下肢血管病变是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的慢性并发症之一，主要表现为下肢远端缺血，不仅会导致下肢缺血性溃疡、坏疽和截肢，还会增加心血管事件和缺血性脑卒中的风险，危及患者生命[1-2]。慢性炎症被认为与T2DM的发生发展有关，多种炎症指标如中性粒细胞、淋巴细胞、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）可用于评估T2DM的病情和预后[3-4]。炎症指标比率，如中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）和血小板/淋巴细胞（platelet to lymphocyte ratio,PLR）与T2DM下肢血管病变呈正相关，是评估这些T2DM患者临床结局的有价值指标[5]。近年来研究发现，系统免疫炎症指数（system icimmune-inflammation index,SII）整合运用中性粒细胞、淋巴细胞和血小板3个指标，可更全面地反映机体的炎症和免疫状态，可能是一种新型炎症生物学标志物[6]。SII升高与人类心血管疾病发病风险的升高相关[7]，增加人群的全因死亡率、心血管疾病死亡率和脑血管疾病死亡率[8]，可用于预测胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤的不良预后[9-11]。在糖尿病研究领域内，SII水平升高与T2DM周围神经病变、视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病足感染呈正相关[12-15]。但SII与T2DM下肢血管病变的关系未见报道。本文采用横断面研究，旨在探讨我国T2DM患者SII与下肢血管病变发生风险之间的关系，评价SII对T2DM下肢血管病变的诊断效能。本研究结果可为临床医生及早识别高危患者，及早进行患者救治提供理论基础。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取从2013年1月至2024年1月在我科诊治的T2DM患者390例为研究对象。T2DM的诊断参照糖尿病诊断标准[16]。纳入标准：(1)明确诊断为T2DM;(2)年龄18～80岁；(3)具有完整的住院病历资料。排除标准：(1)1型糖尿病、继发性糖尿病、严重肝肾功能损害、心功能Ⅲ级及以上者；(2)糖尿病急性并发症；(3)各种急慢性感染；(4)全身免疫性疾病；(5)血液系统疾病；(6)透析或肾移植；(7)恶性肿瘤；(8)甲状腺疾病；(9)大动脉炎；(10)血栓闭塞性脉管炎。糖尿病下肢血管病变诊断标准为[17]:(1)符合糖尿病诊断；(2)具有下肢动脉狭窄或闭塞的临床表现；(3)ABI≤0.90;(4)影像学显示下肢动脉有狭窄或闭塞病变。根据以上标准，将研究对象分为T2DM有下肢血管病变组（n=158）和无下肢血管病变组（n=232）。依据SII的四分位数将研究对象分为4组（Q1:SII≤485.66,Q2:485.66<SII≤836.20,Q3:836.20<SII≤1315.00,Q4:SII>1315.00）。本研究得到了中国人民解放军陆军特色医学中心伦理委员会的批准[医研伦审（2024）第122号]。

1.2 研究方法

本研究采用横断面研究方法。收集研究对象的一般资料，主要包括性别、年龄、身体质量指数（body massindex,BMI）、糖尿病病程、吸烟史、饮酒史、收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、服用他汀类药物情况（住院前服药时间≥1个月者计入服用他汀类药物组，用药时间<1个月和未曾服用者计入未服用他汀类药物组[18]）和合并症等；收集研究对象的实验室检查数据，主要包括踝肱指数（ankle brachial index,ABI）、中性粒细胞（neutrophil,NEUT）、淋巴细胞（lymphocyte,LYM）、血小板（platelet,PLT）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin,HbAlc）、总胆固醇（totalcholesterol,TC）、甘油三脂（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、前白蛋白、总蛋白、白蛋白、球蛋白、门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、尿酸、肌酐等。根据公式计算SII,SII=PLT×NEUT/LYM。

1.3 统计学分析

采用SPSS26和SAS9软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，两组之间的比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以M(Q1,Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；相关分析采用Spearman相关分析；有序分类变量和二分类变量之间的关联性分析采用Row Mean Scores和Cochran Armitage Trend检验；回归分析采用多因素Logistic回归“向前：LR”法；交互效应森林图采用R语言forestplot包绘制；SII对T2DM下肢血管病变的诊断效能采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 研究人群的一般特征

本研究共纳入390例T2DM患者，其中有下肢血管病变者158例（40.51%）和无下肢血管病变者232例（59.49%）。两组人群在性别、BMI、SBP、DBP、糖尿病病程、HbA1c等指标之间无统计学差异。与无下肢血管病变T2DM患者相比，有下肢血管病变T2DM患者的年龄较大，NEUT、PLT、TC、LDL-C和SII水平较高，ABI、LYM水平较低，合并颈动脉血管病变的比例增加，未服用他汀类药物占比增加，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 SII与T2DM下肢血管病变的关系

相对于SIIQ1患者，SIIQ3和Q4患者的下肢血管病变率逐渐增加（P<0.001），见图1。

图1 基于SII四分位数的T2DM下肢血管病变率

Spearman相关分析显示，下肢血管病变与SII/100(r=0.429,P<0.001）、年龄（r=0.517,P<0.001）、TC(r=0.161,P=0.001）、LDL-C(r=0.117,P=0.021）、颈动脉病变（r=0.101,P=0.047）、未服用他汀类药物（r=0.266,P<0.001）呈正相关。Row Mean Scores和Cochran-Armitage Trend分析显示SII与T2DM下肢血管病变呈正相关变化趋势，即随着SII增高，T2DM下肢血管病变率呈升高趋势（Row Mean Scores：χ2=74.073,P<0.001;Cochran-Armitage Trend：χ2=69.388,P<0.001）。

以是否发生下肢血管病变为应变量，以SII/100、年龄、TC、LDL-C、是否合并颈动脉血管病变、是否服用他汀类药物（未服用他汀药物者赋值为1，服用他汀类药物者赋值为0）为自变量，进行多因素“向前：LR”Logistic回归分析。结果显示，SII、年龄、LDL-C、未服用他汀类药物是T2DM下肢血管病变的危险因素（P<0.01）。接着，本研究调整了年龄、性别、LDL-C、是否服用他汀类药物的变量后发现，相比于SIIQ1患者，SIIQ3和Q4患者发生下肢血管病变的风险分别增加2.658倍（OR:2.658,95%CI:1.249～5.655,P=0.011）和11.660倍（OR:11.660,95%CI:5.272～25.789,P<0.001），见表2。

表1 研究人群的一般特征

表2 Logistic回归分析T2DM下肢血管病变的因素

交互作用分析显示，性别、年龄、LDL-C、是否服用他汀类药物对SII/100与T2DM下肢血管病变的相关性不存在交互作用（P for interaction>0.05），见图2。

2.3 SII评估T2DM下肢血管病变的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，SII预测T2DM下肢血管病变的曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.753，灵敏度为73.20%，特异度为65.10%；联合年龄、LDL-C和未服用他汀类药物指标后，SII预测T2DM下肢血管病变的AUC为0.896，灵敏度为76.90%，特异度为88.30%，见图3。

图2 SII与T2DM下肢血管病变的亚组与交互作用分析

图3 ROC曲线评估SII对T2DM下肢血管病变的诊断效能

3、讨论

下肢动脉病变是T2DM常见的血管病变之一，主要病因是动脉粥样硬化[16]。目前研究发现，动脉粥样硬化是一种涉及糖脂代谢异常、炎症细胞浸润、细胞因子分泌等过程的慢性疾病[19]。高血糖可通过糖基化代谢终产物，引起血管内皮功能障碍、斑块形成和炎症，加重T2DM血管并发症的进展[20]。最近研究发现，中性粒细胞、淋巴细胞和血小板参与血管并发症的进展：中性粒细胞分泌的炎症介质可引起血管壁通透性增加[21];Th1淋巴细胞和自然杀伤T细胞具有促动脉粥样硬化作用，而Treg细胞具有抗动脉粥样硬化功能[21]；活化血小板分泌的趋化因子可以启动或促进血管损伤部位的炎症反应，募集中性粒细胞、单核细胞或淋巴细胞等[22]。SII整合了中性粒细胞、淋巴细胞和血小板3种指标，计算简单、成本低、重复性好、临床容易推广，比单一指标或2种指标比值更能全面地反映机体的炎症状态[6]。SII在诊断冠心病和预测冠状动脉狭窄程度方面比NLR,PLR,CRP等炎症指标具有更高价值[6]。相对于NLR,PLR，单核细胞/高密度脂蛋白比值（monocyte to high-density lipoprotein cholesterolratio,MHR),SII对脑静脉血栓形成的预测作用最强[23]。SII也可较好地评价肿瘤患者免疫治疗的效果与预后。例如，在晚期非小细胞肺癌中，低SII水平的肺癌患者在接受纳武单抗治疗后具有更长的总生存期和无进展生存期[24]。本研究发现，T2DM下肢血管病变患者的SII水平较高，处于较高SII四分位数的T2DM患者发生下肢血管病变的比率增加，说明SII是反映T2DM下肢血管病变发生的相关指标。

最近研究发现，SII水平较高的T2DM患者的年龄较大；在≤65岁的T2DM患者中，SII与糖尿病视网膜病变的患病率呈正相关[12]。本研究也发现T2DM下肢血管病变患者的年龄偏大；同时高龄是T2DM下肢血管病变的独立危险因素。这提示高龄伴SII增高的T2DM患者是发生下肢血管病变的高危人群，在这些人群中应该特别注重下肢血管病变的筛查和检测。

血脂异常和炎症可促进T2DM的血管斑块形成，在血管动脉粥样硬化的发生发展中共同扮演着重要角色[25]。有学者研究发现，SII水平与高脂血症之间可能存在倒“U”形关系，SII临界值为479.15，即当SII低于479.15时，SII是高脂血症的独立危险因素[26]。高TG血症和高TC血症患者具有较高水平的炎症标志物（例如SII,MHR,NLR）；高LDL-C和低HDL-C患者SII水平升高，说明血脂代谢异常的患者体内炎症反应明显，可能协同导致血管病变的发生[27]。在本研究中，我们发现T2DM下肢血管病变患者体内不仅SII水平升高，TC、LDL-C水平也升高，颈动脉血管病变的比例增加，未服用他汀类药物者增多，说明这些T2DM下肢血管病变患者体内存在血脂代谢紊乱和炎症。这一结果提示，对T2DM患者改善血脂、强化抗炎治疗可能有助于改善下肢血管病变的预后。

我国T2DM下肢动脉病变筛查研究显示，性别（男性）是我国T2DM发生下肢血管疾病的高风险因素[28]。但是，在本研究中，性别未被纳入到回归模型，可能跟入组人群的偏倚有关。此外，本研究人群的总蛋白、白蛋白水平偏低，原因可能为研究人群的平均糖尿病病程达10年之久，存在长期的营养代谢消耗，暂未发现总蛋白、白蛋白与SII的相关性。

本研究进一步探讨SII对T2DM下肢血管病变的诊断效能。ROC曲线分析显示，单纯采用SII对T2DM下肢血管病变诊断的效能偏低。而本研究发现年龄、LDL-C和未服用他汀类药物是T2DM下肢血管病变的危险因素。在临床实践中，年龄、LDL-C和是否服用他汀类药物的指标比较容易获得，比目前采用的血管动脉检测、增强血管CT等检查方法更加便宜、快捷。在本研究中，SII联合年龄、LDL-C和未服用他汀类药物的ROC曲线可提高T2DM下肢血管病变的诊断效能。以上结果提示对于高龄、血脂代谢异常的T2DM患者，SII是预测T2DM下肢血管病变的简便标志物。

本研究的不足之处有：(1)本研究是单中心横断面研究，不能确定SII与T2DM下肢血管病变的因果关系，需要大样本、多中心、前瞻性研究来证实结论；(2)本研究人群主要采集于住院的中老年T2DM患者，这些患者可能病情复杂，合并症也较多，可能存在一定的偏倚；(3)SII与其他炎症指标如CRP、降钙素原、白介素6的联合诊断应用，将在后续研究中进一步探索。

综上所述，SII与T2DM下肢血管病变的发生风险呈正相关，SII不仅是T2DM下肢血管病变的危险因素，也是预测T2DM下肢血管病变的简便标志物。这提示在临床实践中，对于高龄、血脂代谢异常的T2DM患者，需加强ABI检测，关注SII的异常改变，以早期诊断下肢血管病变。强化、长期调脂治疗和抗炎治疗可能是T2DM下肢血管病变患者有前景的治疗方式。

参考文献:

[16]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.

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[28]张晓梅,许樟荣,冉兴无,等.中国2型糖尿病下肢动脉病变的筛查研究:China-DiaLEAD研究临床意义与结果解读[J].中华糖尿病杂志,2020,12(11):870-873.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(81870614);重庆市卫生适宜推广技术项目(2022jstg042)~~;

文章来源:杨若梅,刘玉双,江南,等.系统免疫炎症指数与2型糖尿病下肢血管病变的相关性研究[J].陆军军医大学学报,2024,46(18):2138-2144.