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异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒血症应用缬更昔洛韦抢先治疗的临床研究

2020-09-07 227 上传者：管理员

摘要：目的：比较缬更昔洛韦和常规抗病毒药物(更昔洛韦或膦甲酸钠)在异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒血症抢先治疗的疗效,评估缬更昔洛韦在抢先治疗策略中的临床应用价值。方法：回顾性分析2017年12月至2019年4月在华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所行allo-HSCT患者139例,按照移植前预处理方案中抗胸腺细胞球蛋白的总剂量,分为无ATG组(n=28)、低剂量ATG(≤6mg/kg)组(n=73)和高剂量ATG(>6mg/kg)组(n=38)。采用实时定量聚合酶链反应技术检测外周血CMV-DNA水平。对发生CMV血症(CMV-DNA>400拷贝数/mL)的患者,采用缬更昔洛韦或常规抗病毒药物(更昔洛韦或膦甲酸钠)进行抢先治疗。比较不同ATG剂量组的CMV血症发生率和各组治疗后CMV-DNA转阴率、转阴中位时间。结果：allo-HSCT后共有52例患者发生CMV血症,感染率为37.4%(52/139)。无ATG组、低剂量ATG组和高剂量ATG组移植后100d内CMV感染率分别为14.3%、34.2%、50.0%,差异有统计学意义(P=0.011)。52例发生CMV血症的患者中,使用缬更昔洛韦组(20例)和使用常规抗病毒药物组(32例)患者CMV-DNA转阴率均为100%,但缬更昔洛韦组患者外周血CMV-DNA转阴的中位时间显著少于常规抗病毒药物组(21dvs31d,P=0.022)。高剂量ATG组共有19例患者出现CMV血症,使用缬更昔洛韦组(6例)患者外周血CMV-DNA转阴的中位时间少于常规抗病毒药物组(13例)患者,差异有统计学意义(7dvs35d,P<0.001)。结论：allo-HSCT患者发生CMV血症,使用缬更昔洛韦方案进行抢先治疗可有效缩短CMV-DNA转阴的时间,加速清除外周血中的CMV。在移植期间使用大剂量ATG的患者采用缬更昔洛韦疗效更为显著。

关键词：
巨细胞病毒血症
异基因造血干细胞移植
抗胸腺细胞球蛋白
缬更昔洛韦抢先
肿瘤细胞
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自1957年首例异基因造血干细胞移植成功开展以来,造血干细胞移植技术取得了极大的进展,抗胸腺细胞球蛋白等免疫抑制剂的使用使亲缘单倍体移植逐渐成为主流,但是免疫抑制剂的使用亦增加了移植患者感染的概率[1-2]。巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)是影响造血干细胞移植患者的重要病毒病原体,CMV血症(CMV-DNA>400拷贝数/mL)通常发生在移植后100d内,且伴有免疫抑制状态。CMV血症如果进一步发展成为CMV病,临床上可表现为急性病毒综合征和组织浸润性疾病,例如肺炎、肝炎和肠炎等,进展快,死亡率高[3-4]。因此在预防CMV感染用药的基础上,多数移植中心已开始采取抢先治疗策略,即对CMV-DNA阳性而无临床症状者进行提前干预性治疗,降低CMV病发生率。目前国内多通过静脉使用更昔洛韦或膦甲酸钠来治疗CMV血症[5-6]。尽管静脉用药的抢先治疗策略是有效的,但仍可能引起全血细胞减少、肾损伤等不良反应,且使用不便。口服缬更昔洛韦抢先治疗CMV血症在国外应用较为成熟,但是在国内尚未完全普及。因此,本研究回顾性评估使用口服缬更昔洛韦抢先治疗CMV血症患者的疗效,并与接受静脉注射更昔洛韦或膦甲酸钠的患者进行了比较。

1、资料与方法

1.1研究对象

收集2017年12月至2019年4月在本院血液病学研究所行allo-HSCT的139例患者资料。男性91例,女性48例,中位年龄31(7～62)岁,其中急性淋巴细胞白血病30例,急性髓系白血病41例,骨髓增生异常综合征31例,重症再生障碍性贫血(severeaplasticanemia,SAA)28例,其他类型恶性血液病9例;亲缘全相合移植36例,亲缘单倍体移植99例,非血缘移植患者4例。按照移植前预处理方案中抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)的总剂量,分为无ATG组(n=28)、低剂量ATG(≤6mg/kg)组(n=73)、高剂量ATG(>6mg/kg)组(n=38)。

1.2移植前预处理方案

根据患者适应证和供者类型选择相应的预处理方案:ALL患者接受白消安(busulfan,BU)、环磷酰胺(cyclophosphamide,CY)和依托泊苷(etoposide,VP16)(BU/CY/VP16)联合化疗方案或全骨髓照射(totalmarrowirradiation,TMI)加环磷酰胺(TMI/CY)联合方案;AML患者接受改良BU/CY方案;MDS患者使用地西他滨、阿糖胞苷、白消安和环磷酰胺联合化疗方案;单倍体移植或非亲缘移植使用ATG(即复宁,4～7.5mg/kg);SAA患者使用BU/CY联合ATG(即复宁,10mg/kg)方案。

1.3GVHD的预防和移植相关治疗

全相合移植患者采用环孢素A加短程甲氨蝶呤方案,亲缘单倍体移植和非亲缘移植患者采用他克莫司、短程甲氨蝶呤、霉酚酸酯、巴利昔单抗联合方案。移植相关治疗:所有患者自进层流仓后常规给予口服莫西沙星肠道消毒、复方磺胺甲噁唑预防卡氏肺孢子菌感染、氟康唑预防真菌感染,干细胞输注前给予静脉注射更昔洛韦预防病毒感染。

1.4CMV感染预防和监测

移植前供受者均进行CMV-DNA及CMV抗体检测,评价移植前CMV感染状态;所有患者于进层流仓当天至移植前1d静脉注射更昔洛韦5mg/kg,q12h预防CMV感染;自造血干细胞回输后开始采用实时定量聚合酶链反应(real-timequantitativepolymerasechainreaction,RQ-PCR)技术监测外周血中CMV-DNA拷贝数,每周1次直至移植后3～6个月,如出现阳性(CMV-DNA>400拷贝数/mL)则每周监测2次直至连续2次阴性(CMV-DNA<400拷贝数/mL)。

1.5CMV血症和CMV病的诊断

CMV血症:仅在血液中通过RQ-PCR测定CMV-DNA>400拷贝数/mL,无临床症状。CMV病:血液中CMV-DNA>400拷贝数/mL同时具有相应的临床表现,或在特定感染器官、组织中分离到CMV[7]。

1.6CMV感染的治疗

患者诊断为CMV血症,即尽快开始抢先治疗。根据血常规的情况以及经济状况选择口服缬更昔洛韦900mg,q12h或常规抗病毒药物(静脉滴注更昔洛韦5mg/kg,q12h或膦甲酸钠60mg/kg,q12h)。用药时间至少2周,CMV-DNA连续2次阴性后停药。

1.7统计学分析

采用SPSS22.0统计软件进行统计分析。不同移植类型的组间比较用χ2检验;不同类型患者CMV血症发生率、CMV-DNA转阴率等与时间相关分析用Kaplan-Meier曲线表示。P<0.05定义为差异有统计学意义。

2、结果

2.1CMV感染发生情况

139例患者行allo-HSCT后,随访期内CMV血症检出52例,感染率为37.4%(52/139),首次检测出CMV-DNA阳性的中位时间为移植后+41(13～336)d,48例发生在移植后100d以内,占全部CMV感染病例的92.3%(48/52)。所有CMV血症患者经过抢先治疗,没有进一步发展为CMV病。不同移植类型、不同年龄段、接受不同剂量ATG的患者CMV血症发生率差异有统计学意义(P<0.05,表1)。移植患者的基本特征及移植后100d内CMV感染情况见表1。

表1allo-HSCT患者特征及CMV感染情况

2.2不同剂量ATG组的CMV血症感染情况

无ATG组、低剂量ATG组和高剂量ATG组在移植后100d内CMV血症发生率分别为14.3%、34.2%、50.0%,差异有统计学意义(P=0.011)。全部52例发生CMV血症的患者中,无ATG组、低剂量ATG组和高剂量ATG组首次检测出CMV-DNA阳性的中位时间分别为移植后58、44、39d,差异有统计学意义(P=0.048,图1)。

图1不同剂量ATG组allo-HSCT患者的CMV血症发生率

2.3各组CMV血症抢先治疗及转归情况

各组CMV血症抢先治疗策略见表2。52例发生CMV血症的患者中,20例CMV血症患者应用缬更昔洛韦进行抢先治疗后CMV-DNA均转阴,中位转阴时间为21d;32例使用常规方案进行抢先治疗的患者CMV-DNA均转阴,中位转阴时间为31d,两者的CMV-DNA转阴中位时间差异有统计学意义(P=0.022,图2)。

表2不同ATG剂量组CMV感染情况及抢先治疗策略(例)

图2CMV血症患者使用不同抢先治疗策略后的CMV-DNA转阴率

无ATG组中使用缬更昔洛韦和常规抗病毒药物抢先治疗的患者,CMV-DNA中位转阴时间分别为24d和31d,差异无统计学意义(P=0.341);低剂量ATG组中,使用缬更昔洛韦和常规抗病药物抢先治疗的患者,CMV-DNA中位转阴时间分别为28d和24d,差异无统计学意义(P=0.763);高剂量ATG组中,使用缬更昔洛韦和常规抗病毒药物抢先治疗的患者,CMV-DNA中位转阴时间分别为7d和35d,差异有统计学意义(P<0.001);见图3。

2.4不良反应

使用更昔洛韦或膦甲酸钠的患者中,有8例出现不同程度的骨髓抑制,表现为已经恢复的中性粒细胞和血小板再度下降。缬更昔洛韦治疗的患者表现出良好的耐受性,未观察到与药物明显相关的血细胞减少、肾功能损伤等副作用。

图3不同ATG剂量组的CMV血症患者使用缬更昔洛韦和常规方案抢先治疗后的CMV-DNA转阴率

3、讨论

CMV感染是异基因造血干细胞移植术后常见的并发症之一[8],一旦进展为CMV病,可导致多脏器疾病,是移植相关死亡的重要危险因素之一。因此,为了降低造血干细胞移植患者CMV感染相关疾病的发病率和病死率,基于CMV检测的抢先治疗策略目前被各移植中心普遍应用[6,9-12]。本中心在CMV-DNA>400拷贝数/mL时即启动抗病毒治疗,研究结果显示,移植后有37.4%的患者发生CMV血症,其中92.3%发生在移植后100d内。经抢先治疗后,52例CMV血症患者总体转阴率为100%。目前静脉注射更昔洛韦或者膦甲酸钠是推荐的造血干细胞移植受者CMV感染的标准治疗方案,但可能引起全血细胞减少和肾功能损害等不良反应[13],且患者需持续住院接受静脉注射,费用昂贵并进一步增加了交叉感染的风险。

缬更昔洛韦为更昔洛韦的前体物质,可口服使用,其生物利用度是口服更昔洛韦的10倍,具备良好的临床适用性,即使在肠道移植物抗宿主病导致吸收障碍的患者中,也仍具有良好的吸收效果。目前已有多项研究报道缬更昔洛韦在allo-HSCT受者CMV感染抢先治疗中具有较好疗效(73%～100%)[14-18];在一项包含了202例发生CMV血症的造血干细胞移植受者的前瞻性研究中[19],传统抗病毒药物和缬更昔洛韦疗效相当,但是传统抗病毒药物组平均住院时间为25d,而缬更昔洛韦组仅为9d,并且没有粒细胞缺乏等不良反应的发生,具备明显的优势。本研究追踪了52例CMV感染患者的抢先治疗效果,其中20例口服缬更昔洛韦,32例静脉注射更昔洛韦或者膦甲酸钠等传统抗病毒药物,结果显示缬更昔洛韦组和传统抗病毒药物组的转阴率均为100%,但是前者CMV转阴的中位时间为21d,比后者缩短了10d,明显节省住院时间;同时缬更昔洛韦组患者表现出良好的耐受性,未发现肾功能损害和粒细胞缺乏等不良反应,显示出缬更昔洛韦安全性良好。

近年来随着移植技术进步,亲缘单倍体移植逐渐成为国内主流的移植方式。单倍体移植GVHD发生率高,因此各单位广泛使用ATG,虽然可以降低GVHD的发生率[20],但ATG衰期较长,可能导致免疫重建延迟,尤其是CD4+T淋巴细胞恢复延迟,容易导致CMV的感染[21]。本研究发现单倍体移植和高剂量ATG是CMV感染的危险因素,但高剂量ATG组的CMV感染患者使用缬更昔洛韦,其CMV-DNA转阴时间仅为7d,对比传统药物(35d)的优势更加突出。

对于移植患者,口服缬更昔洛韦疗效肯定,能够缩短住院时间,还可居家治疗,比静脉注射传统抗病毒药物更加安全方便,同时可避免院内交叉感染。根据我国国情,缬更昔洛韦在国内没有广泛引用,很大程度上是因为其价格较昂贵。因此结合本研究结果,我们建议对移植预处理方案中使用高剂量ATG的单倍体移植患者优先使用缬更昔洛韦进行抢先治疗,可最大限度地发挥其临床优势,同时也可减轻一部分患者经济负担。

本研究是单中心回顾性分析,样本量相对较少,存在一定的局限性。下一步拟开展多中心前瞻性随机对照临床研究,扩大样本量监测长期临床指标,以便进一步验证缬更昔洛韦的疗效及其相关不良反应。

总之,本中心的研究结果表明,CMV血症的移植患者口服缬更昔洛韦进行抢先治疗具备良好的治疗效果,能够有效地缩短CMV-DNA转阴时间,尤其适用于使用高剂量ATG的单倍体移植患者。

参考文献：

[5]曹伟杰,万鼎铭,李丽,等.异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染和抢先治疗临床研究[J].中国实验血液学杂志,2016,24(4):1143-1148.

[6]李乐,王昱,闫晨华,等.异基因造血干细胞移植后低载量巨细胞病毒血症抢先治疗时机的临床研究[J].中华内科杂志,2018,57(3):191-195.

[7]徐郑丽,黄晓军,孙于谦,等.巨细胞病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞治疗造血干细胞移植后难治复发性巨细胞病毒感染的临床分析[J].中华内科杂志,2015,54(2):101-105.

陆铉,严晗,夏凌辉.缬更昔洛韦抢先治疗异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒血症的临床研究[J].第三军医大学学报,2020,42(17):1706-1711.