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经动脉化疗栓塞与免疫和靶向药治疗Child-Pugh B级肝细胞癌研究

2024-09-24 202 上传者：管理员

摘要：目的探讨经动脉化疗栓塞(TACE)联合免疫检查点抑制剂(ICI)和分子靶向治疗对Child-Pugh(CP)分级B级肝细胞癌(HCC)的疗效和安全性。方法筛选2018年1月至2021年5月在东南大学附属中大医院等3中心接受TACE联合ICI和分子靶向治疗(联合治疗组)或TACE单独治疗(单独治疗组)的CP B级HCC患者。主要终点为总生存期(OS),次要结局包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性。结果 126例患者纳入研究，其中联合治疗组64例，单独治疗组62例。联合治疗组、单独治疗组中位OS比较差异无统计学意义[17.7个月(95%CI:11.9～29.9)比13.2个月(95%CI:7.8～19.9),P=0.160],联合治疗组中CP评分7分患者获得了明显更好的OS[19.0个月(95%CI:13.6～NR)比13.2个月(95%CI:8.0～NR),P=0.024]。两组中位PFS、ORR比较差异均无统计学意义(P=0.720、P=0.960)。联合治疗组、单独治疗组分别有9例(14.1%)、6例(9.7%)患者出现3级/4级不良事件。结论 TACE联合免疫和靶向治疗CP B级HCC患者并未显示出比TACE单独治疗更好的预后，而联合治疗组CP评分7分患者OS明显更好。

关键词：
Child-Pugh分级B级
分子靶向药物
经动脉化疗栓塞
联合免疫检查
肝细胞癌
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约80%肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者在确诊时处于中晚期[1-3]。根据巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期，经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)是中期HCC标准治疗方法，而包括分子靶向药物或联合免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)在内的全身治疗是晚期HCC标准推荐治疗方法[4-5]。TACE通过阻断肿瘤供血动脉诱导缺血和缺氧改变控制肿瘤病变[6-8]。这种缺血和缺氧微环境还可减弱对免疫功能的抑制作用，增加免疫细胞和肿瘤细胞表面程序性细胞死亡蛋白配体(PD-L)1表达[9-10],将HCC免疫抑制“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[11]。因此，TACE联合免疫和靶向药治疗有望产生潜在的协同抗肿瘤作用[12]。一些回顾性研究已有报道，部分随机对照试验(RCT)研究也正在进行中[13-14]。HCC治疗前肝功能评估在治疗中起着重要作用[15]。Child-Pugh(CP)分级是目前应用最广泛的肝功能评估工具。尽管免疫联合靶向治疗已被推荐作为晚期HCC(包括CP A和B级)标准治疗，但相关RCT研究中纳入患者大多数为CP A级[16-19]。HCC指南推荐免疫联合靶向治疗也主要针对CP A级患者，对B级患者的疗效和安全性仍存争议。在接受TACE治疗的CP B级患者中加入这种联合治疗的疗效和安全性数据也有待探讨。本研究回顾性分析CP B级HCC患者接受TACE联合免疫和靶向治疗的有效性和安全性。

1、材料与方法

1.1患者入组

筛选2018年1月至2021年5月在东南大学附属中大医院、阜宁县人民医院、苏州大学附属第一医院接受TACE联合免疫和靶向治疗(联合治疗组)或TACE单独治疗(单独治疗组)的CP B级HCC患者。纳入标准：①根据美国肝脏疾病研究协会或欧洲肝脏研究协会诊断标准[20-21]确诊为HCC;②肝功能CP B级；③TACE联合免疫和靶向治疗或TACE单独治疗。排除标准：①BCLC分期A期或D期；②CP A级；③无法满足组合时间定义。TACE联合免疫和靶向治疗定义为：TACE与免疫治疗同时或在免疫治疗前60 d进行，分子靶向药物与TACE或免疫治疗同时使用，初始TACE治疗后至少使用1个周期免疫治疗。对CP B级HCC患者行TACE联合治疗或TACE单独治疗的决定，因机构而异。本研究得到了所有参与医院机构审查委员会批准(2021ZDSYLL179-P01)。

1.2 TACE操作步骤

所有纳入研究患者均接受常规TACE(conventional-TACE,cTACE)或药物洗脱微球TACE(drug-eluting beads TACE,DEB-TACE)治疗。TACE在标准化基础上进行[22-24],基于随访CT或MRI“按需”行重复TACE。出现下列情况不再行TACE:①肝功能恶化至CP C级(无法控制的腹水、严重黄疸、明显的肝性脑病或肝肾综合征);②3次TACE治疗后肝内靶病变持续进展；③美国东部肿瘤研究协作组(ECOG)评分>2。

1.3免疫和靶向药物治疗

联合治疗组中，所有免疫治疗在每次TACE治疗前后至少3 d给药。按照标准剂量和频率给药，不允许减少剂量，但允许因不良事件(adverse event, AE)中断免疫治疗。分子靶向药物均按标准剂量和频率给药。除了贝伐单抗外，允许患者因AE减少用药剂量。患者持续接受靶向药物治疗，直至出现不可接受的不良反应或疾病进展。

1.4随访

每隔9～12周进行对比增强CT或MRI随访，并在每次治疗前和每次常规随访评估期间进行实验室检查。根据修订的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST),由每个参与中心2名具有5年以上放射诊断经验的独立放射科医师进行肿瘤反应评估[25]。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(5.0版)对AE严重程度进行分级。所有纳入患者均接受常规随访，直至死亡或研究结束(2022年5月30日)。

1.5结局

本研究主要终点是总生存期(overall survival, OS),其定义为自开始治疗(联合治疗组开始治疗，单独治疗组接受TACE治疗)至任何原因死亡的时间。次要结局包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性。PFS定义：自开始治疗(联合治疗组开始治疗，单独治疗组接受TACE治疗)至疾病进展或任何原因导致死亡。ORR定义：确定完全缓解或部分缓解患者百分比。

1.6统计学分析

采用4.1.0版R软件和24.0版SPSS软件进行统计学分析。比较两组患者基线特征时，连续变量分析采用Mann-WhitneyU检验(非正态分布数据)或t检验(正态分布数据),分类变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验。采用Log-rank检验比较两组间OS和PFS,Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单变量和多变量Cox比例风险模型评估两组间OS与PFS差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

共纳入126例患者，其中64例接受TACE联合免疫和靶向治疗，62例接受TACE单独治疗。患者基线特征如表1所示，联合治疗组、单独治疗组患者HCC主要病因为乙型肝炎病毒感染，分别占71.9%、67.7%;肿瘤负担均很高，分别有82.8%、61.3%患者分类为BCLC分期C期；CP评分B7、B8、B9患者分别占62.5%、31.3%、6.2%,75.8%、16.1%、8.1%。

联合治疗组、单独治疗组分别有13例(20.3%)、7例(11.3%)患者出现疾病进展，36例(56.3%)、33例(53.2%)死亡。联合治疗组中位OS为17.7个月(95%CI:11.9～29.9),与单独治疗组13.2个月(95%CI:7.8～19.9)相当(P=0.160)(图1);亚组分析显示，联合治疗组中CP 7分患者中位OS明显更好于单独治疗组[19.0个月(95%CI:13.6～NR)比13.2个月(95%CI:8.0～NR)](P=0.024)(图2),CP 8～9分患者中位OS与单独治疗组相当[10.0个月(95%CI:7.4～NR)比7.5个月(95%CI:5.3～NR)](P>0.05)。

联合治疗组、单独治疗组中位PFS分别为7.6个月(95%CI:4.9～10.5)、6.8个月(95%CI:5.5～14.0)(P=0.720);亚组分析显示两组CP7分与8～9分间结果相似。联合治疗组、单独治疗组ORR分别为37.5%、35.5%(P=0.960),亚组分析显示两组CP 7分(42.5%比40.4%,P>0.999)与8～9分(29.2%比20.0%,P=0.794)间结果相似。多变量Cox比例风险模型显示，联合治疗与更好的OS相关(HR:0.57,95%CI:0.34～0.95,P=0.032)(表2)。

表1患者基线特征

联合治疗组、单独治疗组分别有46例(71.9%)、37例(59.7%)患者发生AE,其中分别有9例(14.1%)、6例(9.7%)为3级/4级AE,均未见5级AE。联合治疗组中有4例(6.3%)患者因AE停用免疫治疗，8例(12.5%)停用靶向药物；9例(14.1%)免疫治疗中断，13例(20.3%)靶向药物剂量减少或中断。

3、讨论

本多中心回顾性队列研究结果表明，TACE联合免疫和靶向治疗CP B级HCC患者OS、PFS或ORR与TACE单独治疗相比，没有明显改善；亚组分析显示，联合治疗组CP评分7分患者与单独治疗组相比获得了更好OS。值得注意的是，本研究两组患者肿瘤负荷均较高，联合治疗组>80%患者为BCLC分期C期。其中>60%患者治疗前已出现门静脉癌栓，43%出现肝外转移。

CheckMate 040队列5研究是目前报道的唯一一篇免疫治疗CP分级B级晚期HCC患者前瞻性研究，49例CP B级患者接受纳武利尤单抗单药治疗，结果显示中位PFS为2.7个月，ORR为12%(5%～25%)[26]。Fessas等[27]近期报道一项聚焦于纳武利尤单抗治疗晚期HCC经验的国际回顾性研究，CP B级患者中位OS为7.3个月，明显短于A级患者(16.3个月，P<0.001)。虽然间接比较应予谨慎，但本研究与CheckMate 040队列研究和国际回顾性研究相比，两组OS或PFS明显更好。

虽然分子靶向治疗、免疫治疗或免疫联合靶向治疗是晚期HCC(CP A和B级)标准推荐治疗方法，但几乎所有与系统性治疗相关的前瞻性试验研究均仅纳入CP A级患者。目前仅有一项多中心回顾性研究报道了免疫联合靶向治疗对CP B级HCC患者疗效和安全性，对154例(76%)CP A级、48例(24%)B级HCC患者分别一线使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗，结果显示整个队列中位OS为14.9个月，CP A级、B级患者分别为16.8个月、6.7个月(P=0.0003),A级与B级患者ORR比较差异无统计学意义(26%比21%,P>0.05)[28]。该回顾性研究报道的OS和ORR均低于本研究。

BCLC分期系统中，TACE被推荐作为中期HCC(包括CP A级和B级)患者的标准治疗方法。先前研究表明，接受TACE治疗患者理想的肝功能为CP A级或B级(限制在评分7)[29]。相比之下，一些研究表明TACE可有效和安全地应用于CP B级，甚至C级HCC患者[30]。因此，对于CP B级，特别是CP评分8～9分患者，应仔细评估TACE潜在预后和并发症。本研究也发现，与TACE单独治疗相比，只有CP评分为7的B级患者可从TACE联合免疫和靶向治疗中获益。

多因素分析包括单因素分析中P≤0.2的变量

表2OS单因素和多因素分析

总之，尽管本研究结果有令人满意的PFS和ORR,但TACE治疗中联合免疫和靶向治疗并不能显著改善CP B级HCC患者预后。仍有必要进一步进行大样本量前瞻性研究。

文章来源:陈荔,吴大广,朱光宇,等.经动脉化疗栓塞联合免疫和靶向药治疗Child-Pugh B级肝细胞癌研究[J].介入放射学杂志,2024,33(09):968-973.