非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）可归属于中医学“肝着”“肥气”等范畴，多与饮食、劳逸、情志、禀赋等相关，各病因作用于机体，导致肝之体用失调、脾肾亏虚而引发本病[1]。现代医学认为，NAFLD由一些损肝因素（排除长期大量饮酒和其他明确病因）所引起，研究发现NAFLD的特征是肝脏中脂肪过度堆积，后续可能进展为脂肪性肝炎，并最终发展为肝硬化[2]。据统计，近30年来NAFLD逐渐影响到全球约38%的人口[3]。不健康的生活方式和饮食习惯与NAFLD发病率不断增高密切相关，伴随着糖尿病和肥胖症的流行，我国NAFLD的患病率亦迅速增加[4-5]。

昼夜节律为生物体固有的内源性生物节律[6]，是指生物体在24 h内发生的生理、行为和分子事件的周期性模式[7]，可调节肝脏脂质代谢[8]。该节律与代谢疾病密切相关，昼夜节律紊乱可通过直接作用于肝脏或间接通过肝-脑轴、肠道菌群作用于肝，在NAFLD的发病中起重要作用[9]。这些观点与中医时间医学中的认识相符。中医时间医学以“天人相应”理论为基础，将阴阳、五行、脏腑、经络等有机结合，进而探讨时间节律对人体生理、病理的影响，并进一步指导临床诊治[10]。阴阳、营卫、十二时辰及四时变化的节律与现代生物节律内涵相似。本文以中医时间医学为基础，分析NAFLD发病相关的时间节律，探讨中医时间医学相关理论在NAFLD发生、发展过程中的重要作用，为临床诊断与治疗提供理论依据。

1、生物节律紊乱与NAFLD发病

随着对时间生物学研究探索的日益深入，昼夜节律已经逐渐成为临床治疗疾病的新靶点[11]。充分认识昼夜节律紊乱在NAFLD发病中的直接或间接作用，以期在临床实践中从CLOCK基因、肝-脑轴、肠道菌群着手，为临床开展与昼夜节律相关的诊治提供新思路。

1.1 昼夜节律紊乱直接导致NAFLD

肝脏受到昼夜节律的控制[12]，昼夜节律振荡在肝脏中持续存在[13]，可调节营养吸收和利用，与肥胖和代谢紊乱密切相关[13-14]。肝脏是昼夜节律计时系统与新陈代谢之间串扰的中心，代谢和昼夜节律之间的串扰异常可影响脂肪肝的发生发展[15]。当昼夜节律紊乱，下丘脑两旁视交叉上核信号向外传递，作为外周时钟的肝脏CLOCK基因的节律性表达降低[16]，脂质代谢失调，进而引起NAFLD的发生。与其他外周组织器官相比，肝脏的昼夜节律更容易受到明暗变化的影响，昼夜节律紊乱可以明显增加NAFLD的易感性[17]。

1.2 昼夜节律紊乱间接引起NAFLD

1.2.1 肝-脑轴、昼夜节律与NAFLD

肝脏的合成物质及代谢产物可经由血液循环、内分泌和神经系统抵脑而产生影响，脑同样亦对肝脏发挥中枢调节作用，二者间相互作用构成肝-脑轴[18]。一项双样本孟德尔随机化研究通过调查NAFLD与皮质结构间的关系验证了肝-脑轴的存在[19]。肝脏作为生理过程的重要枢纽，参与机体的代谢调节。肝功能受损影响正常的葡萄糖、促炎细胞因子、尿素循环代谢，破坏肝-脑之间的通讯，引起代谢失稳，造成功能障碍[20-21]。脑是中枢神经系统的最高级部位，参与体内的调节反馈活动，昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核的中央时钟决定，视交叉上核感知来自环境的光信号，由中枢发出信号，与外周器官节律同步，协控人体各种生理功能和行为活动[22]。肝脏是外周代谢变化的传感器和效应器，肝脏和大脑间存在直接和间接的双侧交流[23]。脑的脂质代谢调控神经元的结构与功能，参与信号转导途径对肝脏的代谢发挥作用[12]。昼夜节律可影响大脑中激素的释放，当昼夜节律失调，可干扰中枢调控与NAFLD发生、发展相关的激素如糖皮质素、瘦素的合成和分泌[24]。

1.2.2 肠道菌群、昼夜节律与NAFLD

肠道菌群数量庞大，种类繁多，因为肠道菌群的相关成分及其代谢产物可吸收入血，经血液循环到达全身各组织器官[25]，其作用不仅局限于消化道，也会对远端器官组织产生重要影响。肠道菌群失衡导致的肠上皮屏障破坏是NAFLD发生的重要条件，屏障受损则内毒素易位到肝脏，导致脂肪堆积、炎性细胞因子活化和内毒素积聚[26]。人体肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，维持宿主体内的能量平衡，菌群失调可引起脂质代谢紊乱[27]，可能导致脂质过多流入门静脉循环，造成脂质在肝脏的异常积聚。人体肠道菌群目前被视作决定NAFLD发病的关键因素[28]。研究发现，与健康者相比，NAFLD患者的肠道菌群生物多样性显著下降[29]。菌群失调影响肠道和肝脏免疫功能，正常生态环境失于平衡，肠道屏障破坏，细菌内毒素经血入肝，从而加剧与NAFLD发病相关的炎症过程和脂肪堆积[30-31]。

肠道微生物定植于胃肠，以细菌为主要成分，参与机体诸多生理过程，包括营养吸收、能量代谢、免疫反应等；肠道菌群自身受昼夜节律的影响[32]，主要体现在菌群的构成、数量、定植以及功能活动随昼夜更替而节律性变化[33]。胃肠道管腔黑暗的环境，使肠道微生物组成和丰度的昼夜变化主要受饮食信号调节[34]。另外，宿主生物钟与肠道菌群昼夜节律间存在动态相互作用[32]。昼夜节律长期紊乱会导致肠道菌群组成和结构发生改变[35]，可能破坏肠道上皮屏障的完整性，使得肠壁通透性增加，有害物质易于入血循环全身，导致远处器官组织病理改变。肠道微生物也可以反过来调节宿主的昼夜节律，主要通过“微生物-肠-脑轴”发挥作用[36]，改变宿主中枢和外周生物钟功能或直接影响其他代谢靶点来影响宿主代谢[34]。

肠道菌群、昼夜节律与机体的代谢调节之间联系紧密，彼此相互作用在维持机体的代谢稳态方面意义重大，昼夜节律紊乱，肠道菌群失调，扰乱正常代谢，导致脂质代谢异常，可引起NAFLD的发生。

综上所述，从现代医学生物节律角度来看，NAFLD的发生与昼夜节律联系紧密。此外，NAFLD除了与昼夜节律息息相关，亦有研究表明NAFLD的发生与季节节律间同样存在着重要联系。丙氨酸氨基转移酶升高被认为是NAFLD的炎症指标，而与夏季相比，春季、秋季或冬季丙氨酸氨基转移酶升高的几率更大[37]。

2、中医时间节律紊乱与NAFLD发病

现代医学以生命活动周期节律性与自然周期节律间的一致性为基点认识时间与生命间的关系，这与中医学相关理论中的时间医学相对应。古代医家早已认识到时间与人体关系的重要性，在马王堆汉墓出土的古医籍中便已经发现相关文字记载，如《五十二病方》在治疗伤痉的相关论述中提及“过四日自适”，指出了疾病随时间的转归变化。在《灵枢·顺气一日分为四时》中也有关于疾病随时间节律相应变化的诸多相关论述，如“夫百病者，多以旦彗、昼安、夕加、夜甚”等。中医学认为，人体与自然昼夜更迭、四时交替息息相关，人体气血阴阳与脏腑经络也随着昼夜、四时的更替而规律变化。因此，我们可以从中医阴阳消长日节律、营卫运行日节律、十二时辰节律以及四时节律来认识节律紊乱对NAFLD发病的影响。

2.1 阴阳消长日节律紊乱与NAFLD

肠道微生态的动态平衡是阴平阳秘在机体内的具体表现[38]。肠道菌群是机体内动态稳定的微生物群，在此统一体中，各菌群相互作用又对立制约，彼此有机协调，亢害承制[39]。这种相互依赖与制约，正如阴阳之间的关系，既对立又统一，在动态之间维持着平衡。以维持人体生命活动与生理功能，一旦阴阳偏盛或偏衰，平衡被破坏，将会导致疾病的发生[40]。

人体气血阴阳的变化与自然界阴阳的节律性变化相应。《素问·生气通天论篇》曰：“平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚”，指出从平旦至日落，自然界一日之阴阳随着时间波动起伏，人体阴阳也是如此变化。白日阳气亢奋于外，机体处于活跃状态，温养得当，御邪有力，纳运如常；至夜阳气收敛入里，机体活动减弱，各机能以及消耗降低。

肝主疏泄，与食物的消化吸收关系密切。肝疏泄的功能有赖于肝气升发有度、调达舒畅，肝气正常运行关键在于肝阴与肝阳的协调。若不遵循阴阳日节律，夜间进食过多或进食膏粱厚味，则影响肝脏正常功能，不能助中焦正常纳运，食物过多蓄积易于导致肝脏相关疾病的产生。一般情况下，人们日出而作、日落而息，与阳昼行于外、阴夜盛主静一致，这种状态下机体处于阴阳和合的动态平衡之中。倘若昼夜工作颠倒，阴阳紊乱，机体稳态不复则易变生他病。研究证实，夜班持续时间越长，丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶异常升高发生几率越高[41]。另一项纵向队列研究进一步证明了轮班工作可使NAFLD发病率升高，在女性和老年人中尤为明显[42]。阴阳昼夜节律紊乱影响肠道微生物的相对稳态，其组成、丰度的变化通过多种信号通路引起机体脂代谢异常和炎症的发生[43]，因此，NAFLD的发病与阴阳昼夜节律变化关系密切。

2.2 营卫运行日节律紊乱与NAFLD

除阴阳之外，营卫气血同样周期性循行，与昼夜节律相一致。《灵枢悬解·营气》曰：“气行脉外曰卫，血行脉中曰营”，二者相倚相行，合称为营卫，皆本于水谷之精。《灵枢·营卫生会》载：“谷入于胃……其清者为营，浊者为卫。”《素问·痹论篇》曰：“荣者，水谷之精气也，和调于五藏，洒陈于六府……卫者，水谷之悍气也，其气慓疾滑利。”“营”，荣养濡润之清者，依十二经之次序于脉内运行；“卫”，固护防御之浊者，循经行于脉外。二者各行其道，然夜半子时于手太阴肺经相会，昼夜运行，周流于全身经络脏腑、皮肤肌腠，循环无端。营卫之循行规律正是人体的生理活动顺应自然界时令变化所表现的时间节律[44]。营卫运行有序可保证机体正常的夜寐昼寤，亦可以通过阴阳跷脉作用于睡眠节律。

脑借助经络和神参与机体的昼夜节律。脑通过阳跷脉、阴跷脉影响营卫昼夜节律[45]。《灵枢·寒热病》曰：“入脑乃别阴蹻、阳蹻，阴阳相交，阳入阴，阴出阳，交于目锐眦，阳气盛则瞋目，阴气盛则瞑目”，可知阴跷、阳跷二脉于脑内分出，司眼睑开合，调节昼夜寤寐规律。卫气经阳跷入阴，觉醒向睡眠转化，与睡眠相关的脑区兴奋；反之，由阴出阳，与觉醒相关的脑区兴奋[46]。另外，脑为元神之府，生命之枢机，五脏分藏五神。五神通过神志、情志改变引起脏腑变动，五脏变动可以通过五神来影响人体睡眠-觉醒[47]。若昼夜节律失调，睡眠-觉醒失去正常规律，脑失主宰，神无法发挥其生理功能，引起脏腑功能紊乱，反映于肝，引起相应病变。肝、脑间的密切关系可体现在以下两方面：在经络上，头面部为“诸经之汇”，脑以经络为纽带与全身各脏腑器官相联通。肝通过足厥阴经的循行，向上联络于脑，二者借助经络系统沟通联系；在功能上，《本草纲目》云：“脑为元神之府”，元神旺盛则人体精力充沛、气血安和；肝主血，使脑滋养以清神，正常发挥调节全身的功能[48]。肝藏血，夜卧血可归肝，血海蓄积充盈，肝气化生涵养有源，调达舒畅，疏泄得当，有助于包括脑在内的脏腑、经络、形体、官窍等生理功能有序进行。

肝、脑与营卫关系密切，彼此影响。肝脏条达，则脑清神聪，生命活动协调有节，觉醒与睡眠正常交替，气血流畅，生理功能正常，有助于维持机体昼夜节律的稳定。同样，当营血卫气和谐规律运行，脑功能正常，寤寐有节，诸脏得神则昌，包括肝在内的诸脏生理功能正常，气血充盛，邪无以致病。当人体日节律紊乱，营卫失和，脑功能异常，五神变动，失于调节，可引起肝生理活动异常；肝失其常度，藏血、疏泄失职，导致脑失滋养，神失清明，又将影响到肝，如此肝脏受损，不能协调脾胃升降、胆汁泌泄，水谷运化不当，日久化为膏脂和水湿，留滞体内，过度蓄积，引起NAFLD。

2.3 十二时辰节律与NAFLD

《灵枢·岁露》云：“人与天地相参也，与日月相应也。”“天人相应”是中医学对时辰与脏腑配属机理的基本认识。十二时辰各有其所应之脏，各脏在其所配属的时间段生理功能相对旺盛。如果各脏当旺不旺，或者旺而太过，皆属于病理状态，既可表现为该脏病变，也可根据五行生克制化规律影响相关脏腑。

成无己在《注解伤寒论》中云：“《内经》曰：阳中之少阳，通于春气。寅卯辰，少阳木王之时。”《灵枢·顺气一日分为四时》认为“朝则为春”“肝为牡脏，其色青，其时春”，朝（寅卯）为春配属肝。肝属木，一日之中寅卯属木，两者相应，故肝旺于此时。平旦是指寅时，此时为木旺，其气疏泄条达，肝脏生理功能可以稳定发挥且不受抑制，NAFLD患者肝之气血此时最旺，抗邪有力，故病情多稳定。张介宾《类经》记载：“下晡申酉，金之胜也。”下晡申酉时，五行归属于金，此时木为金所抑，肝气受金之克制而衰弱，生理功能无法正常发挥，NAFLD其性属木，所以此时NAFLD患者病情易恶化加重。夜半者属水，为子时，水生木，木得充养，肝气滋养有源，病痛稍减，故《素问·藏气法时论篇》认为肝脏疾病者“平旦慧，下晡甚，夜半静”。

2.4 四时节律与NAFLD

脏腑与春夏秋冬四时轮换休戚相关。《素问·四气调神大论篇》认为“夫四时阴阳者，万物之根本也”，又有“五脏应四时”，脏法于时，人体以五脏的节律性变化与四时自然节律变化相呼应，如朱震亨《格致余论》所言：“天地之气以五行更迭衰旺而成四时，人之五脏六腑亦应之而衰旺”。五脏各随其时节的节律变化规律周期发生盛衰演变，旺盛于同本脏阴阳五行属性相同的时令，衰弱于其所不胜之时令。五脏在一年之中各有所主之时，并且在所主之时脏气兴旺，此脏被称为主时之脏。《素问·六节藏象论篇》认为肝“通于春气”，春季为木气当令、肝脏主时，肝气自此而得以生发，在其所主之时脏腑功能增强，对外界的感应性有所提高。

四时五脏相应可用于指导临床治疗。一方面是根据四时变动节律判断病脏，谴方用药着眼于所在时令的主时之脏，并进行动态调整。《素问·藏气法时论篇》曰：“肝主春，足厥阴、少阳主治之”，春季与肝相通应，主要表现在肝疏泄之力增强，故在治疗时可着力于肝在时应春以求疗效。NAFLD病机在于肝失疏泄、脾失运化，导致痰湿瘀相互胶结，壅滞于肝络，过多肥浊之气积聚于肝脏。若此时肝与春季失于相应，肝疏泄功能异常，则可能导致该病的发生，故在春季可运用相关药物以复肝之疏泄调畅，从而缓解病情。另一方面因四时节气的变化，可推断病情盛衰，在治疗过程中应兼顾五行间生克制化关系。夏属火，木生火，肝病在所生之时多可缓解，甚至治愈。秋属金，金克木，秋日肃降，抑制肝之升发调达，对肝病不利；冬属水，水生木，木得母维护病情可渐自好转。在四时的周期变化中，把握《素问·藏气法时论篇》所言“病在肝，愈于夏；夏不愈，甚于秋；秋不死，持于冬，起于春，禁当风”，动态认识NAFLD随时间而表现出来的病变特点，因时制宜，采取恰当措施。

3、小结

中医时间医学将时间因素与生命节律性变化有机结合，以指导在最佳时间应用中医诊疗方式诊治疾病，这与传统哲学思想天人相应相一致。本文着重探讨阴阳消长日节律、营卫运行日节律、十二时辰节律以及四时节律四方面内容，阐明了时间节律与NAFLD发生、发展、转归息息相关，加强了从中医时间医学角度对NAFLD发病的认识，可为临床治疗提供新思路。

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文章来源:郑攀攀,赵方,郑英伦,等.基于中医时间医学探讨非酒精性脂肪性肝病的发生与发展[J].中医杂志,2024,65(19):2050-2055.