前言

慢性肾脏病的患病率在全球范围内高达10-15%[1]，是目前公认的“全球公共健康问题”。终末期肾病患者数量亦逐年增加，造成了超额全球卫生保健资源的消耗负担持续增加。据2019年美国肾病数据系统库资料显示，美国2017年新增ESRD患者124，500人，每年以约20，000人/年速度增长，总人数已达到746，557人，新增患者中86.9%选择血液透析作为肾替代治疗方式。HD亦是我国ESRD患者主要治疗方式，截至2017年底，全国血液净化数据登记系统表明我国血液透析患者人数也已达约56万。尽管透析质量不断改进，但这些透析患者的死亡率仍居高不下，平均生存时间不足5年。在终末期肾病患者中，心血管疾病是最常见的死因，约占50%以上[2]，其中2/3死于心律失常和心搏骤停，而导致心律失常和心搏骤停的主要原因为冠状动脉病变。终末期患者心血管钙化发病率很高，其中冠脉钙化是造成患者死亡的重要原因，冠状动脉钙化积分每上升2.8分，患者心血管疾病风险升高40%[3]。ESRD患者除了容量负荷过重、贫血、炎症、钙磷失衡等心血管高危风险因素外，血管钙化和自主神经功能异常扮演着重要角色，它们分别是动脉粥样硬化的特征标志[4]以及心血管死亡重要预测因子[4,5]。

血管钙化主要表现为矿物质在心血管壁的异常沉积。现有研究表明，慢性肾脏病患者血管钙化并非简单钙磷被动沉积，血管平滑肌细胞在其中扮演着重要角色，它在CKD环境中经历凋亡和囊泡形成并向成骨样表型改变，进而合成钙化蛋白、诱导基质形成并吸引钙磷沉积的主动过程[6]，这表明它是一个多因素参与、可调控的生物学过程。冠状动脉钙化作为血液透析患者心血管事件风险一项良好的预测指标，发生率在25~81.3%[7-9]，以冠脉内膜、中层钙化为特征表现。冠状动脉钙化一方面可导致冠脉对血管舒张药物反应降低并影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，另一方面可导致钙质沉积处和斑块之间接触界面应力集中，使得两处顺应性不一致，最后出现机械破坏，斑块破裂、出血，冠脉相关不良事件发生率增加。

CKD患者冠状脉钙化发病机制比较复杂，有效干预措施并不多，现阶段药物治疗并不理想。ESRD患者冠脉钙化发生，除了传统因素如年龄、透析龄、血压、血脂等，也有非传统因素参与，如血磷、血钙、甲状旁腺激素，促钙化和抑钙化因子失衡，如抑制钙化因子klotho、胎球蛋白A、骨保护素、基质Gla蛋白等减少，促钙化因素骨形态发生蛋白2、基质金属蛋白酶等增多。肾素-血管紧张素-醛固酮系统也有参与，通过阻断平滑肌细胞上血管紧张II受体AT1可减缓冠脉钙化发展[10]。大部分研究主要对抑制钙化和促进钙化因素进行相关探讨，在神经调节机制方面知之甚少，作为CKD患者血管钙化发生的中心环节的平滑肌细胞，常被自主神经广泛支配，它除了受血管局部环境因素影响外，自主神经功能是否主动参与了以VSMC为中心环节的血管钙化还未知。早在上世纪80年代，研究表明患者腰部交感神经切除后，外周血管钙化加重[11]，提示交感神经某种程度上可抑制血管钙化。然而动物实验发现，通过阻断颈部星状神经节，抑制交感神经和去甲肾上腺素释放，减少内质网应激，抑制收缩性平滑肌细胞向成骨细胞样转换，却减轻了动脉钙化[12]，提示交感神经在某种程度可促进血管钙化发生。以上研究表明自主神经功能和VC的发生有关联，但为何种关系至今未知。

目前冠状动脉钙化诊断方法主要有：血管内超声成像、冠状动脉血管造影、冠状动脉CT扫描，因有创、敏感性低等前两者未普遍开展。近年来320CT扫描是目前全球唯一能够实现真正动态容积成像的CT，旋转一圈仅需0.35秒，扫描半圈即可获得全心数据，单次扫描便可覆盖整个心脏，获得各项同性容积数据，能发现直径小于1mm的病变，且辐射剂量低，在冠状动脉影像诊断上表现卓越，其敏感性和特异性均达到90％以上，阴性预测值近乎100％，是诊断血管钙化的金标准。结合软件分析能对冠脉密度和体积进行测量和定量分析，获取冠脉钙化评分，是预测心血管疾病风险的良好指标[13]。

CKD患者早期就可出现自主神经功能异常，随着肾功能下降越发明显，终末期替代治疗血液透析患者中50%以上伴有自主神经功能紊乱，易诱发恶性心律失常和血压变异，增加了患者心血管死亡风险。目前自主神经评估常用方法有：心率变异、自主神经测试和血压变异性。HRV是临床公认的无创自主神经功能评价方法，也是判断心血管疾病预后和猝死有意义的指标。它研究的是逐次心动周期的时间差别，反映了心率连续的瞬时波动，这些心率的波动并非偶然，而受体内神经体液的调控，为适应不同的生理状况或某些病理状态做出的反应。其主要分析方法有：时域分析、频域分析和非线性分析。

频域分析是基于瞬时心率变化趋势图，通过将其分解为数目不等的不同频率、不同幅度、不同相位的正弦曲线，根据不同正弦曲线的功率分布绘制出频谱曲线，再通过快速傅立叶转换法(FFT算法)或自回归分析法(AR算法)将这些心率变化曲线转化为频谱，从而揭示心率活动规律。其中短时和长时分析中的时域指标和频域指标部分不能相互替代，意义各不同。

非线性分析主要针对一系列心跳间期的不可预测和复杂性信号进行量化，其分析方法复杂，目前采纳较少。

由于自主神经系统对HRV变化敏感，需要相对严格体内外实验条件，影响心率变异测量因素也比较多，如测量设备及时间、计算方法、采样频率、人工剔除、呼吸节律、年龄、性别、心率、健康状况、体位、活动状态等。在我们的研究中，采用短时分析（5min），因其临床实施时易操作、接受度高、可行性强，且排除了如环境变化、噪音、行为活动等影响，能反应人体固有自主神经功能状态。目前认为其信号主要源于两个方面：1.交感神经和副交感神经复杂且动态调整综合结果，即两者平衡状态；2.压力反射（血压升高后负反馈调节）、呼吸性窦性心律不齐（呼吸过程中体内迷走神经与交感神经的张力变化，使窦房结自律性也因之发生周期性、规律性改变）、血管张力节律改变对心率的影响。所以短时分析时需受试者保持正常范围呼吸节律才能获得可靠结果。现大部分研究均是按照欧洲心脏病学会和北美起搏与电生理学会任务组（1996年）制定标准和规范执行。目前短时分析可采用的指标包括：

1、时域分析法：（1）SDNN：全部正常窦性心搏间期(NN)的标准差。（2）rMSSD：全程相邻NN间期之差的均方根值。（3）pNN50：爱丁堡指数，相邻NN间期大于50ms个数除以总的NN间期个数、乘以100。另外可选指标包括：HRmax-HRMin、TINN。

2、频域分析法：（1）总功率(TP)：频段≤0.4Hz。（2）极低频功率(VLF)：频段0.003～0．04Hz。（3）低频功率(LF)：频段0.04～0.15Hz。（4）高频功率(HF)：频段0.15～0.4Hz。

MHD患者心血管钙化机制是多因素作用的结果，发病机制不详，且无有效治疗手段，而冠状动脉钙化和自主神经功能紊乱均导致会血液透析患者心血管死亡风险增加。自主神经系统参与骨代谢和骨重塑已为许多研究所证实[43]，越来越多的证据表明，血管钙化是与骨骼成骨过程类似的主动过程，自主神经系统是否也参与了血管钙化这一主动过程？为此，本研究旨在通过借助320CT扫描MHD患者冠状动脉并采用Agatston软件计算钙化积分，探讨冠状动脉钙化和自主神经功能指标HRV之间的关系，现报告如下：

材料和方法

1一般资料

1.1研究对象

(1)实验组：收集我院血液净化中心2018年1月至2019年7月维持血液透析患者49例，男20例，女29例，年龄为27～67岁，平均55.93±11.44岁，透析龄为8～118个月，平均透析时间49.4±31.7个月。采用费森尤斯4008S血液透析机，欧赛高通量聚醚砜中空纤维膜血液透析器（型号：OCI-HD150），透析器膜面积1.5m2，碳酸氢盐透析液(钠138±3.4mol／L、钾2.0±0.1mmol／L、钙1.5mmol／L、镁0.5mmol／L、氯109±5.5mmol／L、枸橼酸1.02mmol／L、碳酸氢根31.94±1.6mmol／L)，透析液流量500ml／min，血流量200～250ml／min。血液透析每周3次，每次4小时。定期行联机血液透析滤过（on-lineHDF）,每2周1次，均为前稀释，置换液25L,每次3.5小时。低分子肝素钙注射液（赛博利）抗凝。(2)健康对照组：选择与维持血液透析组年龄及性别相匹配的健康体检人员33例，其中男13例，女20例，年龄32～73岁，平均53.63±9.72岁，均否认临床器质性疾病(如高血压、甲状腺功能亢进、慢性肾脏病等)。

1.2资料收集

记录所有入组受试者基本信息相关资料，包括姓名、年龄、性别、身高、体重(其中血液透析患者为近3月透析干体重)、血压、透析龄、慢性肾衰竭的原发病及并发症、糖尿病病史、高血压药物治疗史等。

1.3纳入及排除标准：

1.3.1纳入标准：

(1）年龄≥18周岁；（2）维持血液透析患者透析时间≥3个月，每周透析3次，每次透析时间4小时。

1.3.2排除标准：

(1)有甲状旁腺及肾上腺切除手术史；(2)有多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、淀粉样变性、甲状腺功能亢进或减退等病史；(3)有心房颤动、频发早搏、心房扑动等心律失常；(4)高度心脏传导阻滞或起搏器植入等影响心率变异性疾病；(5)近3月内有心脑血管事件发生；(6)近1个月内急性感染性疾病；(7)自身免疫性疾病活动期。本研究入组患者及健康体检人员均知情并同意后分组实施。

2研究方法

2.1血常规、生化等指标测量

健康体检人员：体检当日抽取空腹静脉血8ml(4ml用于血常规检测，4ml用于生化检测)。标本统一送至我院检验科，血常规采用CAL8000血常规分析仪检测，血生化采用OlympusAU5800全自动生化分析仪检测。

血液透析患者：(1)非透析日清晨空腹抽取患者的静脉血15ml(5ml用于血常规检测，5ml用于生化检测，5ml用于iPTH检测)，利用OlympusAU5800全自动生化分析仪、迈瑞CAL8000血细胞分析仪检测血常规、生化、电解质、超敏C-反应蛋白（乳胶免疫比浊法）、全段甲状旁腺素（iPTH）（化学发光法）、血脂，计算校正钙。(2)校正钙的计算公式为：校正钙=血清钙×0.02×(40-白蛋白)。(3)确定Kt/V（尿素清除指数）值，操作方法：次日透析前从血管通路的动脉端采集血标本，透析后血样采集时首先停止超滤，降低血流至50ml/min，等待15s后从动脉端采血,作为透析后血标本，送至我院检验科，采用同款全自动生化仪器测定尿素氮（BUN）（mg/dl）（尿素酶-谷氨酸脱氢酶法）。其中Kt/V计算公式为：Kt/V=-ln(R-0.008t)+(4-3.5R)×UF/W(ln:自然对数；R:透析后BUN/透析前BUN；t:透析时间(小时)；UF:超滤量（L）；W:透析后体重（kg）)。

2.2冠状动脉钙化积分评估

采用东芝Toshiba320CT进行容积扫描。方法如下：患者仰卧位，胸部屏气1～2秒获得正侧定位像后行心脏平扫，由头侧向足侧扫描,扫描范围由气管隆突下1cm到心脏膈面。使用前瞻性心电门控，采集时相为75%R-R间期。FOV-S(200mm×200mm~240mm×240mm),探测器宽度320×0.5mm,球管转速0.35s/r，管电压100kV，管电流均为自动毫安。重组层厚0.5mm、层间距0.3mm的容积数据传至VitreaFx图像后处理工作站。选取血管显示最清晰的心动周期时相作为重建时相。应用冠脉钙化积分后处理软件，按照美国心脏协会制定的标准，对4支冠状动脉（右冠状动脉、左冠状动脉主干、左回旋支及左前降支冠脉）（其中对角支钙化纳入左前降支，钝缘支的钙化纳入左回旋支）进行钙化体积、CT值测量分析。根据1990年Agatston等提出的钙化积分计算标准（钙化密度赋分×钙化面积，选取CT值130Hu为阈值，根据病变的CT值进行赋分，130-199HU为1分，200-299HU为2分，300-399HU为3分，400HU及以上为4分，然后乘上钙化面积（以mm2计），根据钙化的面积及体积计算出钙化积分，标记各个冠脉分支的钙化积分，最后得出总体钙化积分。根据Rumberger冠状动脉钙化程度分级法区分[14]钙化程度：CACs得分0~10为无钙化，11~100为轻度钙化，101~400为中度钙化，>400为重度钙化。由两位经验丰富的放射科医师(从事冠状动脉CTA诊断3年以上)独立完成血管图像质量评价,评价不一致时两人共同阅片,协商达成一致结论。如图2-2-1。

2.3心率变异(HRV)检测

2.4血压的测量

检查前休息至少10分钟，采用臂式电子血压计测量（欧姆龙HEM-7300），坐位时测右上臂血压3次，每次时间间隔3分钟，取3次均值作为血压值。收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg为高血压。

2.5体重质量指数(bodymassindex，BMI)=体重/身高2(kg/m2)。

2.6统计学分析

采用IBMSPSS23.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差(X±S)表示，非正态分布计量资料(如部分HRV指标)采用中位数（P25、P75）表示。计数资料用例数和百分率描述，组间比较采用卡方检验。计量资料采用两独立样本t检验比较，多组间比较采用单因素方差分析，方差不齐采用非参数检验，组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验。Spearson相关分析和偏相关分析了解CACs及HRV和临床各参数间相关性，得出各自的相关系数（r值）及P值。多元有序Logistic回归分析影响MHD患者冠状动脉钙化积分严重程度的因素。假设检验水准=0.05，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

研究结果

1入组者一般资料

维持血液透析组患者49例，年龄为27～67岁，平均55.93±11.44岁，透析龄为8～118个月，平均透析时间49.9±31.7个月。原发病情况：原发性慢性肾小球肾炎24例(48.9％)，多囊肾7例(14.2％)，高血压肾硬化症8例(16.3％)，糖尿病肾脏疾病4例(8.1％)，6例病因不明(12.5％)。合并高血压者36例(79.6%)，合并乙型病毒性肝炎8例(16.3%)。健康体检人员33例，年龄32～73岁，平均53.63±9.72岁。

如表1所示，MHD患者和健康对照组各项指标进行比较发现，两组人群在年龄、性别、BMI、校正后的钙离子水平、舒张压上没有统计学差异(P>0.05)。MHD组的血磷、钙磷乘积、收缩压、冠脉钙化发生率明显高于对照组，且差异具有统计学意义(P<0.05)。MHD组的血红蛋白、血清白蛋白水平低于健康对照组(P<0.05)，HRV指标中HF、LF、VLF、SDNN、LF/HF，其水平明显低于健康对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，rMSSD、pNN50低于健康对照组，但不具有统计学意义（P>0.05）。

2维持血液透析组冠状动脉钙化情况

MHD冠状动脉钙化分布情况，累及右冠状动脉钙化27人（55.1%），左冠状动脉主干9人（18.3%）人，左前降支31人（63.2%），左回旋支19人（38.7%），左右冠状动脉均累及26人（53.0%）。

2.1冠脉动脉钙化相关性分析

如表2所示，MHD组患者CAC和年龄、BMI、透析龄等指标进行单变量相关性分析表明，年龄、舒张压、LF，VLF，SDNN和冠状动脉钙化有相关性，和年龄、舒张压呈正相关（r=0.380、0.368，均P<0.05），和HRV指标中LF、VLF、SDNN呈负相关（r=-0.317、-0.313、-0.330，均P<0.05），与其他指标无相关性。

2.2冠状动脉钙化积分组情况

如表3所示，根据冠状动脉钙化有无将MHD患者分为无钙化组(16人)和钙化组(33人)，对两组进行比较，如表3所示，其中性别、BMI、校正后的钙水平、钙磷乘积、透析龄、ALB、iPTH、hs-CRP、总胆固醇、甘油三脂、舒张压、KT/V、HRV各指标之间没有显著差异(P>0.05)。但相比无钙化的MHD患者，有冠状动脉钙化的患者透析时间更长(53.44±33.32月VS41.76±28.01月)，而钙磷乘积更低（50.39±13.01VS57.70±11.01）。冠脉钙化组较非冠脉钙化组在年龄上更大（58±10.39岁VS50.88±11.92岁），收缩压更高（153.25±12.02mmHgVS153.25±12.02mmHg）(P<0.05)。

3心率变异各指标相关性分析如表4所示，MHD组HRV各项指标和CAC、年龄、血红蛋白、透析磷、iPTH等指标相关性检验，筛选有意义参数。HF和血红蛋白呈负相关（r=-0.318，P<0.05）。VLF、LF、LF/HF分别和年龄呈负相关（r=-0.459、-0.490、-0.473，均P<0.05）。LF/HF和钙磷乘积呈正相关（r=0.313，P<0.05）。SDNN和CAC、年龄、钙磷乘积、舒张压呈负相关（r=-0.330、-0.370、-0.303、-0.323，均P<0.05）。HRV各项指标和hs-CRP和iPTH无相关(P>0.05)。

4冠状动脉钙化积分分组和心率变异相关性分析

4.1冠状动脉钙化积分各组心率变异指标比较

如表5所示，按照Rumberger冠状动脉钙化分级法由轻到重分为四组。四组间采用K个独立样本的非参数检验Kruskal-WallisH秩和检验，四组在三个变量上（LF、VLF、LF/HF、SDNN）有明显差异，且具有统计学意义（检验统计量值分别为0.039、0.034、0.011、0.049，均P<0.05），独立样本间再行多重比较，采用Bonferroni法调整水准后，四组间两两比较后发现，在LF、SDNN无显著差异（P>0.05），LF/HF在CACs>400和CACs(101~400)具有统计学意义（P=0.038<0.05）（图4-1，图4-2）。

4.2影响冠状动脉钙化积分严重程度的因素

如表6所示，按照Rumberger冠状动脉钙化积分分为四组，将冠状动脉钙化积分严重程度作为有序反应变量，分别将年龄、透析龄、磷、钙磷乘积、iPTH、血红蛋白、CRP、HRV各指标进行单因素Logistic回归分析，发现年龄、LF、HF、LF/HF是冠脉钙化积分严重程度影响因素（P<0.05），将有统计学意义的单因素变量纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示，LF（OR=1.015，95%CI1.003~1.027）、HF（OR=0.983，95%CI0.963~0.999）、LF/HF（OR=0.375，95%CI0.207~0.680）是CACs严重程度的影响因素（P<0.05）。

讨论

心血管钙化在透析患者中发病率非常高，和不良心血管事件密切相关。心血管疾病死因中，部分为血管钙化，尤其是冠状动脉钙化，即使透析患者非常年轻，且无高血压、吸烟、血脂异常等血管损伤典型危险因素，也可见到这种情况[15]。目前血管钙化的危险因素主要有年龄、透析龄、高磷血症、钙磷乘积高、iPTH、糖尿病等。在我们的研究中也发现，相比于同龄健康对照组，MHD患者冠状动脉钙化发生率明显增高（67.34%VS12.12%）,主要累及左前降支（63.2%），且收缩压、钙磷乘积、血磷水平明显高于健康对照组（P<0.05），而血红蛋白更低，低蛋白血症更明显(表1)。在MHD组冠脉钙化相关性分析中，和年龄、舒张压密切相关，但和透析龄、血脂、iPTH、收缩压无关，在有冠脉钙化和无冠脉钙化组，透析龄、血脂、iPTH、hs-CRP两组无差异，仅年龄、收缩压有差异，有冠脉钙化组收缩压更高、年龄更大（表3），上述发现和既往研究并不完全相同[16,17]，这些研究表明透析时间越长，血磷、钙、血脂越高，甲状旁腺激素水平越高，血红蛋白越低，冠状动脉钙化的风险越高，心血管死亡的风险越大。其原因主要考虑由于入组MHD患者透析时间长，在CKD-MBD管理中磷结合剂使用、控制甲状旁腺药物干预，其次血磷和血钙、iPTH水平为单次采集结果，并不能动态反映其水平波动，因为动态波动血磷、血钙水平和血管钙化关系可能更紧密。这同时也表明冠状动脉钙化发生是多种危险因素参与的结果，传统及非传统的心血管危险因素并不能完全解释CKD患者特别是MHD患者冠状动脉钙化的发生及发展[18,19]。

肾脏可以通过释放血管紧张素II和改变交感神经张力来调节自主神经活动，CKD发展过程中可见早期交感神经亢进[20]以及终末期血液透析患者HRV下降[21]。HRV反映的是自主神经对心血管活动影响，即交感和迷走神经的活动及其平衡协调关系。在血液透析结束时可观察到LF下降和HF升高，而在透析低血压患者两者却出现相反结果[22]。目前认为LF由交感神经和副交感神经共同产生。HF常反映副交感神经功能状态。LF/HF为交感和副交感神经共同作用结果。SDNN在短时测量中主要反映副交感神经，和HF有较强相关性，在长时测量被认定为心脏疾病风险分层的金标准。VLF其信号起源于心脏感觉传入神经，和交感、副交感神经均有关，受交感神经影响更大。pNN50、rMSSD主要反映副交感神经活动。本研究发现相比于健康对照组，MHD患者HRV短时测量中指标HF、LF、VLF、SDNN、LF/HF、rMSSD、pNN50，其水平明显低于健康对照组，提示MHD患者存在自主神经功能异常，尽管rMSSD、pNN50不具有统计学差异（P>0.05），但这并不能代表两组在副交感神经调节水平相等，这可能源于两组间性别无差异（P>0.05）。因为虽然耐力运动员较久坐不锻炼人群具有更高副交感神经调节水平，但似乎仅性别差异对pNN50有影响[23]，而rMSSD在迷走神经活跃时其测量值变异很大[24]。

既往有研究表明MHD患者某些炎性指标如CRP、IL-6，和HRV（LF、HF）呈负相关[25]，和CKD3-4期患者VLF、LF、SDNN有关，但在血液透析患者中似乎不明显[26]。本研究未发现CRP和MHD患者HRV指标相关。EricSeibert[27]等通过测定单核细胞亚群上发现该细胞群乙酰胆碱受体密度增加，虽使其对副交感神经可能更敏感，但同样发现短时HRV指标和CRP无关。但本研究也不能排除反复长期肝素所致抗炎作用以及心血管药物使用、其他可能潜在炎症因子对自主神经的影响。另外，尽管有研究表明终末期肾病患者甲状旁腺激素水平和自主神经[28]、血管钙化[29]均有关联，但本研究并未发现上述结论，众多研究结论对iPTH和这两者之间的关系存在分歧。

MHD患者中许多并发症和自主神经功能紊乱有关，包括糖尿病、淀粉样病变、充血性心衰[30]。本研究还发现另外一个重要因素，血液透析患者冠状动脉钙化和自主神经功能紊乱有关。HRV中LF、VLF、SDNN和冠脉钙化呈负相关。多因素有序多分类Logistic回归分析中LF、HF、LF/HF是冠脉钙化积分严重程度的重要影响因素（表6）。LF和冠脉钙化积分程度成正相关（OR=1.015，P<0.01），提示LF可能是冠脉钙化积分的危险因素，HF（OR=0.983,P<0.05）、LF/HF（OR=0.375,P<0.01）和CACs严重程度呈负相关，表明提高HF和LF/HF可能成为MHD患者冠脉钙化的保护因素，提示自主神经功能紊乱可能参与血液透析患者冠脉钙化的发生发展。

我们的研究表明某种程度提高LF/HF，改善自主神经功能紊乱可能延缓冠脉钙化进展，进而减少冠脉相关不良心血管事件。Okaw等[31]发现死亡组有较低的LF/HF(1.17V.S.1.33,P<0.01)。HidekatsuFukuta等[32]同样发现LF/HF下降的MHD患者预后不佳，表明提高LF/HF有助于改善MHD预后，我们推测这可能和自主神经障碍改善后在某程度延缓冠脉钙化进而减少心血管不良结局有关。虽然这些研究是基于长时HRV分析，长时和短时分析部分指标意义并不相同，不能替代，但部分研究表明两者测量值近似[33]。在一项前瞻性队列研究中，短时HRV仍然是MHD人群长期生存预后一项良好指标，虽然LF/HF≥2.6患者的生存率更低[34]，但主要原因并非心血管死亡事件，而是感染（约占53.3%），较高的LF/HF也可能反映的是HF代表的副交感神经功能低下，交感神经活动增强，因为他们都和炎症反应有关[35,36]。同样采用短时分析，ChenSC等[37]表明患者透析后LF/HF升高，透析后LF/HF对全因死亡和心血管死亡风险预后更佳。但在Hwee-YeongNg等[25]的短时HRV分析研究中，外周（手臂）血管钙化血透患者存在较低LF、HF,生存回归分析表明较低LF透析患者生存率更低，这和我们的结论并不相同，可能源于冠状动脉钙化和外周血管钙化发病并非完全相同，冠状动脉钙化通常较外周血管钙化更常见，两者虽有共同危险因素，不同的或许在于血管类型和直径大小、局部感知张力、神经递质及内分泌代谢有异，冠状动脉的自主神经似乎更为丰富，在冠脉钙化演变中可能扮演重要角色。

CKD患者的血钙内膜和中膜均可以发生钙化，中层钙化为CKD患者特征表现，以羟基磷灰石晶体沿着动脉中层弥漫性沉积为主[38]。它不是一个被动过程，而是一个多因素多途径的主动过程，首先，钙磷失衡是触发因素，病理过程包括平滑肌细胞表型成骨或成软骨样转化、含有大量钙磷的微囊泡形成和钙化滋生巢形成、促钙和抑钙因子失衡，而平滑肌细胞病理改变是最关键环节。它同时参与了冠状动脉内膜和中膜钙化，形成的钙化斑导致管腔狭窄和斑块的稳定性下降，血管顺应性下降、收缩压升高、心脏舒张功能下降。自主神经功能紊乱参与了MHD患者冠脉钙化发生，我们推测和VSMC密切相关。血管钙化发生除了遗传、尿毒症毒素、钙化基质囊泡的产生、细胞衰老和凋亡、钙化抑制剂失活等因素外，氧化应激和内质网应激也是平滑肌细胞表型转换重要刺激因子和信号通道。氧化应激、BMP2可诱导NADPH氧化酶活性增加，进而升高过氧化氢上调Runx2[39]，致内质网应激，这增加了转录因子XBP-1表达,因为它能和Runx2启动子结合诱发VSMC成骨样分化。另外，有体外实验表明内质网应激也可通过转录活化因子4,调节碱性磷酸酶表达进而诱导平滑肌细胞表型转化促进血管钙化。因为动物实验发现交感神经可通过内质网应激和神经递质去甲肾上腺素促进血管钙化。体外实验表明去甲肾上素可直接促进平滑肌细胞钙化和内质网激活，阻断交感神经后，因减少去甲肾上腺素释放和阻断了内质网应激，通过下调平滑肌细胞内碱性磷酸酶和钙浓度以及促进细胞收缩型蛋白（SM22和钙蛋白）表达增加、成骨细胞样蛋白（Runx2、BMP2）表达减少，减轻血管钙化[12]。这表明内质网应激可能是交感神经作用于VSMC重要信号通道。另外，去甲肾上腺素也可以通过激活1受体促进心肌细胞钙化[40]，血管平滑肌细胞上也有同样的受体。尽管去甲肾上腺素以及交感神经阻断后内质网应激和血管钙化之间具体作用机制还不清楚，但表明自主神经功能紊乱在心血管钙化发病机制中可能起着重要，目前并未引起足够关注。

HRV已被美国心电学会推荐广泛用于糖尿病自主神经的量化和诊断。在其它急慢性疾病领域中也陆续开展及应用。但无论是糖尿病还是非糖尿病患者，自主神经功能紊乱和冠脉钙化发展有关联[41]。在我们的研究中，MHD患者也存在类似情况，对其干预可能成为抑制血管钙化潜在靶点，希望对血管钙化防治提供新思路。

本研究的局限性：该研究为一个小样本横断面研究，并未探讨冠状动脉钙化积分对患者远期不良心血管事件的影响。我们研究仅采用HRV对自主神经评估，并未采纳自主神经功能测试等其他方法，尽管这些自主神经测试敏感性和特异性并不高[42]。同时未完全排除吸烟、口服补钙、维生素D摄入等危险因素对冠脉钙化影响。虽排除心律失常、甲状腺功能异常等因素，但无法排除淀粉样病变等潜在可能影响自主神经的疾病。因此有待于通过多中心调查扩大样本量，纳入更多具有代表性的自主神经功能指标，并纵向观察HRV变化对冠脉钙化发展的影响。

综上所述：冠状动脉钙化在MHD患者中发病率非常高。冠脉钙化和HRV均有不同影响因素，我们研究并未发现两者和hs-CRP、iPTH相关。多因素有序多分类的Logistic回归分析表明，短时HRV分析指标与冠状动脉钙化相关，其中HF、LF、LF/HF是MHD患者冠脉钙化积分严重程度影响因素，自主神经功能紊乱和冠脉钙化密切相关，某种程度上改善自主神经功能紊乱有望干预冠脉钙化发生发展。

结论

1.维持血液透析患者冠状动脉钙化较健康人明显增高，主要累及左冠状动脉前降支。

2.维持血液透析患者HF、LF、VLF、SDNN、LF/HF较健康对照组低，提示患者存在自主神经功能异常，它和血红蛋白、年龄、钙磷乘积、舒张压相关。

3.冠状动脉钙化与LF、VLF、SDNN呈负相关，HF、LF、LF/HF是MHD患者冠脉钙化积分严重程度影响因素，提示自主神经功能紊乱和冠脉钙化有关。

综述：《血液透析患者的自主神经病变研究进展》

摘要：自主神经作为神经系统重要组成部分，和免疫、内分泌系统对维持机体内环境稳定发挥着重要作用。自主神经功能异常是慢性肾脏病患者常见且重要的并发症之一，也是终末期肾病维持性血液透析患者心血管疾病发病率和死亡率上升主要原因之一。但目前其发病机制还不清楚，推测和尿毒症毒素、透析治疗等相关，其临床表现各异、诊断手段有限，本文就近年来其研究进展，包括发病情况、发病机制及临床表现、诊断方法及治疗等方面作一综述，重点阐述其可能的发病机制和临床表现、诊断方法，为临床诊治工作提供帮助。

关键词：肾透析；血液透析；自主神经

前言：自主神经可分为交感和副交感神经、内脏神经，内脏神经常被归为一独立系统，较少受中枢调节，而交感和副交感神经受特定区域的中枢神经调控，两者相互拮抗或协同，对维持心血管稳定及机体代谢起着重要作用。自主神经病变是指交感和（或）副交感功能丧失（活动减少或失活，如体位低血压）或功能增加（过度激活，如：神经源性高血压）。临床根据其病变范围，可分为局部功能障碍（如霍纳综合征）和广泛功能障碍（如多系统萎缩）。根据病变解剖位置可分为慢性自主神经功能衰竭综合征和α-突触核蛋白病，部位可从神经胶质细胞、自主神经节到中枢神经元不等。常见病因主要为炎症、代谢性因素、自身免疫性以及药物（如α、β受体激活或阻断剂）。由于除人体骨骼肌外，自主神经通过平滑肌、心肌和腺体的神经支配遍布身体几乎每个器官，导致其临床表现的多样性，在终末期肾病患者中常和周围运动、感觉神经损害共存，临床难以区分。血液透析患者自主神经病变主要表现为血压变异（体位性低血压、透析高血压或低血压）、心率变异性下降、汗腺分泌障碍、多汗、腹泻、便秘、排便失禁、皮肤瘙痒或性欲减退等症状，严重者可诱发恶性心律失常、猝死。目前诊断方法主要通过心率变异分析、自主神经反射测试（Valsalva动作、深呼吸、直立位时心率变化（副交感），直立位血压变化以及等长握力运动的血压变化（交感））、血儿茶酚胺及衍生物测定、肌交感神经活性等方法判定。治疗上针对不同的临床表现各有侧重点。

一、流行病学

目前维持性血液透析患者自主神经病变发病率不详。早期Mailk[1]等报道发病率在65%～85%。国外多数文献报道的数据均支持大于50％[2-4]。但这些研究样本量偏少，且采用的是间接评估方法，大部分仅与心血管自主神经功能失调有关，并不能解释非心血管症状（如疼痛，膀胱、胃肠道功能障碍和性功能障碍等）的大小纤维等自主神经病变[5]。

二、发病机制

目前其发病机制极其复杂，仍不清楚，推测和非透析因素（如尿毒症毒素）以及透析因素（如透析液、透析方式）等相关。

早在1986年MallamaciF等[6]观察四组人群在不同刺激条件下心率变化和测定对应条件下腓神经传导速度，证明尿毒症患者存在自主神经病变。其实在慢性肾脏病早期便可出现交感神经过度激活，且随肾功能下降更加明显[7]，终末期肾病患者透析后没有改善或部分改善（如等长握力的血压变化），部分患者在肾移植后6个月可恢复[8]。血液透析和肾移植术后对交感神经功能的改善，提示尿毒症毒素可能参与透析患者自主神经病变。

1.非透析因素：目前尿毒症毒素是130种物质的混合体，它主要来源于内源性代谢产生、外源性摄入及肠道微生物代谢产物。其中分子量>500Da（中分子）和蛋白结合毒素很难通过传统血液透析清除[9]，它们可能参与自主神经病变病理过程。如中分子毒素甲状旁腺激素水平和心脏自主神经损伤程度成负相关（交感和副交感）[10]。蛋白结合毒素如硫酸吲哚酯可通过氧化应激途径和MAPK通路抑制人星形胶质细胞修护功能，诱导中枢神经细胞凋亡[11]。推测其可能通过血-脑屏障影响自主神经中枢或诱导其局部神经细胞基因表达改变，或直接损害交感和（或）副交感传入和（或）传出神经。

1.1.自主神经中枢调控区：交感节前神经元主要位于下丘脑和脑干，其延髓头端腹外侧（RVLM）和下丘脑室旁核(PVN)是交感舒缩血管（即交感血管运动神经元）和心交感活动维持血压主要区域[12]。副交感节前神经元主要位于延髓迷走神经背核（DMNX）和疑核（NA），而在体实验中获得有功能活动、并可被逆行激活确认的副交感神经节前神经元（PCPNs）极为困难，因为心迷走神经逆行激活所鉴定到的PCPNs是静息的，缺乏自主性发放，所以目前研究主要集中在交感节前神经元。

1.1.1血脑屏障受损：在动物实验中我们发现脑脊液内某些物质浓度明显低于外周，是因为脑血管或脑脊液侧细胞上存在某些有机转运体介导的外排系统，这些转运体趋向于将毒素向外而不是向内转运。UTs能作用于中枢神经一个必要条件是必须通过血-脑屏障，而在急性肾衰和慢性肾衰动物模型中都发现了血-脑屏障受损[13,14]。但现在还没有CKD和MHD患者脑脊液中UTs浓度的数据报道，其作用仅为推测，考虑其主要通过改变血脑屏障渗透性或通过上调某些重要转运体数量从而提高UTs在中枢神经系统的量。如在Wister大鼠神经元上的尿酸盐转运蛋白1（URAT1）、有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3以及有机阳离子转运蛋白OCT3导致血和脑脊液UTs浓度差，通过细胞膜片钳技术检测到大鼠RVLM中球形神经元因受到某些UTs（尿酸，吲哚硫酸盐或甲基胍）的刺激，该部位神经元膜电位变化[15]。血管内皮细胞上的重要转运体如OAT1或OAT3同样可介导某些蛋白结合毒素（硫酸吲哚酚和对硫甲酚）转运[16]，这些来源于肠道的毒素，也可诱发自主中枢异常活动。另外，血透患者体内存在高浓度的不对称二甲基精氨酸，它是一氧化氮合酶的直接抑制剂，且可通过血脑屏障，这些高浓度的ADMA可抑制中枢神经一氧化氮产生,诱发脑干交感神经过度兴奋[17]。以上表明UTs可直接或通过改变血脑屏障功能影响自主中枢神经元电位导致外周交感神经活动改变。

1.1.2基因表达异常：在不同肾衰动物模型中，通过对暴露在UTs环境下的中枢神经元基因表达进行半定量检测，发现交感节前神经元核（RVLM和PVN）的cFos/Fra基因过度表达[18]，而cFos是神经元激活的标记物。但这些过度表达的基因，还需要考虑非尿毒症毒素影响，如肾衰后体内水电解质失衡等，因为肾盂内行高渗盐水输注后，在对应区域脑组织神经元的免疫组化检测中也发现cFos蛋白增多并有肾交感传入神经（ARN）活动增强[19]。在人体基因表达方向的研究比较有挑战性，未来还需要更多精准设计的实验进行论证。

1.2外周交感和（或）副交感神经异常：主要表现为UTs干扰或损坏节后神经元支配部位（如血管）造成神经调节功能异常，包括传入支（压力感受器）和传出支（小动脉和静脉容量血管）。①传入支：CKD患者处于高氧化应激状态[20]，这些UTs超氧化物可降低交感局部电压门控钠通道活性导致压力感受器功能障碍[21]。因为MHD患者体内对甲酚硫酸盐浓度比健康对照组高41倍[22]，即使增加透析清除率仍无法降低透析前对甲酚硫酸盐和吲哚硫酸盐浓度[23]，PCS和IS浓度降低后可见压力反射功能改善，表明某些尿毒症毒素导致压力反射功能敏感性异常，发生透析神经源性高血压或低血压；②传出支：在某些透析低血压患者体内可见腺苷升高[24]，而腺苷可抑制神经末梢的去甲肾上腺素释放，从而抑制血管收缩，这种作用可被一种选择性腺苷A1受体拮抗剂FK3520阻断[25]。此外，在自主神经测试功能异常透析低血压患者中血浆去甲肾上腺素水平较高，但2肾上腺素受体密度却较低，使收缩压升高20mmHg所需的肾上腺素量几乎是健康对照组的两倍[26]。UTs对节后神经元损伤可导致血管容量异常波动，增加了透析患者心血管不稳定性，可能为其血压变异原因之一。

血液透析治疗在一定程度上改善自主神经,归于体内代谢因素，如对部分UTs清除导致其在体内浓度减少或消失。但常规间歇性血液透析治疗（4小时，3天/周）常伴超滤，这会导致大多数患者细胞外液容量波动从而激活神经体液系统，透析液也参与其中。

2.透析因素

2.1透析液温度：早在80年代对低温透析进行相关探索，主要应用于透析性低血压治疗上，但未大力推广。因为Zitt等[27]发现不同患者自主神经基础状态对低温反应各有不同，糖尿病患者进行透析液温度调整后，自主神经在血液动力学上并无优势。但也有研究发现透析患者压力感受器敏感性因透析液温度的降低显著改变[28]，考虑血液透析过程中血液动力学的调整受压力感受器变化比自主神经受温度影响可能更明显。

2.2电解质：众所周知，高钠透析液会导致交感神经活性增加。钙浓度变化同样可对自主神经产生影响，Jimenez等[29]通过观察MHD患者在不同钙浓度（1.75mmol/L和1.25mmol/L）下透析前后的心率变异，发现高钙透析液可导致交感激活，诱发透析性高血压。早期有动物实验表明低镁可致肾交感功能亢进促进血压增高[30]。虽然低镁血症是MHD患者心血管和非心血管死亡重要预测因子[31]，患者透析后期血清镁浓度升高在透析低血压中扮演重要角色[32],但透析液中镁浓度和自主神经关系还未见报道。

2.3透析方式：透析过程中交感神经保持适当紧张对维持血液动力学稳定十分重要，但间歇血液透析治疗导致机体内环境变化，且随着透析时间延长，自主神经反复适应性调整可诱导发疲劳和衰竭，因为这些患者常易出现透析低血压[33]。而更频繁每日短时（2小时，6天/周）和夜间（6～8小时，5～6天/周）透析，可降低肌肉交感活性和外周阻力（与肾素活性无关）改善高血压[34]。在透析模式选择上，血液透析和腹膜透析孰好孰坏，未有定论。有研究发现在观察的第48周，腹膜透析（CAPD）组的心自主神经改善要优于血液透析（HD），但长期差异不知[35]，可能归于腹膜透析可较好保护残余肾功能及减少血液动力学波动有关。这为我们制定个体化透析方案，如何让透析治疗更接近人体正常生理的血液动力学调节避免过度刺激神经体液应激，从而改善自主神经病变提出了更高要求，但个体化透析方案制定和透析方式更改要临床实践还面临许多困难。

3.其他：一项横断面研究表明糖尿病肾病患者自主神经病变和EPO缺乏或贫血有关[36]，但MHD患者中似乎影响不大[37]。MHD患者血管钙化和自主神经活动指标（HRV频域分析中的LF和HF值均低）有相关性[38]。血透患者单核细胞亚群上乙酰胆碱受体密度增加使其对副交感神经更敏感，但炎症指标（CPR、IL-6）与自主神经障碍无关[39]。自主神经病变与夜间低氧血症的透析患者向心性肥大和重塑有关[40]。但低氧血症、血管钙化和自主神经功能紊乱之间是否是一个因果关系还有待进一步论证。

三、病理

MHD患者自主神经功能障碍病理改变目前还不清楚。推测可能为轴突的原发性损害伴继发性脱髓鞘，或schwannn细胞损伤。其病理定位依据临床表现和自主神经功能检查。目前认为交感、副交感神经纤维均可受累，迷走神经纤维受累更为常见[41]。神经调节活动中神经递质释放量、种类，效应器官内效应细胞受体密度、敏感性均可影响自主神经效应。动物实验表明尿毒症毒素可诱导心肌细胞β-肾上腺素受体过度表达，出现QRS间期延长[42]，推测这为自主神经病变诱发心源性猝死原因之一。心室细胞β-肾上腺素受体密度降低，加上依赖异丙肾上腺素激活的腺苷酸环化酶活性下降，去甲肾上腺素转运体密度低，某些尿毒症毒素可同时抑制这些神经递质受体，导致心肌细胞对β-肾上腺素反应减弱[43,44]。交感和副交感神经兴奋时除了释放乙酰胆碱和去甲肾上腺素，还伴随其他化学物质释放，如ATP、NO、神经肽Y等，亦可调节或介导效应器官对自主神经反应[45]，这些递质量和功能异常亦可导致自主神经功能失调。另外，压力感受器反射弧敏感性降低亦参与[46]。但目前自主神经病理损伤程度和和临床表现病情严重程度是否存在关联还不得而知。

四、临床表现

自主神经病变可以是许多疾病早期表现，也可以是某些疾病发病原因，同时也可能是某些药物或机体暴露于某些有毒物质导致，血液透析患者自主神经病变通常合并躯体神经病变[47]，仅从临床症状较难精确区分，早期起病比较隐匿，因无明显症状常不易察觉或易被其他症状、体征掩盖，亦受病人主观感受影响，早期诊断率低，漏诊高。根据副交感神经、交感神经病变受累侧重及检测方法不同，从亚临床到临床其表现也各有不同。

目前MHD患者自主神经损害临床表现研究主要集中在心血管交感神经对血液动力学影响方面，而能被直接证实自主神经病变临床表现较少，大部分是从其他疾病自主神经损害临床表现推测，如糖尿病周围神经病变、帕金森、格林巴利病等。血液透析患者主要临床表现为：1.透析过程中血压变异，心血管不稳定，可表现为透析过程症状性低血压[48-51]，典型临床表现为头晕、视物模糊、抽筋、恶心、呕吐[6]，考虑为交感神经受抑制，迷走神经活动增强，心输出量减少所致。也可表现为透析中高血压，或因压力感受器敏感性降低、交感迷走神经失衡[52]，或透析中低氧血症诱发化学感受器敏感性增强诱发交感神经兴奋[53]。而透析中血流动力学改变对临床预后有重要影响，如透析治疗开始和结束时收缩压差，每上升10mmHg，患者的非导管相关性住院率或死亡率便会上升20%[54]；2.心律异常，严重心脏自主神经病变，可出现恶性心律失常、心源性猝死；3.动眼神经、鼓索神经受累表现为瞳孔缩小，进行加重口舌干燥，对判断患者干体重、透析过程中脱水量造成干扰；4.在胃肠道，主要表现为胃排空延迟，胃轻瘫，夜间腹泻，便秘，透析过程中反复出现便意，需暂时中断治疗；5.部分患者有低体温，皮肤干燥或多汗症，失眠，膀胱功能障碍，直立位不耐受、皮肤瘙痒[55]；6.男性病人中阳痿，性功能减退等。

五、诊断方法

MHD患者的自主神经病变常和躯体神经病变并存，但也可仅表现为自主神经病变，这种情况在糖尿病肾病更常见。其临床症状和自主神经损害并不平行，自主损害早期可无明显临床症状，如患者出现相应临床症状，高度怀疑自主神经病变，可通过多种自主神经功能测试方法验证，早期有文献通过有创和无创两方面对自主神经功能检测有详细阐述[56]。血液透析患者大部分采用间接指标进行评估。目前主要有以下方法：

1.心率变异性：它是评价自主神经功能的一项无创、定量的良好指标，已在超过2000个临床试验中广泛应用，发表文献已超过14000篇[57]，其原理是，HRV反映了心率的连续、瞬时波动情况，这种波动并非偶然出现，而是来自神经体液因素对心脏窦房结的调节作用，HRV变化实质上反映了自主神经的活动情况，即交感和迷走神经的活动及其平衡协调关系。但因其分析方法复杂而不限于此[58]。其测量标准和计算方法后期研究大部分均参考1996年欧洲心脏学会和北美起搏与电生理学会标准制定[59]。测量方法分为三种：短时测量（5分钟），超短时测量（小于5分钟），长时测量（24小时）。因为生理意义不同，这些测量方法不能相互代替。分析方法上主要采用频域、时域分析以及非线性分析方法。目前血液透析患者人群中应用最多的为频域分析。它常用参数包括TP（总功率），VLF（极低频，<0.003-0.04Hz），LF（低频功率，0.04-0.15Hz），HF（高频功率，0.15-0.4Hz），常用的比例是LF/HF。频域参数可以同时应用在短期和长期测量中，ULF（超低频，<0.003Hz），仅可用于24小时Holter测量，而目前其生理意义不明。现认为低频（LF）反应了交感神经和副交感活动，而较高的低频主要反应交感活动度增高，HF反应了副交感活动且受呼吸频率影响[60]。LF/HF不是交感和副交感神经直接指标，而是他们相互作用的结果即平衡状态。亦有研究表示短时测量中副交感占主导地位，而24小时测量中LF更能反应交感神经功能活动[61]。它是目前MHD患者中评估心血管自主神经病变和心血管死亡风险主要诊断方法之一[62-64]，但鉴于对其结论解释非常复杂，临床应用并未普及，目前主要应用于科研方面，它能否代表自主神经对某些慢性疾病进行早期诊断及作为判断透析患者预后的可靠指标还需进一步验证。

2.自主神经功能测试：副交感神经功能测试主要有：通过心率对Valsalva动作时反应、深呼吸期时心率变异、直立位时心率变化。交感神经功能测试主要有：直立位血压变化以及等长握力运动血压变化，冷压试验[65]。有研究表明深呼吸心率变异和等长握力运动阳性预测和敏感性更佳[64]。但这些测试耗时耗力，被测试者需仔细准备，且严格遵循测试方案才能保证测试重复性。有些测试会导致不舒服感，如冷压实验，接受度差，实际操作困难，且受测试者主观因素和各个实验室测量标准不统一，导致结果不够客观和精确，临床无法普及。

3.血儿茶酚胺及衍生物：通过自主神经活动时神经递质量评估，目前主要用于评估交感神经活动度，它包括去甲肾、肾上腺素、DHPG（3，4-二羟基苯乙二醇）/DOPAC（3，4-二羟基苯乙酸）。现去甲肾上腺素（NE）较常用,虽然静脉血去甲肾上腺水平低，仅占神经活动时分泌量5%～10%，且和交感神经活动呈非线性关系，同时受神经末端突触膜去甲肾上腺素转运体以及效应器官血流量影响，但在直立位压力反射介导交感兴奋中可明显上升[66,67]，对体位性低血压诊断仍然有用。MHD患者中，去甲肾上腺素水平较健康对照组高[68]，是患者死亡和心血管事件独立预测因子。近年来也有研究表明一种可降解儿茶酚胺，由心肌细胞和肾小管上皮细胞释放名为renalase酶，其水平下降可诱发交感活性增强进而增加MHD患者不良心血管事件[69]，而其能否作为间接评估指标但还需要进一步论证。

4.肌交感神经活性：为一种直接测量交感神经有创方法。自1992年Converse等[70]在非糖尿病透析患者中发现伴高血压组较血压正常组MSNA有明显上升，表明MHD患者交感活性增高。随后研究对象主要为慢性肾脏病非透析患者，它能否代表交感传入神经活动不清楚，部分研究表明部分患者增高的MSNA可能源于病变肾脏[71]。虽然在慢性肾脏病中发现增高的MSNA和慢性肾脏病全因死亡和心血管事件有相关性，鉴于MHD对此类有创检查接受度低，临床研究开展困难数据较难获得，MSNA对MHD患者的预测尚未见报道。

5.其他：如硝酸戊酯吸入试验[72]，Ewing方案[73]，放射性标记的123I-MIBG被认为是交感神经元成像剂，用于研究其支配的器官交感活动情况。另外还有体温调节汗腺分泌试验、定量发汗轴突反射试验（QSART实验）和交感神经皮肤反应等，其研究主要集中在患心血管、神经系统、糖尿病人群中，MHD患者中采用较少，但可多项指标结合行自主神经综合评分。另外，对于疑似小纤维感觉神经病变的自主神经功能障碍的患者，皮肤活检与表皮内神经纤维密度的评估也可以提供有用的信息。这些评估方法常局限于某器官或组织的交感和（或）副交感神经。目前没有简单易行且权威评估方式，临床迫切需要一种无创、直接、可行性高且代表全面的评估方法，并观察其在MHD患者亚组分层中意义和长期生存的影响。虽然目前这些自主神经病变诊断方法对临床帮助还非常有限，但可为MHD患者提供数据参考。

六、治疗

针对MHD患者自主神经病变常见临床表现和导致的不良结局，纠正自主神经失衡状态不失为一种新颖的治疗策略。CKD患者早期较轻自主神经病变认为是可逆，但和患者原发病有关系，糖尿病肾病患者往往不可逆。MHD患者自主神经病变治疗手段并不多，主要结合临床表现判断损伤神经类型（交感或和副交感神经）、性质（功能增加或减退、丧失）以及病因针对性治疗。

1.一般治疗：体位性低血压患者在无充血心衰情况下，可适当增加钠摄入，如穿弹力袜、抬高病床头20-30cm可减肾动脉压力导致肾素释放，促进血管收缩升血压，另外氢化可的松被认为是最可靠有效的药物，不良反应是它可能增加交感活性使去甲肾上腺素释放增多诱发高血压。我国传统锻炼气功改善MHD患者食欲、体力，考虑和改善神经支配外周微循环有关[74]。针灸疗法改善部分因自主神经功能紊乱导致的MHD患者失眠[75,76]，其机制推测为通过改变自主神经神经递质分泌量和种类，抑制交感过度兴奋和增强迷走神经活动有关[77,78]。

2.药物治疗：MHD患者高血压机制复杂，针对自主神经发病机制为抑制外周和中枢交感活动，一些针对神经受体及递质药物，已在临床广泛应用。如促血管收缩，拟交感神经药如α-肾上腺素能药物麻黄碱和盐酸苯肾上腺素，选择ACEI2受体阻断剂和ß-受体阻断剂，部分患者可考虑中枢性系统交感活性抑制药物可乐定及莫索尼定，可有效地降低透析患者的血压和血浆肾上腺素水平。另外顽固性高血压，可考虑外科介入去交感神经方案,但这种侵入性操作在透析患者中实施受到一定限制。此外，有人推荐咖啡因，多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺，但效果甚微。抗氧化剂α-硫辛酸某些研究中似乎可以减缓或逆转神经病变的进展[79]。生长抑素亦可以尝试[80]。严重维生素D缺乏HD患者的补充在改善心脏自主神经获益明显[81]。

3.肾替代治疗：在肾替代治疗选择上，血液透析和腹膜透析均能改善自主神经[6]。HD透析时间和自主神经障碍关系不大，但和透析充分性相关,强化治疗有改善[82]。而肾移植可显著逆转。对于血液透析患者个体化透析替代方案并提高透析充分性，可能是自主神经功能改善最主要干预措施。

总结：MHD患者自主神经病变发病机制复杂，目前主要集中在交感神经，副交感神经研究较少。在透析和非透析因素中，以非透析代谢性原因占主要，但究竟是那些尿毒症毒素扮演着重要的角色还不清楚。由于血透患者自主神经病变后症状隐匿，重视不够，心血管自主神经病变又可导致透析性低血压、恶性心律失常和猝死等严重后果，影响患者透析质量和生存寿命。血液透析除了能清除部分毒素改善自主神经功能，但其透析治疗本身对自主神经潜在影响也不容忽视。目前病理损害机制不明，诊断方法较多，HRV和去甲肾上腺素测定接受度高，但临床未广泛开展。在慢性肾病早期，寻找自主神经功能障碍的可逆原因以及终末期肾病个体化透析方案是改善自主神经病变关键，未来需大量基础和临床研究进行相关探讨。

参考文献：

[16]江杰,郑东文,李仪,等.维持性血液透析患者冠状动脉钙化相关危险因素分析[J].中国血液净化,2018,17(6):388-390.

[17]徐丽霞,崔燕海,冯仲林,等.维持性血液透析患者冠状动脉钙化及其进展的危险因素[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2017,26(5):408-413.

肖丹.血液透析患者冠脉钙化和心率变异相关性研究[D].成都医学院,2020.

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