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基于肠道微生态探讨针刺治疗肥胖的机制研究进展

2025-04-02 2 上传者：管理员

摘要：近年来，全球肥胖的发病率逐年上升，肠道菌群是调控肠道稳态的关键因素，其变化直接或间接影响肥胖的发生与发展，针刺调节肠道微生态有望成为预防和治疗肥胖的突破口。为了进一步阐明针刺对肥胖患者肠道微生态的影响，该文分析和综述近年来针刺治疗肥胖的相关文献，阐述肠道微生态与肥胖的相关性及针刺对肠道菌群丰度、脑-肠-微生物群轴、肠道免疫的影响机制，以期为未来的研究提供参考。

关键词：
慢性代谢性疾病
肠道稳态平衡
肠道菌群
肥胖
针刺
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肥胖是一种慢性代谢性疾病,特征为机体总脂肪含量过多或局部脂肪分布异常｡截至2020年底,我国已有超过一半的成人超重或肥胖[1]｡作为可预防的疾病和失能的首要原因,肥胖已成为现代医学研究的重要课题之一[2]｡肠道稳态平衡的改变与肥胖密切相关,肠道微生物群与宿主信号通路有关,在人类代谢疾病中发挥着至关重要的作用[3]｡针刺作为一种安全有效的绿色疗法,应用于肥胖等相关代谢性疾病时以化湿､健脾､祛痰为主要治法,选取脾､胃和大肠经的穴位[4]｡本文综述近年来针刺治疗肥胖的相关文献,阐述肠道微生态与肥胖的相关性及针刺对肠道菌群丰度､脑-肠-微生物群轴､肠道免疫的影响机制,期望为未来的研究提供参考｡

1、肠道微生态影响肥胖的机制

研究表明,肠道微生态影响肥胖的机制可能与肠道菌群的结构及肠道菌群衍生代谢物有关｡

1.1肠道菌群结构与肥胖肠道菌群是受遗传､饮食､体质量､药物等多种因素影响的微生物群落｡自2004年BÄCKHEDF等[5]揭开了肠道菌群影响肥胖的研究序幕后,后续多项研究都证明肥胖人群肠道微生物的多样性和丰富性较健康人群低,这一点在国内外研究中均得到证实[6-8]｡与肠道菌群丰度高的个体相比,丰度低的个体表现出总体肥胖､胰岛素抵抗和血脂异常,炎症表型也更明显[9]｡肠道菌群紊乱作为影响机体代谢性疾病的重要因素,可诱导机体发生炎性反应,参与调控宿主的能量代谢,并作用于神经内分泌系统[10]｡人体的正常肠道菌群主要由厚壁菌､拟杆菌､变形菌和放线菌组成,其中厚壁菌和拟杆菌占主导地位[11]｡厚壁菌已被证明与静息能量消耗(REE)呈负相关,与脂肪量百分比呈正相关[12]｡人体肠道内厚壁菌丰度比例增加20%,就会使总体能量摄入增加150kcal[13]｡近期1项Meta分析结果显示,在单纯性肥胖病患者肠道菌群中,厚壁菌与拟杆菌的比值(F/B比值)显著高于正常体型人群,且肥胖人群的梭菌属和屎豆菌属的相对丰度明显较高[14]｡然而,另1项基于美国肠道计划公共数据库的研究发现,肥胖人群和正常体形人群的肠道微生态在结构上基本相同,在门水平上,厚壁菌与拟杆菌的丰度并无明显差异;但在属水平上,肥胖人群肠道中的瘤胃球菌丰度较高,而普雷沃氏菌的丰度较低[15]｡因此,肠道菌群的具体结构在肥胖人群中具有菌株特异性,且不同年龄､不同种族､不同地区之间可能有较大差异[16],这可能与肥胖的复杂形成机制有关,但还需进一步确定同一分类单元中不同菌种在脂代谢及肥胖发展中的具体作用｡

1.2肠道菌群衍生代谢物与肥胖肠道菌群产生的代谢物也可影响肥胖的发生,其中较为重要的是短链脂肪酸(SCFAs)[17]｡SCFAs通常被认为是一种有益的肠道菌群代谢物,来自膳食纤维,由盲肠和结肠中的肠道微生物发酵产生,通过脑-肠轴影响能量平衡,以调节脂肪因子的分泌和胰岛素敏感性等生物水平[18-19],对宿主的能量代谢起着关键作用[20]｡SCFAs包括乙酸盐､丙酸盐､丁酸盐,其中乙酸盐通常占粪便中SCFAs总量的60%~75%[21]｡乙酸盐可以通过分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)､肽YY(PYY)和其他肠道激素,促进宿主的能量代谢,降低系统性脂肪分解和促炎细胞因子水平,增加能量消耗和脂质氧化[22]｡但有研究认为SCFAs能抑制脂肪分解,促进脂肪生成,防止脂肪溢出与异位储存,从而增强脂肪组织的储存能力,导致肥胖的发生[23]｡1项Meta分析发现,肥胖患者粪便中的SCFAs含量比瘦人高[24]｡因此,SCFAs与肥胖之间的相互关系仍有待进一步明确｡

此外,脂多糖(LPS)也与肥胖密切相关｡脂肪组织是一种可导致局部和全身性低度炎症的动态组织,而这种炎症状态可促进肥胖的发生｡LPS又称细菌内毒素,作为肠屏障改变相关的标志物,LPS在肥胖患者空腹血清中的水平显著升高,是较强的炎症诱导因子[25]｡在体循环中,LPS与其结合蛋白(LBP)的结合可激活CD14受体,进而引发肝脏和脂肪组织中的先天免疫反应,产生炎症[26]｡LPS水平的持续升高会促使机体发生慢性炎症,并诱发胰岛素抵抗,进而加剧机体的糖脂代谢紊乱状态,导致肥胖[27]｡

2、针刺对肠道微生态的影响

研究表明,针刺对肠道菌群的分布､多样性有改善作用,可通过调节脑-肠-微生物群轴发挥减肥的作用,同时针刺还可以加强肠道免疫功能,缓解慢性低度炎症状态,从而预防和治疗肥胖的发生与发展｡

2.1调节肠道菌群多样性针刺可通过调节肥胖患者肠道菌群的分布特征,纠正其紊乱状态,间接影响胃肠道的消化吸收功能,促进白色脂肪棕色化,从而改善肥胖患者的异常代谢｡多项研究表明,针刺通过调节肠道菌群多样性以恢复肠道菌群稳态[28-30]｡司原成等[31]对营养性肥胖小鼠的天枢､关元､足三里及三阴交进行电针刺激,发现干预后小鼠肠道菌属的结构种类趋向于正常组｡临床研究证实,电针干预可以纠正腹型肥胖患者肠道菌群失调状态,恢复患者正常代谢功能,减轻患者体质量[32]｡宋美杉[33]采用电针干预多囊卵巢综合征痰湿证患者双侧天枢､三阴交､子宫和丰隆穴后,乳酸杆菌､拟杆菌属及大肠杆菌含量均升高,说明针刺对肠道菌群的分布有正面影响｡肥胖的诊断标准基于人体质量指数(BMI),体脂及体质量水平直接影响BMI的高低｡哺乳动物的脂肪组织依据功能不同分为白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)｡其中,BAT是人体主要的产热脂肪组织[34]｡动物实验发现,BAT支链氨基酸(BCAA)的分解代谢缺陷与肥胖密切相关,而拟杆菌可改善BCAA的分解代谢缺陷,抑制肥胖大鼠的体质量增加,显著降低葡萄糖耐受性与胰岛素抵抗[35]｡乳杆菌属能够降低血清三酰甘油水平,提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,调节脂肪细胞因子,预防肥胖和肠道微生态失调[36]｡吴曼婷[37]通过固本培元､健脾和胃针法干预肥胖大鼠的肠道菌群,结果显示拟杆菌群及有益菌群(双歧杆菌､乳酸杆菌等)的丰度均提高,肥胖大鼠体质量明显减轻｡

2.2调节脑-肠-微生物群轴中医学的“脑肠学说”认为,脑与胃肠可通过经络､脏腑､气血等在生理上密切联系,在病理上相互影响[38]｡针刺干预可能通过调节脑-肠-微生物群轴的平衡以改善肠道菌群,调节脑肠轴相关的部分神经生理及代谢稳态,帮助恢复机体正常的代谢功能｡

肠道中的微生物群能够释放神经活性代谢物,并通过改变肠壁和血脑屏障的通透性与大脑进行沟通,从而影响宿主的摄食行为,包括食欲和食物偏好等[39]｡迷走神经是肠道菌群信号传至大脑的主要通路,电针干预可升高迷走神经张力指标,改善葡萄糖耐量与血清HDL含量,缩小腹围[40]｡在外周胃肠道激素中,5-羟色胺(5-HT)是肠-脑轴中重要的神经递质[41]｡实验证实,对腹泻型肠易激综合征(IBS-D)大鼠模型天枢､足三里和太冲进行电针干预,不仅可缓解IBS-D大鼠模型的症状,还能降低肠-脑轴中神经肽Y(NPY)和5-HT的水平,促进肠-脑轴恢复平衡[42]｡宋爱群[43]使用电针联合限食法干预胰岛素抵抗(IR)肥胖大鼠8周后,IR肥胖大鼠肠道微生物群落的结构和功能趋于正常大鼠,且其血清及肠道脑肠肽含量得到良性调节,从而进一步提高中枢(下丘脑和脑干)对胆囊收缩素､瘦素和胰岛素的敏感性,进而控制IR肥胖大鼠的食欲,减轻体质量｡

另外,大脑中的伏隔核(NAc)作为奖赏回路的关键脑区,被激活后可以释放多巴胺等神经递质,引起人体的兴奋反应[44]｡NAc位于基底核与边缘系统交界处,是中脑腹侧纹状体中的一个神经核团｡高脂饮食可增加NAc中多巴胺的释放与多巴胺能神经元的电流频率,而NAc的失调可能引发食物成瘾行为,并通过正反馈维持肥胖表型[45-46]｡研究表明,NAc的特征向量中心性及普雷沃氏菌与拟杆菌丰度比值(P/B比值)与肥胖之间存在密切关系,高P/B比和高NAc中心性都是肥胖的独立危险因素[47]｡综上,调节肠道微生物群落结构和功能可治疗肥胖,但目前关注P/B比值与NAc中心性关系的针刺研究相对较少,还需更多研究证实｡

2.3增强肠道免疫功能针刺能够调节有益菌丰度,促进有益代谢衍生物生成,恢复肠屏障正常生理免疫功能,从而改善机体慢性低度炎症,延缓肥胖的发生与发展｡

肠道是人体较大的免疫器官,免疫功能的发挥主要依赖于肠黏膜屏障[48]｡肠屏障由机械屏障､化学屏障､免疫屏障､生物屏障和肠蠕动共同构成[49]｡肠屏障受损时,肠道防御机制紊乱,使更多的细菌直接接触上皮细胞,黏膜免疫反应激增,从而诱发炎症状态｡在天然免疫反应中,Toll样受体(TLR)主要识别外源性微生物,并促进炎症介质释放｡普雷沃氏菌主要激活TLR2,使抗原呈递细胞产生辅助性T细胞17(Th17)极化细胞因子,如白细胞介素-23(IL-23),并使炎症环境永久化;普雷沃氏菌介导的黏膜炎症可促进炎症介质､细菌和细菌产物的全身传播,进而影响全身性疾病进程[50]｡研究证实,针刺干预2型糖尿病患者2周,可明显降低肠内普雷沃氏菌的相对丰度,抑制机体感染的机会致病菌和有害菌的繁殖[51]｡研究显示,拟杆菌丰度与LPS内毒性呈负相关,拟杆菌可诱导产生相对低水平的促炎细胞因子,减少肠道炎症发生[35];采用针刺联合耳穴压豆治疗3个月后,肥胖受试者肠道内拟杆菌丰度明显升高[52]｡研究显示,针刺联合点穴可富集肠道菌群中与肠道黏膜屏障相关的有益菌属,促进有益代谢衍生物的生成,进一步加强肠道机械屏障功能[53]｡此外,周钰点[54]发现,电针可通过上调IR肥胖大鼠结肠中的紧密连接蛋白闭锁小带蛋白1､Occludin及其mRNA的表达量,加强上皮细胞紧密连接处的屏障,缓解肠黏膜炎症状态｡电针还可抑制低度炎症状态,作用机制与胆碱能抗炎途径及迷走神经活性的增强密切相关[55]｡

3、讨论与展望

《灵枢·本输》曰:“大肠小肠皆属于胃｡”脾胃为后天之本,故肠胃功能正常是人体正气充足､身体健康的重要前提｡现代研究表明,肠道菌群是人体重要的有机组成部分,肠道菌群紊乱可能导致代谢缓慢,进而促使糖尿病､高脂血症等代谢性疾病的发生｡因此,调整脾胃功能､改善肠道微生物环境被认为是能够调整人体状态､预防和治疗疾病的途径之一｡针刺可以通过刺激人体腧穴以疏通经络､健脾调肠,从而改善肠道菌群的差异度､丰富度､均匀度和群落的差异性,对人体肠道生理功能进行双向调节｡针刺治疗肥胖的研究中,对肠道菌群作用机制的探究仍存在局限性:①目前研究多集中在动物实验方面,关于功能机制的结论尚未在临床研究中得到充分验证,还需要更多临床研究证实｡②研究者在不同的环境中进行高脂饮食诱导､在肠道不同部位提取的粪便样本及DNA提取方法和测序技术的不同都会对研究结果产生影响,目前可供使用的定论较少[56]｡③目前的临床研究尚处在发现规律阶段,肠道不同菌种与其作用机制的具体因果关系亦未明确｡因此,需要进一步明确肠道菌群对肥胖及相关代谢性疾病产生的作用靶点,也期望今后有较为统一的检测方法和进一步严格的前瞻性研究,以寻找更高级别的证据｡

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