首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 血液肿瘤论文 > 血清C3、C4对多发性骨髓瘤患者预后的预测价值

血清C3、C4对多发性骨髓瘤患者预后的预测价值

2024-12-02 106 上传者：管理员

摘要：目的：分析血清C3、C4对多发性骨髓瘤（MM）患者预后的预测价值及阈值效应。方法：收集2016年10月至2019年10月于宿迁市第一人民医院就诊的146例MM患者的临床资料，根据患者预后生存情况分为死亡组（42例）和存活组（104例）。对影响患者预后的危险因素进行分析。对血清C3、C4与患者预后的关系进行阈值效应分析。采用受试工作者特征（ROC）曲线评估血清C3、C4对患者预后的预测价值。构建列线图模型，并对模型的区分度和准确度进行评价；采用bootstrap重采样对列线图模型进行内部验证。结果：DSⅢ期，LDL-C、Apo B水平降低，Hcy、UA及血清C3、C4水平升高均为影响患者预后的独立危险因素（P<0.05）。曲线拟合发现，随着血清C3、C4的升高，MM患者的死亡概率呈上升趋势。阈值效应分析发现，当血清C3>1.2 g/L时或血清C4>0.37 g/L时，患者死亡发生率随着相应指标水平升高而增高；当血清C3<1.2 g/L时或血清C4<0.37 g/L时，患者死亡发生率与指标无明显相关性。血清C3、C4对患者预后有良好的预测价值，二者联合的预测价值更高。验证结果显示，本研究建立的列线图模型区分度较好、准确度较高。结论：血清C3、C4水平升高是影响MM患者预后的独立危险因素，血清C3、C4二者联合对于预测MM患者死亡的价值优于单一指标，二者联合可作为评估患者预后的敏感指标。

关键词：
多发性骨髓瘤
恶性增殖
血液系统
血清C3
血清C4
加入收藏

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种常见的血液系统的恶性肿瘤，患病人群主要集中于中老年人[1]。目前，临床上仍未发现治疗该病的特效手段，患者的发病率和死亡率一直居高不下[2]。MM主要由浆细胞发生恶性增殖引起，导致正常骨髓被恶性肿瘤细胞增生浸润，患者会出现贫血、骨痛、高钙血症等症状[3-4]。虽然化疗、干细胞移植等治疗方法的逐步应用有效延缓了疾病的发展，但仍有部分患者预后不良，生存期较短[5]。因此，对影响MM患者预后的相关因素进行研究对改善MM患者预后、延长MM患者的生存期至关重要。研究表明，补体系统与机体的免疫性、炎症反应相关[6]。补体系统作为先天免疫的一部分，是连接骨骼和免疫的一个重要环节，特别是对成骨细胞和破骨细胞的活性具有一定的影响。血清C3、C4作为补体系统的重要成分，在对抗感染和清除先天性免疫复合物中起着关键作用。文献报道，血清C3、C4对成骨细胞与破骨细胞的活性具有一定的影响，并参与了破骨细胞的发育，与MM患者病情相关[7]。但目前国内关于血清C3、C4与MM患者预后的相关性鲜有报道。本研究通过分析影响MM患者预后的因素，探讨血清C3、C4对MM患者预后的预测价值。

1、资料和方法

研究对象

收集2016年10月至2019年10月于宿迁市第一人民医院就诊的146例MM患者的临床资料，其中男79例，女性67例，中位年龄61(47-75）岁。根据随访截止时的生存情况分为死亡组（42例）和存活组（104例），死亡组中位年龄63(51-75）岁，存活组中位年龄60(47-73）岁。纳入患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[8]中的相关诊断标准，均于本院接受化疗，且临床资料及随访资料完整。排除标准为：疾病复发患者；合并其他肿瘤患者；合并肝、肾功能障碍患者；合并其他炎症、感染性疾病患者。本研究通过本院伦理委员会审核并批准。

观察指标

收集患者的一般资料，包括性别、年龄、身体质量指数（body mass index,BMI）、DS(Durie-Salmon）分期、ISS(International Staging System）分期、M蛋白分型，治疗后骨髓浆细胞比例、β2-微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、白细胞（white blood cell,WBC）计数、血红蛋白（hemoglobin,Hb）、血小板（platelet,PLT）、C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、血钙、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、肌酐（creatinine,Cr）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、载脂蛋白B(apolipoprotein B,Apo B）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）、尿酸（uric acid,UA）水平。

血清C3、C4的测定

采集患者空腹静脉血3 ml，采血后3 h内进行离心处理，将分离出的血清通过补体C3、C4测定试剂盒（散射比浊法）进行补体C3、C4水平检测。

随访

所有患者均通过电话或门诊复诊形式随访，询问患者疾病进展情况及生存状态。随访时间截至2022年10月，中位随访时间为54(36-72）个月。

统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据统计分析。计数资料以例数表示，两组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；采用多因素Cox回归分析影响患者预后的危险因素。通过曲线拟合分析明确血清C3、C4与MM患者预后的关系，通过分析阈值效应找到截断值。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线评价各因素对患者预后的预测价值。构建列线图模型，采用ROC曲线评价模型的区分度；采用校准曲线评价模型的准确性；采用bootstrap重采样对列线图模型进行内部验证。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

临床资料比较

对死亡组和生存组患者相关临床资料进行比较，结果如表1所示，两组患者的性别、年龄、BMI、ISS分期、M蛋白分型、骨髓浆细胞比例、β2-MG、WBC、Hb、PLT、CRP、血钙、LDH、Cr、HDL-C的差异无统计学意义（P>0.05），但两组患者的DS分期、LDL-C、Apo B、Hcy、UA、血清C3和C4的差异具有统计学意义（P<0.05）。

多因素Cox回归分析

将表1中两组间有显著差异的因素作为自变量带入多因素Cox回归分析（DS分期Ⅰ+Ⅱ期=0，Ⅲ期=1;LDL-C≥1.1 mmol/L=0,LDL-C<1.1 mmol/L=1;Apo B≥0.6 g/L=0,Apo B<0.6 g/L=1;Hcy<15μmol/L=0,Hcy≥15μmol/L=1;UA<420μmol/L=0,UA≥420μmol/L=1;C3<1.2 g/L=0,C3≥1.2 g/L=1;C4<0.37 g/L=0,C4≥0.37 g/L=1），将MM患者预后作为因变量（死亡=1，存活=0），结果显示，DSⅢ期，LDL-C和Apo B水平降低，Hcy、UA、血清C3和C4水平升高均为影响患者预后的独立危险因素（P<0.05）（表2）。

多重共线性诊断分析

将单因素分析中有统计学意义的变量进行多重共线性诊断分析，未发现各因素之间存在共线性，且所有因素的方差膨胀因子（variance inflation factor,VIF）均<5（表3）。

血清C3、C4与患者死亡发生率的曲线拟合及阈值效应分析

调整DS分期、LDL-C、Apo B、Hcy、UA后，曲线拟合发现，随着C3、C4的升高，MM患者死亡的概率呈上升趋势。阈值效应分析结果显示，当C3<1.2g/L时，随着C3水平的升高，MM患者死亡发生率不受影响；当C3>1.2 g/L时，随着C3水平的升高，MM患者死亡发生率呈明显上升趋势（图1A）；当C4<0.37 g/L时，随着C4水平的升高，MM患者死亡发生率不受影响；当C4>0.37 g/L时，随着C4水平的升高，MM患者死亡发生率呈明显上升趋势（图1B）。

血清C3、C4对MM患者预后的预测价值

采用ROC曲线评价血清C3、C4及二者联合对MM患者预后的预测价值，结果如表4、图2所示，血清C3、C4的最佳临界值分别为1.83、0.86。血清C3、C4对MM患者预后有较好的预测价值，且二者联合诊断预测价值更高（P<0.05）。

建立列线图模型

将表2中影响患者预后的独立危险因素纳入列线图模型，通过每个变量对应得分，计算个体风险评分总分，并预测患者死亡概率（图3）。例如，某患者DS分期为Ⅲ期、LDL-C为1.4 mmol/L、Apo B为0.5g/L、Hcy为17μmol/L、UA为400μmol/L、血清C3为1.4 g/L、C4为0.3 g/L，对应的总分为37+0+43+34+0+62+0=176，列线图风险预测值约为78%。

模型评价

内部验证结果显示，验证前后ROC曲线的AUC值分别为0.858(95%CI:0.807-0.910)(P<0.001）、0.834(95%CI:0.778-0.890)(P<0.001），灵敏度分别为90.12%、89.07%，特异度分别为93.16%、92.40%，提示列线图模型区分度较好，该模型的一致性指数分别为0.853、0.867，表明该模型准确度较高（表5，图4-5）。

3、讨论

MM的发生与发展与免疫失调、基因突变等因素密切相关，其临床表现主要为贫血、骨病、肾功能损伤等[9-10]。因其具有较强的异质性，导致部分患者治疗效果不佳，预后不良情况时有发生，严重威胁患者的生命安全。因此，对影响MM患者预后的相关因素进行研究具有重要意义。研究表明，血清C3、C4是预测MM的重要指标[11]。

本研究结果显示，DS分期、LDL-C、Apo B、Hcy、UA、血清C3和C4均为影响患者预后的独立危险因素。分析原因如下：(1) DS分期越高，说明患者病情越严重，其免疫力及耐受性也更差，患者预后不良风险升高[12-13]。(2) MM患者由于骨髓瘤细胞异常增殖，可能会引起低胆固醇血症，LDL-C、Apo B是重要的血脂相关指标，因此患者LDL-C、Apo B水平对MM患者预后预测具有一定预测意义，这与之前的一些研究结果一致[14-16]。(3) Hcy升高会破坏DNA甲基化，刺激原癌基因表达，导致肿瘤细胞增殖，并影响患者代谢功能，导致肾功能受损，降低患者耐受性，从而影响化疗效果，增加预后不良发生风险[17-18]。(4) UA过表达所产生的促氧化作用能为肿瘤细胞提供高活性氧及微炎症环境，从而促进肿瘤细胞增殖、浸润，降低化疗效果，导致预后不良[19]。(5)有研究发现，血清C3、C4对成骨细胞和破骨细胞活性产生重要影响，并参与了破骨细胞的发育，血清C3、C4过表达是导致骨髓瘤骨病的重要因素[20]，因此，血清C3、C4水平对MM患者预后具有一定预测价值。

本研究通过阈值效应分析发现，当血清C3>1.2g/L时或血清C4>0.37 g/L时，患者死亡发生率随着相应指标水平升高而上升；当血清C3<1.2 g/L时或血清C4<0.37 g/L时，患者死亡发生率与相应指标无明显相关性。本研究ROC曲线分析结果显示，血清C3、C4联合预测MM患者预后的AUC明显大于血清C3、C4单一指标的AUC，预测灵敏度为87.35%，特异度为91.14%，表明两指标联合检测的工作性能强于仅使用血清C3、C4单一指标的工作性能，临床工作中可将其作为预测MM患者病情的依据，并据此采取合理措施进行提前干预，进而降低患者死亡率。

本研究在单因素和多因素分析基础上所构建的列线图模型具有良好的区分度和一致性，在临床上可有效评估MM患者死亡的风险，从而及时采取防治措施，改善患者预后。本研究采用单因素分析初筛预测因子，再纳入多因素回归模型进行逐步回归分析，以使筛选出的变量更为严谨，同时运用C-index、校正曲线、ROC曲线多种验证方式，更具有可信度。本研究也有一些不足之处，MM患者的临床特征众多，本研究纳入的临床特征可能尚不全面，得到的结果也可能因为样本量少而产生偏差，还需扩大样本量和纳入更多的临床指标进行更加全面的分析。

综上所述，血清C3、C4对MM患者预后具有一定的预测价值，二者水平升高是MM患者死亡的独立危险因素。血清C3、C4联合对患者预后的预测价值优于单一指标。因此血清C3、C4二者联合可作为预测MM患者预后的依据，值得临床推广。

参考文献:

1褚娜利,张靖宇,郭丽,等.多发性骨髓瘤化疗后合并肺部感染患者呼吸及炎症指标水平分析.重庆医学, 2021, 50(8):1309-1313.

2傅琤琤,顔霜,金松,等.多发性骨髓瘤自体干细胞动员采集的优化及实践.中国实用内科杂志, 2022, 42(7):582-587.

5暴江萍,苏丽萍,张凤华,等.硼替佐米联合自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤预后不良的影响因素.中国实用医刊,2020, 47(21):56-59.

6路平,魏少忠,梁新军.补体系统与肿瘤免疫的研究进展.中国肿瘤临床, 2021, 48(13):681-685.

8中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订).中华内科杂志, 2020, 59(5):341-346.

9吴顺泉,陈惠君,战榕.热休克蛋白90在多发性骨髓瘤患者中的表达及临床意义.中国实验血液学杂志, 2021, 29(2):525-529.

10陈曦,杜鹃.多发性骨髓瘤预后风险的精准评估.诊断学理论与实践, 2021, 20(6):522-528.

11李承君,夏海龙,吴燕明,等.血清补体C3､C4在多发性骨髓瘤患者中检测的意义.中国实验血液学杂志, 2019, 27(2):472-476.

12张天琰,张鹂,吴秋慧,等.多发性骨髓瘤合并肾功能损害临床特征及其影响患者预后的相关因素.西部医学, 2020, 32(6):887-891.

13朱成斌,蔡春莲.血常规指标对初诊多发性骨髓瘤临床分期和预后预测价值的研究.临床血液学杂志, 2021, 34(10):723-727.