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常春藤皂苷元及其衍生物的药理作用及分子机制研究进展

2024-07-03 26 上传者：管理员

摘要：常春藤皂苷元是一种五环三萜类化合物，具有多种生物活性，并有着抗肿瘤、抗抑郁、抗炎和抗菌等药理作用，其通过调控细胞凋亡、自噬及细胞周期影响肿瘤的进展，并对抑郁症、阿尔茨海默病和骨关节炎等疾病有一定的改善作用。常春藤皂苷元衍生物α-常春藤皂苷元在抗肿瘤研究中也表现出了一定的潜力，其可以诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡，在抑制细胞增殖和转移等方面发挥抗癌作用。本文通过整合近年来常春藤皂苷元及其衍生物的研究成果，进行综述探讨。

关键词：
常春藤皂苷元
抗抑郁
抗肿瘤
药理作用
衍生物
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常春藤皂苷元(HG)作为一种五环三萜类化合物，主要来源于中华常春藤并广泛分布于川续断、败酱草、白芍和红毛五加叶等中草药中，常以皂苷元或皂苷的形式存在[1]。HG多用于医药和保健等方面的研究，具有多种生物活性，并有着抗肿瘤、抗抑郁、抗炎和抗菌等药理作用，对于抑郁症、阿尔茨海默病和骨关节炎等疾病也有一定的改善作用。但由于口服药效不佳或溶解度低等原因限制了其使用。本文对HG的药理作用及分子机制进行系统综述，通过对现有研究的总结为之后的研究提供思路。

1、HG的药理作用

1.1 HG的抗炎作用

炎症是机体在致炎因子的作用下，发生以防御反应为主的局部组织与全身的病变。炎症在正常情况下是机体天然的防御反应，长期的过度炎症会引起进行性损伤并成为疾病的发病机制。参与炎症的细胞因子过表达会造成机体的不良反应，比如白细胞介素(IL)家族与肿瘤坏死因子α等。而HG抗炎作用机制大多与核因子κB(NF-κB)相关，Zhang等[2]发现抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化可以抑制瞬时受体电位通路的活化，减少IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α炎症因子的分泌，达到降低炎症水平的作用。Li等[3]认为促炎细胞因子和趋化因子的表达水平与NF-κB相关，HG通过抑制NF-κB信号通路，降低促炎细胞因子的表达水平从而抑制其活化，减少促炎细胞因子的分泌，抑制NF-κB和Smads蛋白的核易位以降低其转录活性，并下调炎症信号通路的靶下游分子转化生长因子β1而起到抗炎作用。在Ma等[4]的研究中，HG通过调节Ras蛋白/Jun氨基末端激酶/T细胞转录因子4轴发挥作用，下调血清中炎性细胞因子(肿瘤坏死因子α和IL-6)、转化生长因子β1和结缔组织生长因子的水平，缓解大鼠的肺纤维化和炎症。Wang和Zhao[5]发现巨噬细胞极化和炎症反应调节与NOD样受体蛋白3炎症小体和NF-κB通路相关，HG下调了NOD样受体蛋白3炎症小体的表达，抑制NF-κB途径的磷酸化，通过NF-κB信号通路抑制脂多糖诱导的NOD样受体蛋白3炎症小体活化和M1型巨噬细胞极化缓解炎症反应，从而在急性肺损伤中发挥抗炎作用。Lee等[6]发现HG抑制NF-κB信号通路减少促炎介质一氧化氮合酶和环氧合酶2达到减轻炎症的作用。Kim等[7]研究也证明了HG通过降低炎症介质发挥抗炎作用以改善酒精性肝损伤。Shen等[8]发现HG抑制酪氨酸激酶2/信号转导与转录激活因子(STAT)3/MAPK信号通路，降低炎症细胞因子和促炎介质达到抗炎作用。Yu等[9]研究表明HG调控NF-κB、MAPK和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途径降低凋亡标志物和促炎细胞因子的表达，下调相关基因表达的水平，减轻了炎症反应。上述研究均表明HG能够通过多条途径影响参与炎症的细胞因子发挥抗炎作用，而IL家族与肿瘤坏死因子α可能为关键的调控因素。

1.2 HG的神经保护作用

根据HG的生物学特性，可以推测HG可能在神经方面发挥着重要作用，Yu等[9]研究发现HG在脑缺血/再灌注损伤中与混合谱系酶3信号通路有关，HG能够抑制混合谱系酶3信号通路的活化并激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶-Jun氨基末端激酶途径，通过降低脑缺血/再灌注损伤后炎症反应，抑制神经细胞凋亡的方式发挥其神经保护作用。并且HG降低了脑缺血/再灌注损伤后梗死体积，有效改善了神经功能的障碍，提供了显著的神经保护作用。Lin等[10]认为HG的神经保护作用和PI3K/Akt途径相关，通过激活Akt使其下游靶标叉头框蛋白O3a、糖原合成酶激酶3β磷酸化达到降低皮质酮诱导的神经元损伤的作用机制。HG还可以增加脑源性神经营养因子的表达激活叉头框蛋白O3a/PI3K/Akt,预防神经元损伤，发挥其神经保护及抗抑郁作用。Liang等[11]认为HG的抗抑郁作用可能与神经递质水平的增强有关，HG可能调节了5-羟色胺基因系统，特别是对于基因的表达发挥抗抑郁作用。Wu等[12]认为神经退行性疾病与易聚集和错误折叠的蛋白有关，研究发现HG可以通过腺苷酸活化蛋白激酶-雷帕霉素靶蛋白信号通路激活自噬，以增强自噬的方式促进蛋白的降解，清除错误折叠的聚集蛋白而发挥其神经保护作用。此外，Xie等[13]发现调节溶酶体和自噬相关基因表达的重要转录因子EB(TFEB)的表达可被HG上调，HG通过过氧化物酶增殖物激活受体α/TFEB通路诱导自噬，促进β淀粉样蛋白的降解。HD可能通过诱导自噬和与过氧化物酶增殖物激活受体α/TFEB通路相关机制发挥神经保护作用来减轻阿尔茨海默病。综上所述，HG所发挥的神经保护作用与多种信号通路有关，通过促进细胞自噬的方式减轻疾病的病理作用有待继续研究。HG能否在人体内达到有效剂量值得进一步深思，在未来研究中，将HG的纳米制剂用于脂质体中或许是一种稳定有效的药物利用方式。

1.3 HG的抗肿瘤作用

HG在体外和体内均被证实具有广泛的潜在抗肿瘤作用，在各类型的肿瘤研究中均有涉及，包括结肠癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和宫颈癌等。Liu等[14]发现HG可以上调细胞凋亡重要调节因子B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)家族中Bcl-2相关X蛋白(Bax)表达，下调Bcl-2、B淋巴细胞瘤xL和存活蛋白表达，HG还增加了细胞凋亡内在途径相关的半胱氨酸蛋白酶9和3的表达，并促进细胞色素C切割细胞底物，致使细胞凋亡，这说明HG是通过线粒体途径去诱导结肠癌细胞的凋亡。Kim等[15]研究同样揭示了HG激活线粒体驱动的内在凋亡途径显著诱导头颈癌细胞凋亡，其机制为抑制核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件抗氧化途径，激活头颈癌细胞中的p53蛋白，促进活性氧的产生并增加谷胱甘肽的消耗，从而促进诱导和顺铂耐药头颈癌细胞凋亡。Wang等[16]研究发现HG抑制自噬，并通过抑制溶酶体酸化以损害肺癌细胞中的自噬流，使细胞活性氧清除失败。同时，自噬为耐药性的重要机制，HG能够增加紫杉醇和顺铂的耐药性和细胞毒性。

Dai等[17]认为HG抑制胶质瘤细胞增殖、侵袭和迁移，与孤儿核因子受体转录因子有关。HG通过抑制孤儿核因子受体，进而抑制下游PI3K/Akt信号通路，发挥抗肿瘤作用。赵振霞等[18]也证明了HG对PI3K/Akt信号通路的影响，发现前列腺癌细胞中PI3K、Akt基因和蛋白的相对表达量与HG水平增加呈负相关，同时HG使细胞凋亡的重要调节因子Bax上调，Bcl-2下调，表明HG抑制PI3K/Akt信号通路从而影响其下游靶蛋白的活化，抑制了细胞的增殖、侵袭和迁移能力，促进肿瘤细胞的凋亡发挥其抗肿瘤作用。

在方丽文等[19]关于宫颈癌的研究中，HG抗肿瘤作用机制为促进宫颈癌细胞诱导半胱氨酸蛋白酶家族级联反应使细胞凋亡，降低了宫颈癌细胞中STAT3的磷酸化水平，抑制STAT3信号通路的激活，影响细胞增殖及促凋亡的作用。左方等[20]发现HG在乳腺癌中同样发挥着抑制肿瘤的作用，HG通过抑制增殖细胞核抗原蛋白的表达发挥其抗增殖作用，降低Bcl-2的表达，增加Bax的表达以促进凋亡，降低基质金属蛋白酶9的表达以抑制乳腺癌细胞MCF-7的侵袭能力。郑奕等[21]研究表明HG抑制甲状腺癌细胞的迁移与侵袭是通过PCAT19/微小RNA-4319介导的在上皮-间质转化方面主要调控了Twist蛋白、Snail蛋白、N-钙黏蛋白和E-钙黏蛋白，此外，还能够通过阻滞甲状腺癌细胞G0/G1期降低细胞的增殖。总而言之，由于HG所表现出对各类型肿瘤的抑制作用机制涉及通过多种靶点和途径发挥抗肿瘤作用，对诱导细胞凋亡与自噬等方面均有效。

2、HG衍生物的药理作用

由于HG具有口服利用度较低的缺点，所以，针对HG衍生物的药效研究具有一定的前景，基于HG设计合成的衍生物众多。其中，有关α-HG的研究众多，α-HG作为天然生物的一种活性分子，在抗肿瘤方面，发挥着广泛作用[22]。

目前，α-HG对于结直肠癌、胃癌、肺癌和肝癌等癌症均具有抗肿瘤作用。有研究进一步探寻α-HG与缺氧介导的结直肠癌细胞耐药性的关系，结果表明缺氧结直肠癌细胞中高表达的Bcl-2是耐药的关键影响因素[23,24,25]。而α-HG能够在缺氧情况下抑制Akt的磷酸化并降低Bcl-2的表达，抑制Akt/Bcl-2途径达到克服结直肠癌细胞耐药性的作用，有希望成为逆转结直肠癌细胞耐药性的新型佐剂。Wang等[26]发现α-HG在G1期阻滞胃癌细胞，降低细胞的增殖，并通过激活线粒体途径增加活性氧的水平，加快谷胱甘肽的消耗以诱导细胞凋亡。Fang等[27]研究表明α-HG激活调节能量代谢的关键因子Sirtuin 6蛋白，抑制糖酵解相关的调节因子缺氧诱导因子1α和c-Myc基因的表达，并降低细胞糖酵解相关蛋白的表达，达到抑制肺癌细胞生长的作用。Wu等[28]研究表明α-HG通过谷胱甘肽合成酶/谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶2轴介导氧化还原系统，触发细胞凋亡和铁死亡，诱导非小细胞肺癌细胞中的脂质体氧化应激和线粒体氧化应激，提高顺铂的化学敏感度，与顺铂联合用药时具有协同作用[29,30]。Chen等[31]研究发现α-HG的新机制与河马信号通路相关，α-HG通过河马信号通路上调下游蛋白Yes相关蛋白的上游激酶巨噬细胞刺激1和L型氨基酸转运体的磷酸化，抑制Yes相关蛋白磷酸化与核易位，从而抑制肝细胞癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡。这项结果有望为肝细胞癌的治疗提供新思路，为进一步研究提供基础。Cao等[32]研究表明α-HG能够抑制PAF/PTAFR通路介导的迁移与侵袭反应，主要通过降低基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶2的表达来实现，同时降低了STAT3的表达以降低肝癌细胞的干细胞特性，最终起到抑制肝细胞癌细胞迁移和侵袭的抗肿瘤目的，对肝细胞癌的治疗提供了一种新策略。在任静宇等[33]研究中，α-HG激活p38和Jun氨基末端激酶信号通路诱导食管鳞癌细胞凋亡的作用是通过提高活性氧水平实现的，并抑制食管鳞癌细胞的增殖和迁移。

3、小结与展望

HG表现出较为广泛的药理作用，尤其在抗炎与抗肿瘤方面具有优势。在抗炎方面能够抑制炎症因子与炎性浸润，保护机体免受过度炎性侵害。HG在抗肿瘤方面能够诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，减少ATP生成，影响细胞自噬、增殖、侵袭和转移。事实上，这些机制被认为与肿瘤细胞的无序生长密切相关，具备潜在的药物干预价值。根据这些文献，HG可能是潜在的抗癌候选药物，并且可以与其他药物联合使用，起到药物协同作用，提高传统化疗药物的敏感度，降低耐药程度。

通过实验证明，HG衍生物α-HG的抗癌活性具有较高潜力。在作用机制方面，α-HG通过诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡，抑制细胞增殖和转移等方面发挥抗癌作用。基于HG表现出的药效特点，HG及其衍生物具备一定的临床药用价值，尤其是在抗肿瘤和抗耐药方面具有研究前景，需进一步开展相关实验，以明确HG及其衍生物的抗肿瘤作用和其分子机制。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金(81704054);黑龙江省博士后科研启动金资助项目(LBH-Q19184)~~;