介入治疗、经皮腔内冠状动脉血管成形术、冠状动脉气囊血管成形术、冠状动脉球囊扩张术、经皮冠状动脉支架植入术、PCI、消化道出血、胃肠道出血、出血、危险因素、相关因素、因素”为中文检索词。以“percutaneous coronary intervention*”“percutaneous transluminal coronary angioplasty” “percutaneous coronary arterystent implantation” “PCI” “gastrointestinal hemorrhage” “hematochezia” “gastrointestinal bleeding” “hemorrhage*” “bleeding” “risk factor*” “risk score” “factor*”等为英文检索词。以主题词结合自由词的方式进行全面检索，同时以滚雪球方式查阅文献的参考文献以补充可能相关的临床研究。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1)研究对象：PCI术后病人；2)结局：PCI术后病人发生消化道出血相关的危险因素或保护因素；3)研究类型：病例对照研究和队列研究；4)数据类型：报道了与发生消化道出血相关因素的比值比(OR)或相对风险度(RR)以及95%置信区间(CI)。

1.2.2 排除标准

1)数据获取不全或无法获取原文文献；2)非中、英文文献；3)重复发表文献；4)质量评价≤6分的文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究者依据纳入和排除标准独立筛选文献，出现意见不一致时则通过第3名研究者协商决定。提取内容包括作者、发表年份、国家、研究类型、样本量及危险因素等。

1.4 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)对文献进行质量评价[7],该量表由3部分组成，包括研究对象选择(4个条目，每个条目1分)、组间可比性(1个条目，共2分)、结果或暴露因素评价(3个条目，每个条目1分),总分为9分，评分0～3分、4～6分、7～9分依次为低、中等、高质量研究。由2名研究者独立进行文献质量评价，如遇分歧，通过寻求第3方意见，最终纳入得分≥7分的高质量文献。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.2与Stata 17软件对纳入文献进行Meta分析，定性资料用OR或RR及95%CI表示，连续性变量用均数差(MD)和95%CI表示。纳入研究间的异质性采用I2进行评估，若P≥0.1且I2≤50%,提示研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行Meta分析[8]。采用逐一剔除法进行敏感性分析以及根据研究类型、消化道出血的部位、消化道出血随访时间等方法进行亚组分析，以探讨Meta分析结果的稳定性与异质性来源。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 文献检索结果

初步检索获得相关文献6 804篇，剔除重复文献2 203篇，阅读题目、摘要后进行初筛，剔除4 530篇，阅读全文进行复筛，剔除55篇，最终纳入文献16篇[4-5,9-22],其中英文文献7篇，中文文献9篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入16篇文献，涉及584 903例病人，共调查了17个危险因素、2个保护因素；其中11个因素研究基础数据完整且在3篇及以上文献中提及，予以进行Meta分析，其余因素因提及研究数量较少容易产生偏倚，故不予Meta分析。纳入研究的基本特征见表1。

表1纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

纳入研究均为高质量文献(NOS评分≥7分)。纳入研究的质量评价结果见表2、表3。

表2队列研究的质量评价结果

表3病例对照研究的质量评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 年龄≥60岁

6项[4,16,18-21]研究报道了年龄对PCI术后消化道出血的影响，各研究间异质性可接受(P=0.13,I2=41%),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，年龄≥60岁是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=1.27,95%CI(1.20,1.34),P<0.000 01],见图2;予逐一排除各项研究进行敏感性分析，合并效应量未发生方向性改变，提示Meta分析结果较稳健。

图2年龄对PCI术后消化道出血影响的森林图

2.4.2 吸烟史

4项[17-20]研究报道了吸烟史对PCI术后消化道出血的影响。异质性结果显示，各研究间异质性可接受(P=0.44,I2=0),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，吸烟史是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=1.33,95%CI(1.22,1.44),P<0.000 01]。

2.4.3 高血压史

4项[15,17-18,20]研究报道了高血压史对PCI术后消化道出血的影响。异质性结果显示，各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=97%),采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示，高血压史是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=1.66,95%CI(0.88,2.99),P=0.12]。通过逐一排除各项研究进行敏感性分析，剔除徐意等[18]研究后各研究间统计学异质性明显下降，考虑异质性原因可能是该研究出血部位与其他研究不完全一致，该研究的出血部位包括上消化道，并不排除下消化道出血，而其余研究出血部位限定上消化道。提示PCI术后出血部位可能是一个需要进一步探索的混杂因素。剔除该研究后，各研究间异质性降低，I2=0,P=1.0,采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，高血压史是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=1.28,95%CI(1.18,1.40),P<0.000 01]。

2.4.4 肾功能不全

7项[5,9,11,13,17,19-20]研究报道了肾功能不全对PCI术后消化道出血的关系。异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(P=0.02,I2=61%),采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，肾功能不全是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.33,95%CI(1.61,3.36),P<0.000 01],见图3;予逐一排除各项研究进行敏感性分析，剔除李超等[20]研究后发现各研究间异质性明显下降(I2=0,P=0.88),结果显示，肾功能不全是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.68,95%CI(2.01,3.57),P<0.000 1]。根据消化道出血随访时间：术后随访1年、术后住院期间、未说明随访时间等进行亚组分析，分组后随访1年的结果显示，肾功能不全是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.63,95%CI(1.96,3.36),P<0.000 01];住院期间发生消化道出血以及没有说明随访时间的研究各1项，推测随访时间可能是该结果的异质性来源。因此，病人PCI术后消化道出血随访时间可能是一个需要进一步探索的混杂因素。

图3肾功能不全对PCI术后消化道出血影响的森林图

2.4.5 既往消化道疾病史

10项[4-5,9,12-13,15,17-18,21-22]研究报道了既往消化道疾病史对PCI术后消化道出血的影响。异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=85%),采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，既往消化道疾病史可能是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.01,95%CI(1.47,2.75),P<0.000 1],见图4;予逐一排除各项研究进行敏感性分析，合并效应量未发生方向性改变，提示Meta分析结果较稳健。

图4既往消化道疾病对PCI术后消化道出血影响的森林图

2.4.6 基线血红蛋白下降

5项[5,12,18,20-21]研究报道了血红蛋白下降对PCI术后消化道出血的影响。异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(P=0.003,I2=75%),采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，血红蛋白下降是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=1.55,95%CI(1.23,1.94),P=0.000 2]。逐一排除各项研究进行敏感性分析，合并效应量未发生方向性改变，提示Meta分析结果较稳健。

2.4.7 血小板下降

3项[12,18,20]研究报道了血小板下降对PCI术后消化道出血的影响。异质性检验结果显示，各研究间异质性可接受(P=0.26,I2=25%),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，血小板下降是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.97,95%CI(1.89,4.68),P<0.000 01]。逐一排除各项研究进行敏感性分析，合并效应量未发生方向性改变，提示Meta分析结果较稳健。

2.4.8 心源性休克

3项[9-10,12]研究报道了心源性休克对PCI术后消化道出血的影响。异质性检验结果显示，各研究间异质性可接受(P=0.24,I2=30%),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，心源性休克是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.00,95%CI(1.53,2.60),P<0.000 01]。予逐一排除各项研究进行敏感性分析，合并效应量未发生方向性改变，提示Meta分析结果较稳健。

2.4.9 诊断为急性冠脉综合征

3项[11,14,18]研究报道了诊断为急性冠脉综合征对PCI术后消化道出血的影响。异质性检验结果显示，各研究间异质性可接受(P=0.38,I2=0),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，诊断为急性冠脉综合征可能是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.90,95%CI(2.07,4.07),P<0.000 01]。

2.4.10 使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂

4项[10-12,18]研究报道了使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂对PCI术后消化道出血的影响。异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(P=0.001,I2=81%),采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=2.22,95%CI(1.46,3.38),P=0.000 2]。逐一剔除研究进行敏感性分析，剔除Kwok等[10]研究后各研究间异质性明显下降(P=0.64,I2=0),结果显示使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂是PCI术后消化道出血的危险因素[OR=1.80,95%CI(1.40,2.30),P<0.000 01]。

2.4.11 使用PPI

4项[13-14,17,19]研究报道了使用PPI对PCI术后消化道出血的影响。异质性检验结果显示，各研究间异质性可接受(P=0.15,I2=43%),采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，使用PPI是预防消化道出血的保护因素[OR=0.37,95%CI(0.24,0.56),P<0.000 01]。逐一排除各项研究进行敏感性分析，剔除Chin等[14]研究后，其余研究间异质性明显下降(P=0.90,I2=0),提示该研究是Meta结果的异质性来源，审查结果发现Chin等[14]研究的术后出血随访时间为30 d, 其余研究的术后出血随访时间均为1年。因此，推测术后随访时间可能导致该结果的异质性。

2.4.12 其他因素

1项研究显示，使用循环支持、高血脂的病人发生消化道出血风险更高[10];1项研究结果表明，基线血细胞比容每降低5%,发生消化道出血风险高0.64倍，使用比伐卢定是其保护因素[11];1项研究显示，低蛋白血症病人发生PCI术后消化道出血的风险更高[19];1项研究显示，既往冠状动脉搭桥术病人是PCI术后消化道出血的危险因素[12];1项研究显示，低体重病人发生PCI术后消化道出血的风险更高[22];1项研究显示，三联抗血小板治疗是PCI术后消化道出血的独立危险因素[5]。以上因素均无足够数据进行Meta分析。

3、讨论

3.1 PCI术后消化道出血的影响因素

本研究确定了11个能够影响PCI术后消化道出血的独立因素，包括老年(年龄≥60岁)、吸烟史、高血压史、肾功能不全、既往消化道疾病史、心源性休克、诊断急性冠脉综合征、血小板下降、基线血红蛋白下降、使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂等能够增加PCI术后病人消化道出血风险；仅有使用PPI是保护性因素。

3.1.1 老年、吸烟史、既往有消化道疾病史

老年、吸烟史、既往有消化道疾病史等是常见的危险因素，与《口服抗栓药物相关消化道损伤防治专家共识》[3]中提及的危险因素相一致。目前，指南推荐PCI术后病人接受双联抗血小板治疗持续时间至少6个月，对于出血高危病人也应持续3个月[23];由于老年病人多数存在机体功能下降、药物代谢减慢等情况，更容易发生出血事件，其次老年病人胃肠道黏膜供血量减少，不利于胃肠道黏膜的生长和修复[24]。此外，有研究显示，吸烟会增加消化道出血的危险，其机制可能是吸烟病人胃壁细胞更容易增生和刺激[25-26]。分泌的胃酸会抑制胃十二指肠黏膜中前列腺素的合成，减少胃黏膜的血流量，最终破坏消化道的保护屏障[27]。其次，吸入的烟雾会抑制血液中一氧化氮合酶的活动，阻碍胃黏膜中表皮生长因子的合成，不利于胃黏膜修复，从而容易诱发出血[28]。因此，劝导吸烟病人戒烟可能会在一定程度上减少消化道出血发生率。

3.1.2 高血压史、急性冠脉综合征、血小板减少、血红蛋白下降、心源性休克

本研究Meta分析结果显示，许多疾病与消化道出血相关。有研究发现，既往有高血压病史以及急性冠脉综合征病人，其PCI术后消化道出血风险均显著升高[29]。可能是具有高血压病史以及急性冠脉综合征病人，更容易因动脉粥样硬化导致动静脉血流减少，从而影响胃黏膜的再生修复功能，增加消化道出血的风险。病人合并慢性肾功能不全时，血小板减少的发生率增加[30]以及对血管壁的保护作用下降，以致胃肠道黏膜出血的风险增加[21]。而血小板数量是反映机体凝血系统功能的重要指标。因此，血小板减少常意味着消化道出血发生率升高。此外，有研究显示，贫血病人发生消化道出血的风险是非贫血病人的2～4倍[31];而血红蛋白是运送氧的重要载体，其量是判断机体组织供氧及血供情况的数据之一，血红蛋白下降使胃肠道容易发生缺血缺氧，进而导致消化道溃疡出血风险增加。心源性休克引起的全身性低血压会导致胃肠黏膜灌注不足和缺血，继而导致黏膜损伤，增加溃疡和出血的发生率。

3.1.3 使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂、肾功能不全

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂能够抑制血小板聚集，预防血栓形成，能积极预防急性冠脉综合征病人的心血管事件[32]。但是该类药物的抗血小板功效可能会导致出血风险增加。有研究报道，使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂能够使病人出血风险增加2倍[33]。其中替罗非班因半衰期短，通过胆道和肾脏即可清除，目前在临床上尤其在PCI中已被广泛应用；但是对于肾功能不全病人，替罗非班半衰期随着肌酐清除率下降而延长，出血风险增加[34]。故临床上应根据病人的出血风险和血栓负荷合理用药，同时密切关注出血情况和肾功能指标以及时调整用药。

3.1.4 使用PPI

本研究结果显示，使用PPI能降低PCI术后病人胃肠道出血的风险，与段蓉等[35]的Meta分析结果一致。PPI因抑制胃酸分泌，能有效促进消化道糜烂或溃疡的愈合，从而降低抗血小板药物导致的消化道出血的风险，被多项专家共识与指南建议作为预防双联抗血小板病人消化道出血的常规治疗[35]。孟利敏等[36]研究结果表明，对于PCI术后具有高出血风险的病人联用PPI治疗可以降低消化道出血发生率，且不显著增加心脑血管不良事件的发生率。此外，PPI优化应用专家共识[37]提出，PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，高危病人可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI,6个月后改为间断服用；对于预防性用药，推荐可按常规量的PPI给药，每日1次。

3.2 建议

根据本研究结果对临床实践过程提出以下建议：1)临床中应采集病人详细的临床信息，包括年龄、实验室指标、既往疾病史等资料，尽早识别能引起出血的高危人群；2)对于有出血高风险的病人，应尽早预防性联合使用PPI;3)医务人员应定期筛查病人血常规、肝肾功能等实验室指标，动态评估病人消化道情况，根据病人个体情况，及时调整用药方案，以便早期预防出血风险；4)医护人员应加强对病人及其家属的健康宣教，指导病人学会自我监测症状，若出现血便、黑便、反酸、腹痛、腹胀等症状时需及时就诊。

本研究对PCI术后病人消化道出血的危险因素进行了系统回顾和Meta分析，以帮助临床医务人员尽早识别可能发生胃肠道出血的高危人群，为病人提供更有针对性的护理和干预措施，对临床评估出血风险具有重要的参考价值。但是本研究也存在一定的局限性：1)仅对中文和英文文献进行检索，且并未检索灰色文献，可能对结果的全面性存在影响；2)部分研究之间仍存在显著的异质性，这种异质性并不能用任何亚组分析来解释，因此异质性的原因是推测，可能包括术后随访时间及出血时间、细微的差异诊断标准定义消化道出血症状体征或与研究的样本量、暴露因素差异较大有关；3)部分风险和保护因素相关文献少，未进行合并分析，可能还有其他风险和保护因素有待探索。

4、小结

综上所述，年龄≥60岁、吸烟史、有高血压史、肾功能不全、既往消化道疾病史、心源性休克、诊断急性冠脉综合征、血小板下降、基线血红蛋白下降、使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂等能增加PCI术后病人消化道出血风险；使用PPI是消化道出血的保护性因素。医护人员可根据研究结果的相关危险因素识别高危人群，针对高危病人相应的高危因素给予个体化指导干预，实施早发现、早干预，以降低病人消化道出血发生率。

参考文献:

[1]何冰清,潘芷涵,朱仁英.经皮冠状动脉介入治疗术后抗栓治疗合并出血的研究进展[J].中国心血管病研究,2022,20(11):1020-1025.

[2]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2021,49(5):432-454.

[3]中华心血管病杂志(网络版)编辑委员会.口服抗栓药物相关消化道损伤防治专家共识[J].中华心血管病杂志(网络版),2021,4(1):1-8.

[4]傅亮,史济华,罗庆锋,等.老年急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗住院期间合并上消化道出血的危险因素分析[J].中华老年医学杂志,2021,40(7):863-867.

[5]马玉凤,杨世诚.急性心肌梗死患者行急诊PCI治疗后消化道出血的危险因素分析[J].康颐,2021(18):183-184.

[13]李娟妮,高麦仓,浩育盈,等.阿司匹林联合氯吡格雷用于PCI术后1年内上消化道出血风险的影响因素研究[J].现代消化及介入诊疗,2018,23(5):621-624.

[17]张泽锋,沙卫红,谭国瑜,等.华南地区经皮冠状动脉介入术后服用双重抗血小板药物患者上消化道出血的发生率､临床特征及危险因素分析[J].中华内科杂志,2016,55(6):445-450.

[18]徐意,楼玉凤.急诊PCI术后消化道出血的相关因素[J].世界华人消化杂志,2016,24(12):1921-1925.

[19]李博,欧柏青,邓婷智.PCI术后双联抗血小板导致消化道大出血的相关因素分析[J].湖南师范大学学报(医学版),2022,19(2):19-22.

[20]李超,刘志为.PCI术后应用抗血小板聚集药物致上消化道出血情况及影响因素分析[J].解放军预防医学杂志,2017,35(8):961-963.

[21]王长华,王世爱,王健,等.冠心病患者择期PCI术后消化道大出血的危险因素[J].中华老年多器官疾病杂志,2016,15(10):739-743.

[22]黄萍.PCI术后上消化道出血患者临床特点及危险因素分析[J].现代消化及介入诊疗,2017,22(5):704-706.

[23]李世军,司全金.2017年欧洲心脏病学会外周动脉疾病诊断与治疗指南解读[J].中华老年心脑血管病杂志,2018,20(6):669-672.

[24]霍勇,王拥军,谷涌泉,等.常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识[J].中华心血管病杂志(网络版),2021,4(1):1-13.

[26]邓园园,黄应文,熊红,等.非甾体类抗炎药相关性上消化道出血的危险因素及凝血相关指标分析[J].实用临床医药杂志,2022,26(7):13-17.

[29]何华斌,肖喜风,丁斌.PCI术后双联抗血小板治疗致上消化道出血的危险因素分析及防治对策探究[J].天津药学,2023,35(3):64-67.

[30]续广娟,徐金慧,石璐,等.肾功能不全对利奈唑胺代谢物浓度及血小板减少的影响分析[J].中国医院药学杂志,2022,42(24):2655-2659.

[33]何菲,殷跃辉,李芝峰,等.不同性别急性冠脉综合征患者的临床特征分析:480例回顾性研究[J].解放军医学杂志,2014,39(6):489-493.

[34]中国医学促进会,中国老年学会老年医学委员会.《血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识(2016)》盛大发布[J].中国介入心脏病学杂志,2017,25(4):191.

[35]段蓉,张李刚,李正翔.质子泵抑制剂联合双联抗血小板对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗的疗效与安全性的系统评价[J].中国医院药学杂志,2019,39(8):851-856.

[36]孟利敏,张亚敏,程伟,等.基于CRUSADE评分系统探讨质子泵抑制剂在预防经皮冠状动脉介入治疗术后消化道出血中的价值[J].药物评价研究,2023,46(3):628-633.

[37]中国药学会医院药学专业委员会,中华医学会临床药学分会,质子泵抑制剂优化应用专家共识》写作组.质子泵抑制剂优化应用专家共识[J].中国医院药学杂志,2020,40(21):2195-2213.

文章来源:冯海欢,唱双印,洪斯淇,等.PCI术后病人消化道出血危险因素的Meta分析[J].循证护理,2024,10(22):4011-4018.