前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新发病例超过100万，且呈上升趋势[1]。随着中国的经济发展、生活水平提高、健康体检普及、人均寿命延长，我国PCa的发病率呈上升趋势，严重影响老年男性健康[2]。据世界卫生组织统计，美国2020年有超过19万名男性确诊PCa,其中约33000名男性死于PCa[3]。中国2020年PCa发病率约15.6/10万人，新发病例超11万人，死亡人数超5万人。同时我国初诊PCa患者中仅有30%为临床局限型，余均为局部进展期或已发生转移的患者，预后较差[4]。内分泌治疗、化疗及其联用是临床上治疗局部进展性和转移性PCa的常见方法[5],但由于肿瘤的异质性和获得性耐药，传统的内分泌治疗和化疗仍然存在局限[6,7,8]。PCa常见的突变通路有：DNA修复损伤通路、P13K/AKT通路、细胞周期通路、WNT通路、AR通路突变。随着PCa基础研究和基因检测技术的发展，更多可识别和治疗的靶点得以揭示，转移性前列腺癌(Metastatic prosta cancer, mPCa)的精准治疗有了重大进展[9],多种新型药物不断问世，如PARP抑制剂、AKT抑制剂等，见表1。

1、DNA损伤修复通路与PARP抑制剂

1.1 DNA损伤修复通路与PARP抑制剂的前期应用

DNA损伤修复(DNA damage repair, DDR)是指机体受到损伤后，通过一系列分子通路来识别DNA损伤、介导修复，从而维持基因组完整性。其突变会导致基因组不稳定而介导致肿瘤的发生和发展，包括：同源重组缺陷和错配修复缺陷等[10]。研究发现约20%的mCRPC患者存在HR基因缺陷，包括BRCA1/2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51 B/C/D、RAD54L等。其中以乳腺癌易感基因(Breast cancer gene 1/2, BRCA1/2)突变为主[11]。BRCA1/2作为抑癌基因，其突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷，进而导致DNA损伤修复通路的突变[12]。

表1 mPCa主要基因突变通路及靶向药物

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase, PARP)是DNA损伤的传感器，在DNA修复过程中发挥关键作用。PARP抑制剂可以抑制PARP酶的活性阻止DNA单链修复，同时稳定DNA-PARP复合物抑制后续修复过程，对HR基因缺陷的肿瘤产生合成致死作用，从而抑制肿瘤生长[13]。PARP抑制剂(PARPi)起初作为放射和化学增敏药物辅助癌症治疗，参与如同源重组修复等多种DNA修复[17],从而利用合成致死抑制PARP,靶向治疗HR基因突变的卵巢癌、乳腺癌等肿瘤[14]。

2009年一项I期临床试验[15](KU-0059436)在证实了PARPi对于存在BRCA突变的卵巢癌的治疗作用；2014年PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib)Ⅱ期临床试验((Study19,NCT00753545)研究[16]发现：奥拉帕利与安慰剂相比，卵巢癌患者的无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)延长了近2倍(PFS 8.4 m vs 4.8 m, HR 0.35 ),对胚系或体系BRCA1/2突变的患者的PFS改善更加显著(11.2 m vs 4.3 m, HR 0.18)。同年奥拉帕利获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，成为全世界首款用于治疗卵巢癌的PARPi[17]。随后在2016年和2017年，PARP抑制剂鲁卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)被先后批准用于卵巢癌等肿瘤。2018年，Ⅲ期SOLO1试验证明，在晚期卵巢癌及存在BRCA1/2突变的女性中，使用奥拉帕利与安慰剂相比，疾病进展或者死亡风险降低了约70%[18]。目前，奥拉帕利被FDA批准用于多种肿瘤的一线维持治疗，见表2。

1.2 PARP抑制剂与PCa

研究[19,20]发现，BRCA1/2基因与前列腺癌发生发展相关，其突变会导致DDR通路异常激活，使肿瘤侵袭性增加从而导致患者预后变差。PARP抑制剂能够针对DNA修复缺陷，为晚期PCa患者提供了新的治疗方案。奥拉帕利的两项重要Ⅲ期临床研究PROfound和PROpel,转移性去势抵抗性前列腺癌(Metaltatic castrtion-resistant prost-ate cancer, mCRPC)患者中取得了较为理想的结果，为mCRPC患者提供了较好的治疗方式[21]。PROfound研究基于HRR突变基因，将患者分为两个队列，一组为BRCA1/2、ATM突变患者，另一组为其他12种的HRR基因突变患者。结果显示：奥拉帕利单药治疗可延长BRCA1/2或ATM突变mCRPC患者的无进展生存期(rPFS)和总生存期(OS)[14,21]。研究[22]纳入mCRPC一线全人群，不根据基因分型做预分组，证实了PARP抑制剂奥拉帕利联合阿比特龙在治疗mCRPC患者(包括HRR正常组、HRR突变和BRCA突变状态的患者)的疗效优于阿比特龙单药治疗。综上，PARP抑制剂单药对于BRCA1/2或ATM突变的患者，有较好的疗效；在另一项Ⅱ期临床试验中(NCT01972217),研究者们发现PARP抑制剂联合阿比特龙方案相较于阿比特龙单药方案，可有效提高患者的rPFS时间[23]。

表2 4种已用于临床的PARP抑制剂

2020年，美国FDA批准了两种PARP抑制剂(奥拉帕利及鲁卡帕利)用于BRCA1/2基因突变的mCRPC患者；2021年6月，奥拉帕利在中国获批用于BRCA1/2突变的mCRPC患者，mCRPC患者有了更多的精准治疗选择。根据《CSCO前列腺癌指南(2022版)》[24]推荐奥拉帕利联合阿比特龙用于治疗未经NHA(新型内分泌治疗)的mCRPC患者；单药奥拉帕利可用于治疗经NHA且HRR突变尤其是BRCA1/2基因突变的mCRPC患者。PARPi与其他药物联合使用的研究也在进行中，如PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。CheckMate 9KD和Keynote-365研究[25]发现PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，能够延长mCRPC患者的总体生存期，长期研究结果值得期待。

当前国内用于mCRPC治疗的PARP抑制剂仅有奥拉帕利，更精准的选择性PARP1抑制剂处于临床试验阶段。可以预期在未来会有更多PARP抑制剂和新的治疗方案出现，从而提高mCRPC患者的生存时间和生存率。

2、PI3K/AKT/mTOR通路与及其抑制剂

羟基激酶/蛋白激酶B/mTOR(PI3K/Akt/mTOR)信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节，PI3K活性的增加与多种癌症发生发展相关[26]。PI3K通路的各个环节的抑制剂，均有潜力成为恶性肿瘤的重要的治疗靶点。

2.1 PI3K、PIK3CA基因

与P13K抑制剂磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)的亚基来源于PIK3CA所编码的蛋白，PIK3CA基因突变最先在结直肠肿瘤、乳腺癌和卵巢癌中被发现，突变的PIK3CA使下游AKT磷酸化，导致肿瘤发生发展[27]。在PCa中，PIK3CA基因突变发生的概率约为5%[28]。泛PI3K抑制剂单药对mPCa靶向性有限；同时研究[29]发现，PI3K抑制剂与恩扎鲁胺联用，不能改善mCRPC患者的无进展生存率。尽管P13K抑制剂已用于多种肿瘤(见表3),但针对PIK3CA基因突变的PCa的药物研究有待深化。

表3 4种已上市的P13K抑制剂

2.2 AKT、PTEN基因与AKT抑制剂

AKT(丝氨酸/苏氨酸激酶)又名蛋白激酶B (Protein Kinase B, PKB),由Akt1、Akt2和Akt3三种同源亚型组成，形成丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。AKT是PI3K通路中的关键节点，其磷酸化会而导致PI3K通路的过度激活，导致肿瘤发生发展[30]。PTEN(人第10号染色体缺失磷酸酶)是一种新发现的抑癌基因，也是AKT的负向调节因子，位于染色体10q23.3。PTEN同时具有蛋白磷酸酶和脂磷酸酶活性，参与细胞周期的调节，能够抑制细胞过度增殖。PTEN基因缺失或表达水平减低，可以激活人体重要的信号转导通路，与多种恶性肿瘤的发生发展有关[31]。约40%～60%的mCRPC肿瘤中可以发现PTEN基因缺失，介导磷酸化AKT水平升高、PI3K-Akt-mTOR信号通路异常激活[23,24],而导致肿瘤的进展[31]。

针对Akt靶点的治疗在mCRPC中有一定的疗效，其在肿瘤细胞凋亡过程中起重要作用[32]。Ipatasertib是AKT的选择性ATP竞争性小分子抑制剂[33,34],Ⅱ期临床试验表明，ipatasertib与阿比特龙联用，能够减缓mPCa进展或死亡风险，且副作用在可控范围[35,36,37,38]。Ⅲ期临床试验IPATential150的结果显示：联合使用Ipatasertib和阿比特龙是PTEN基因缺失的mCRPC患者的潜在治疗方案。相比单独使用AR阻断剂， 联用PI3K/AKT通路抑制剂和雄激素受体(AR)通路抑制剂具有更强的抗肿瘤效能。Ipatasertib与阿比特龙和强的松或强的松龙联用，能够显著提高患者的影像学无进展生存期(rPFS)[39]。综上，PI3K/Akt通路异常激活的前列腺癌患者对Akt抑制剂较为敏感。其他药物如Capivasertib也是以AKT为靶点，与化疗药物多西他赛和糖皮质激素泼尼松的联用延长了CRPC患者的总生存期[40]。

2.3 mTOR抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin, mTOR)为PI3K蛋白激酶家族成员，是PI3K/Akt的下游底物。通过与不同蛋白结合形成的不同的复合物[mTOR复合物1(mTORC1)和复合物2(mTORC2)],对细胞增殖、代谢、自噬、凋亡和免疫应答等重要生物学功能发挥调节作用[41]。mTOR在CRPC患者中表达上调，单独使用mTOR抑制剂如依维莫司(Everolimus)替西罗莫司(Temsirolimus)对于治疗CRPC的临床作用有限[42,43]。

PI3K/Akt/mTOR信号通路与肿瘤的发生发展关系密切，逐渐成为靶向治疗CRPC的重要通路。AKT抑制能发挥重要的抗肿瘤作用，存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变或缺失的mCRPC患者可应用AKT抑制剂联合内分泌治疗[44]。目前国内无该类药物获批用于PCa, AKT抑制剂具有广阔的研发和应用前景，正成为抗肿瘤治疗的一个热门靶点。

3、Wnt通路及其抑制剂

Wnt(Wingless/Integrated)是一类调节胚胎发生和组织稳态的蛋白；Wnt/β-catenin通路参与了多种生物学过程，在生物体的生长、发育、疾病、衰老和死亡有着重要作用，其异常激活与肿瘤发展相关[45]。研究发现，约18%的mCRPC患者的WNT通路发生了异常，包括CTNNB1(β-catenin,β-链蛋白)、RNF43、RSPO2、APC和ZNRF3的异常激活。β-catenin突变会导致PCa对ADT药物如恩扎卢胺和阿比特龙等产生耐药性，影响患者的总体生存率[11,46]。Wnt/β-catenin信号通路中的几个步骤受到磷酸化依赖肽酰脯氨酰异构酶(PIN1)基因的过度表达的调节，PIN1通过上调β-链蛋白水平影响Wnt通路导致肿瘤的发生。PIN1被认为是一种新的标记物，具有成为治疗靶点的潜力[47,48]。硬化蛋白是一种Wnt通路抑制制，对PCa骨转移具有一定疗效，但其确切机制仍待进一步研究[49]。

4、细胞周期通路及相关分子抑制剂

TP53是一种编码p53抑癌蛋白的基因，在机体发育、衰老和细胞分化中发挥着显著的作用[50]。尽管人们对TP53的研究非常早，但临床上还没有直接针对TP53突变的靶向药物。视网膜母细胞瘤蛋白基因(RB1)在细胞周期途径中发生一种常见突变，RB1缺失已被证明与晚期PCa的不良预后密切相关。研究[51,52,53]发现，部分mCRPC亚群具有小细胞神经内分泌癌组织学特征和/或具有肿瘤抑制编码基因RB1和TP53缺失的分子特征。TP53可以通过促进铁死亡导致PCa细胞的凋亡[54],氟苯达唑与维库溴铵(临床常用的抗寄生虫药)可以间接调节TP53活性，是未来极有潜力的治疗mPCa方案之一。

CDK4/6,即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6,可促使细胞从G1期进入S期，但在许多恶性肿瘤中，如雌激素受体阳性(ER)乳腺癌，CDK4/6过度活跃，促使肿瘤细胞迅速增殖。不可逆的CDK4/6抑制剂能永久性阻滞这些肿瘤细胞从G1期进入到S期，从而阻断肿瘤细胞的增殖[55]。帕博西尼(Palbociclib)是全球首个CDK4/6抑制剂，Ⅱ期试验(NCT02059213)将Rb阳性的mHSPC患者中分为Palboclib联合ADT组及单用ADT组。研究[56]结果显示，单用ADT组12个月生化PFS为69%,Palbociclib组为74%。CDK4/6抑制剂玻玛西林(Abemaciclib)用于前列腺癌的Ⅱ期临床试验也正在进行中[57]。因此，CDK4/6抑制剂也有机会成为mCRPC患者新治疗选择。

5、AR通路及其相关药物

雄激素受体(Androgen receptor, AR)通路调节仍是治疗CRPC的主要手段。AR通路介导的基因广泛表达为Speckle-Type POZ protein (SPOP)和FOXA1亚型[58]。雄激素受体剪接变异体7 (Androgen receptor splice variant-7 ,ARV-7)突变是晚期前列腺癌内分泌治疗耐药原因之一，AR-V7可不依赖于雄激素受体的结合，直接激活下游基因的转录[59,60],导致阿比特龙等药物耐药。因此ARV-7基因的检测有助于评估患者预后，一些抑制ARV-7的药物也正在研究中，如：Niclosamide、Onalespib、Aurora A酶抑制剂等[61]。

6、其他

mPCa的其他精准治疗方案还包括免疫治疗，如以程序性死亡配体-1(Programmed cell death-ligand1,PD-L1)及程序性死亡受体-1(Pro-grammed cell death-1,PD-1)的抑制剂。PD-1是T淋巴细胞表面表达的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，可以限制肿瘤细胞T淋巴细胞活性；PD-L1则是PD-1在肿瘤微环境下的配体；PD-L1与PD-1结合会阻断免疫应答，使T淋巴细胞识别肿瘤细胞能力降低和免疫系统攻击肿瘤的信号减弱或消失，导致肿瘤发生发展[62]。PD-1/PDL1免疫检查点抑制剂药物阻断二者结合，激活人体自身的免疫系统，发现并攻击癌细胞。Pembrolizumab是一种程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂，Ib期Keynote-028和Ⅱ期Keynote-199临床试验表明单用Pd-1抑制剂可延长mCRPC患者FPS[63,64]。KEYNOTE-365(NCT02861573)临床研究[25]发现，Pembrolizumab联合PARP抑制olaparib在治疗mCRPC患者时，延长了放射学RPFS和OS。2017年，FDA批准Pembrolizumab用于包括PCa在内的DNA错配修复缺陷(dMMR)的实体肿瘤患者[65]。以PD-1抑制为代表免疫检查点抑制剂的出现及发展，为转移性前列腺癌患者提供了新的治疗选择。

7、结论

局限性PCa排除禁忌症后可以采取外科手术或放射治疗；生物复发或转移的PCa,可使用ADT去势治疗。但仍有部分患者会进展为CRPC,预后较差。随着基因检测、药物研发技术的发展，近年来对PCa耐药机制、治疗靶点、生物标志物的认知在不断地进步，PCa的精准医学也在逐步实现。内分泌治疗与化疗仍是mPCa治疗的主要手段，而PARP抑制剂等分子靶向药物为mPCa患者的精准治疗提供了更多选择。PARP抑制剂、AKT抑制剂、WNT抑制剂等药物可单独用于治疗晚期PCa,也可与阿比特龙、多西他赛等药物联合使用，增强对mCRPC等晚期PCa的疗效，提高患者的生存质量。精准医学不断发展，为肿瘤患者提供了更多的个体化综合治疗方案。

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基金资助:国家科技部重大课题(2022YFC3602905);

文章来源:冉标,王普泽,杨嘉豪,等.转移性前列腺癌的精准治疗前沿进展[J].西部医学,2024,36(06):931-936.