颅内动脉瘤(IA)破裂是非外伤性蛛网膜下腔出血(SAH)最常见的原因，尽管其治疗不断取得进展，但总体发病率与死亡率仍然较高[1]。中国35～75岁人群中未破裂颅内动脉瘤(UIA)的患病率高达7%[2],预测模型估计IA破裂的5年风险范围为0.4%～17.8%[3]。45%～60%的IA患者患有高血压病，高血压是UIA破裂的危险因素，抗高血压治疗可以防止UIA破裂。钙通道阻滞剂(CCB)是临床上常用的抗高血压药物，具有降压和降低血压变异性(BPV)的作用。有研究也指出CCB还通过调节平滑肌和内皮功能发挥血管保护作用[4,5]。目前的研究关于CCB在UIA破裂过程中发挥的作用显示出矛盾之处，具体的效应与机制尚未明了，本文就当前关于CCB对UIA影响的研究作一综述。

1、UIA破裂的危险因素

动脉由内膜、中膜及外膜组成。内膜由单层内皮细胞(EC)构成，封装血管腔空间并直接暴露于血流动力学环境，EC层调节生物大分子渗透性并充当血流动力学机械传感器将流体力转换为生化信号。中膜主要由血管平滑肌细胞组成，可调节血管的收缩与舒张，还可产生很大一部分维持动脉生物力学和收缩完整性的细胞外基质分子[6]。年龄、吸烟、瘤体大小、阳性家族史、瘤体形状和位置以及常染色体显性多囊肾病已被证实是IA破裂的关键因素[7,8,9]。纵横比是IA深度与瘤颈宽度之比，尺寸比是最大IA高度与载瘤动脉直径之间的比率，不规则的IA形状、更大的纵横比和尺寸比是UIA破裂强有力的预测因子[10]。后交通动脉、后循环和海绵状颈动脉的IA有更高的破裂风险[11]。当前的观点认为直径超过7 mm的IA应该通过开颅手术或神经介入手段治疗[12]。

1.1血流动力学因素

计算流体动力学被广泛应用于检测IA患者的血流动力学参数并分析其与IA破裂的相关性[7]。血流对血管壁的机械力主要包括EC的拉伸、对管壁的冲力以及血流与管壁之间的切向力。血流与管壁之间的切向力遵循泊肃叶定律，也称为壁剪切应力(WSS)[13]。低WSS区主要反映瘤体表面小于10%平均WSS的面积。通过对一个心动周期内的WSS幅度进行积分可以计算出相应的时间平均WSS。振荡剪切指数是反映IA内血流方向快速变化的重要指标。一项对既往研究的荟萃分析发现，绝大多数IA破裂组的WSS较低，只有少量研究发现了平均WSS升高。PHASES评分(人种、高血压、年龄、IA大小、早期SAH以及IA部位)被用于评估患者偶然发现的UIA发生破裂的风险，有研究者指出，IA破裂后其形状发生变化，从而改变了血流动力学特征。为了排除这种干扰，研究者根据破裂风险将UIA患者分成低、中、高风险3组，结果发现随着评分的增加，平均WSS在逐渐下降[14]。低WSS会导致肌动蛋白纤维在细胞外周聚集从而改变EC的形状，这打破了原先稳定的张力平衡。较低的WSS水平还导致红细胞、血小板及白细胞积聚，EC表面的糖萼层变薄，EC的渗透性和屏障功能遭到破坏，血液中的有害物质更容易侵入血管壁。糖萼的降解导致血管内皮生长因子的高表达，会造成EC更新和黏附连接蛋白的减少，从而导致EC层出现“泄露”与“间隙”。当内皮显著降解时，血流动力学环境会直接影响到血管平滑肌细胞，改变其结构与功能。此外，紊乱的血流还会破坏EC的活性氧簇与抗氧化防御之间的平衡、触发凋亡信号来造成细胞功能障碍[6]。低WSS区越高表明IA受低WSS影响的可能性就越高。研究发现，IA破裂组的振荡剪切指数水平高于未破裂组，高振荡剪切指数意味着IA中WSS的方向更容易改变，血流动力学环境更加复杂，这将对瘤壁产生更大的振荡效应，当达到一定阈值后诱发瘤体破裂[7]。

1.2慢性炎症反应

基于慢性炎症的动脉退化被认为是IA发生破裂的重要因素，形态血流动力学与动脉瘤壁炎症密切相关。研究表明，巨噬细胞是动脉瘤壁炎症的主要细胞类型，巨噬细胞会分泌基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9来降解细胞外基质。紊乱的血流增加了炎症细胞对EC的黏附，EC分泌细胞因子帮助结合的炎症细胞穿透内皮层。血流紊乱还可触发EC磷酸二酯酶4的表达来抑制抗炎因子环磷酸腺苷，炎症和被抑制的环磷酸腺苷加剧了中膜动脉粥样硬化(AS)[6,15]。低WSS不能诱导EC向血流方向排列，EC的覆盖范围减少，作为关键的炎症转录因子的NF-κB活性增强。核因子κB调节促炎基因TNF细胞因子，增加白细胞黏附和跨内皮迁移。核因子κB还通过上调细胞黏附因子和血管细胞黏附因子1来促进巨噬细胞募集，这些巨噬细胞渗透到血管壁并分泌更多促炎细胞因子，建立起恶性炎症正反馈循环[16,17]。动脉瘤壁不断受到血流复杂流动模式的影响，动脉瘤壁重塑是动脉瘤壁的重要病理特征，主要表现为内皮增生、平滑肌细胞紊乱、壁细胞减少、炎症细胞浸润和AS,AS被认为是血管炎症导致的结果。动脉瘤壁重塑在高分辨率磁共振成像上表现为动脉瘤壁增强，组织学研究上的炎症细胞浸润证明了这一点[15]。一项对个体患者水平的像素级评估中发现，具有动脉瘤壁增强的IA患者WSS的空间分布与动脉瘤壁增强呈负相关而与振荡剪切指数呈正相关[18]。研究已经调查了动脉瘤壁增强是否与临床上用于评估特定IA破裂风险的评分相关，结果表明动脉瘤壁增强与IA破裂风险预测模型评分、UIA治疗评分和IA生长风险预测模型评分呈正相关[19]。血流紊乱对动脉的影响触发了大量的细胞级联反应，导致了血管系统的炎症增加、血管壁机械强度的减弱，其中血管壁的不适应膨胀又加剧了血流模式的紊乱，导致进一步的细胞变化与瘤体破裂。

1.3未控制的高血压

全身性高血压既可直接增加机械应力来削弱动脉瘤壁，又可激活局部肾素-血管紧张素系统从而引起血管炎症和重塑。肿瘤坏死因子α在IA破裂中发挥关键作用，在大鼠模型中，高血压与大鼠血流动力学应激相结合增加了肿瘤坏死因子α的表达。因此，高血压可能直接或间接导致IA破裂[20]。一项动物实验结果表明，IA形成后血压正常化可以预防小鼠IA破裂，并且血压与IA破裂之间存在剂量依赖性关系[21]。未控制的高血压定义为使用降压药物和/或生活干预并定期进行血压监测，测量血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(诊室血压)和/或135/85 mmHg(诊室外血压)。未控制的高血压导致更多的血流动力学压力增加。一方面，当压力诱导张力超过动脉瘤壁强度时IA就会发生破裂；另一方面，持续增加的机械应力会进一步促进动脉瘤壁上的炎症级联反应。一项倾向评分匹配的多中心回顾性研究结果支持这一观点，研究者发现与控制性高血压相比，未控制的高血压和未定期血压监测的高血压与显著更高的IA破裂风险相关[22]。在一项基于社区人群的BPV研究中发现稳定且频繁的血压监测与显著较低的BPV有关。患者在门诊随访时静息状态下间隔1 min测量3次血压，取平均值作为1次测量结果，将BPV定义为至少5次测量结果的标准差。研究发现，BPV是UIA生长的危险因素，一方面，较大的瘤体会带来更大的破裂风险；另一方面，血压的变异导致更复杂的血流动力学，瘤体内的压力不稳定会加速破裂过程[23]。其他研究者还发现了未控制的高血压组发生IA破裂的风险显著大于血压正常组和控制性血压组[20]。

2、CCB

细胞质中钙浓度的增加导致血管平滑肌和心肌细胞的收缩增加，CCB选择性作用于钙通道，阻滞细胞外钙离子流入细胞内而发挥降压作用。根据化学结构可将CCB分为二氢吡啶类(如硝苯地平、氨氯地平)和非二氢吡啶类(如维拉帕米、地尔硫卓)。二氢吡啶类主要是血管扩张剂，非二氢吡啶类舒张血管的作用较小，主要是房室结阻滞剂[24]。

2.1目前研究的矛盾

一项对中国两个前瞻性多中心队列的回顾性分析将研究终点定为IA破裂、IA在任何维度上生长超过20%或1 mm,结果显示，CCB使用者和非CCB使用者的2年IA不稳定累积发生率分别为每100例患者11.4例和34.8例，CCB的使用是UIA的保护因素[4]。一项横断面研究也发现，CCB使用与UIA破裂呈负相关，其中使用硝苯地平与UIA破裂之间未观察到显著相关性，这可能是由于该类药物对钙通道各亚型的阻断效力存在差异引起的[25]。但有两项孟德尔随机化研究却显示出不同结论，一项研究发现由CCB靶基因介导的收缩压与UIA和SAH无关，但另一项研究结果却支持CCB的遗传决定效应与较高的IA发生和SAH风险相关[5,26]。还有一项病例对照研究表明，使用CCB与较高的IA风险独立相关，但并没有增加IA破裂的风险[27]。

2.2 CCB的保护机制

2.2.1降低BPV

平均血压升高并不能解释高血压造成的所有损害结果，BPV也是血管事件的独立危险因素，多项人口研究报道了年龄、性别、血压及心率可能是BPV的决定因素。一项包含多个随机试验的长期BPV的荟萃分析发现，接受氨氯地平治疗≥12周后的BPV显著低于其他抗高血压药物。另一项研究补充发现，对于高血压患者，服用氨氯地平者的BPV低于服用其他CCB的患者(12.90 mmHg比13.76 mmHg, P<0.05),在有合并症的高血压患者中也发现一样的结果(13.24 mmHg比14.23 mmHg, P<0.05)[28]。对SPRINT试验的事后分析显示，使用二氢吡啶类的参与者的BPV降低了2.05 mmHg,这与之前ASCOT-BPLA试验中观察到的BPV降低2.18 mmHg结果相当。氨氯地平具有降低BPV作用的一种可能解释是口服药物的半衰期为40～60 h,这将允许药物保持非常稳定的释放状态[29]。从生理角度来看，自主神经系统同步调节血压和心率，不同时间范围内BPV与心率变异性的密切相关性可能是一种普遍现象，有研究发现使用CCB后血压与心率波动成比例降低，这说明CCB降低BPV的作用可能归因于自主神经功能系统调节的改善[30]。

2.2.2调节血管内皮功能

Rho蛋白是小G蛋白超家族的亚家族成员，RhoA及其主要下游效应器Rho相关激酶(ROCK)参与内皮功能障碍和细胞凋亡过程。高血压状态下，血管内皮的ROCK表达显著增加，减少ROCK表达可以有效改善血管内皮功能。以内皮型一氧化氮合酶表达减少和一氧化氮产生减少为特点的内皮功能障碍是AS的特征。有研究建立了血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)刺激诱导的体外血管内皮功能障碍模型，结果发现，Ang-Ⅱ刺激24 h后，与空白对照组相比，Ang-Ⅱ组人脐静脉内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶和一氧化氮浓度显著降低，添加氨氯地平可以增加内皮型一氧化氮合酶和一氧化氮水平，且氨氯地平每种对映体之间无显著性差异。除此之外，Ang-Ⅱ组ROCK1的表达升高，而氨氯地平组各对映体中ROCK1的表达均显著降低，且右旋氨氯地平组的减少幅度更显著[31]。由于EC不表达电压依赖性钙通道，研究表明，CCB通过保护EC免受自由基的损害从而提高EC的抗氧化能力来改善一氧化氮的生物利用度。抗氧化活性归因于CCB的高亲脂性以及促进质子供给和抑制自由基反应的共振稳定机制的化学结构[32]。ENCOER的两项研究通过血管造影测量冠状动脉直径的变化来评价硝苯地平、西立伐他汀、联合用药以及安慰剂治疗后的效果，结果表明与安慰剂组相比，仅用硝苯地平治疗即可改善冠状动脉对乙酰胆碱的反应，硝苯地平治疗2年后可明显改善冠心病患者的血管内皮功能[33,34]。

2.2.3抗炎作用

正常细胞中的核因子κB与抑制性IκB蛋白结合而位于细胞质中，当外界信号刺激后，IκB蛋白磷酸化并蛋白水解，核因子κB移位至细胞核激活一系列级联反应。硝苯地平既可抑制核因子κB转位至细胞核，又可通过阻断活性氧的产生来抑制核因子κB活化。单核细胞趋化蛋白1是巨噬细胞积聚到动脉瘤壁上的主要催化剂，CCB在转录水平上减弱血管平滑肌细胞中单核细胞趋化蛋白1的表达。研究者利用大鼠构建实验性IA模型，在IA形成后1月开始应用硝苯地平，在IA诱导2个月后观察病理变化，为了排除血压对结果的干扰，试验中给予的硝苯地平用量未能达到降低血压的作用。结果显示，硝苯地平组的IA体积明显小于对照组，瘤壁中层厚度显著大于对照组。免疫学检查发现，接受硝苯地平治疗的大鼠中NF-κB复合条带减少，每100μm见方的动脉瘤壁浸润巨噬细胞数量少于对照大鼠，基质金属蛋白酶2 mRNA水平降低了61%。这些数据表明硝苯地平通过阻断动脉瘤壁中发生的炎症级联反应来抑制IA进展[35]。一项小鼠主动脉瘤模型试验给予阿折地平或安慰剂治疗，组织学结果表明阿折地平治疗减弱了血管外膜和中膜的单核巨噬细胞浸润，聚合酶链反应分析显示治疗组动脉壁组织中的炎症细胞因子肿瘤坏死因子α以及基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的基因表达水平下降[36]。

2.3 CCB的破坏机制

目前研究尚未阐明CCB在IA破裂中可能发挥出的消极作用。腹主动脉瘤和IA都表现出血管壁的AS表现，腹主动脉瘤患者中观察到IA的发病率较高，这表明几种常见机制可能在两种类型的动脉瘤中发挥重要作用[37],之前几项关于主动脉瘤的研究可能具有一定启发作用。马方综合征是一种由FBN1基因突变引起的系统性结缔组织病[38,39],越来越多的证据表明，IA的形成和破裂倾向存在遗传因素，马方综合征患者的IA患病率为0～14%。一项研究分别给予野生型和马方综合征小鼠安慰剂或CCB治疗，结果发现接受CCB治疗的马方综合征小鼠表现出动脉瘤加速扩张、破裂和过早死亡。此外，服用CCB的马方综合征和其他形式的遗传性胸主动脉瘤患者相较于使用其他抗高血压药物的患者，其出现主动脉夹层和进行主动脉手术的风险增加。这一作用依赖于细胞外信号调节激酶和血管紧张素Ⅱ1型受体，CCB可能是通过激活上述途径的关键介质蛋白激酶Cβ来发挥作用[40]。有研究发现，氨氯地平可以显著促进主动脉瘤中的弹性蛋白降解并增强基质金属蛋白酶9的活性，研究者认为这种完全相反的结果可能归因于动物模型的差异[41],但来自英国的一项数据显示，CCB是腹主动脉瘤存在的独立危险因素并且与主动脉壁硬度增加相关[42]。钙通道阻断似乎还会诱导自发性高血压患者胸主动脉内侧平滑肌细胞凋亡，使用CCB的急性和择期主动脉瘤手术患者被观察到会增加围手术期的死亡率[5]。

3、CCB联合其他抗高血压药物

实际生活中的高血压是十分复杂且多变的。一方面，不同患者的依从性不同；另一方面，血压的控制水平也会发生波动，这就导致一些患者往往选择多种抗高血压药物联合使用。不同抗高血压药物发挥作用的机制不同，包含CCB在内的联合降压相较于单独使用CCB对UIA是否产生不同作用，当前关于这方面的研究较少。最近的一项研究将UIA患者分为单独用药与联合用药两类人群后进行分析，结果显示，单独用药组中使用CCB相较于其他药物有更低的累积不稳定发病率，而在联合用药组中，与无CCB的联合用药方案相比，使用CCB联合降压也表现出类似的优势[4]。国外一项横断面调查将使用二氢吡啶类单药治疗或与其他药物联合治疗的高血压患者纳入研究，结果显示，参与调查的高血压患者中有31.7%达到了受控血压值(诊室血压<140/90 mmHg),联合治疗患者的控制率显著高于单药治疗者[43]。OSCAR研究是一项关于CCB联合血管紧张素受体拮抗剂相较于血管紧张素受体拮抗剂单一用药预防心血管疾病的研究，有意思的是，研究者发现联合用药组的脑血管疾病发生率显著低于血管紧张素受体拮抗剂单一用药组，且这种保护作用可能是由于CCB联合使用后更低的BPV带来的[44]。

4、结语

由于IA破裂造成的SAH在临床上十分常见，给患者及其家属带来了沉重的负担。导致UIA破裂的危险因素中，包含人种、性别和年龄在内的一些因素是不可改变的，但抗高血压治疗最容易被普通群众理解与接受。CCB在医院内外的使用均十分普遍，既往研究虽然有一些矛盾之处，但大多数数据均支持CCB在预防UIA破裂中发挥积极作用。血流动力学环境、慢性炎症以及高血压并不是单独发挥作用，而是通过极其复杂的联合机制致病。CCB在降低血压的同时观察到内皮功能的改善以及抗炎作用，究竟是血压或BPV降低带来的间接效应还是CCB的直接效应，以及CCB联合其他抗高血压药物在预防UIA破裂中是否发挥协同作用，这些仍需要进一步研究证实。

基金资助:江苏省卫生健康委科研项目(ZDA2020018)~~;

文章来源:万子豪,李爱民.钙通道阻滞剂对未破裂颅内动脉瘤影响的研究进展[J].中国医药,2024,19(07):1091-1095.