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乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤临床特征及预后分析

2024-10-08 169 上传者：管理员

摘要：目的:探讨乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的临床特征及预后。方法:回顾性分析2013年1月至2023年1月山西省肿瘤医院收治的28例乳腺DLBCL患者的临床资料,其中原发性乳腺DLBCL（PB-DLBCL） 13例、继发性乳腺DLBCL（SB-DLBCL） 15例对其临床表现、实验室检查、病理学检查、治疗方案和随访资料进行统计学分析。结果:PB-DLBCL患者与SB-DLBCL患者在IPI评分、LDH、β2-微球蛋白方面比较,差异有统计学意义（P<0.05）。接受规律治疗的23例乳腺DLBCL患者中,13例初始治疗达到完全缓解（PB-DLBCL 9例,SB-DLBCL 4例）,至随访截止日期,11例患者复发或进展（PB-DLBCL 5例,SB-DLBCL 6例）,9例患者死亡（PB-DLBCL 3例SBDLBCL 6例）。PB-DLBCL组、SB-DLBCL组患者5年OS率分别为（75.0±15.3）%和（32.3±17.1）%,PFS率分别为（59.1±19.8）%和0,PB-DLBCL患者5年OS率及PFS率均高于SB-DLBCL患者（P <0.05）;联合中枢预防治疗组5年OS率高于单纯化疗组（P <0.05）。结论:乳腺DLBCL分为PB-DLBCL和SB-DLBCL两大类,PB-DLBCL与SB-DLBCL相比,具有IPI评分、LDH水平、β2-微球蛋白较低等特点,且PB-DLBCL患者生存期更长。此外,接受中枢预防治疗患者的预后更为乐观。

关键词：
PBL
SBL
临床特征
乳腺肿瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤
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乳腺淋巴瘤(breast lymphoma,BL)是一种相对罕见的恶性肿瘤，分为原发性和继发性两大类，其中原发性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma,PBL)指的是病变起源于乳腺本身的淋巴组织，而继发性乳腺淋巴瘤(secondary breast lymphoma,SBL)则是其他部位淋巴瘤转移到乳腺。PBL在所有乳腺恶性肿瘤中占比约为0.04%至0.70%，在所有结外的淋巴瘤中占比约为1%至2%，其最常见的病理类型是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)[1-2]。通过深入探索DLBCL的分子分型机制，研究者依据细胞的起源和基因表达谱将其划分为3个主要亚型，即生发中心B细胞型(germinal centre B-cell,GCB)、活化B细胞型(activated B-cell,ABC)以及一个未能明确分类的第三型，进一步将ABC型与第三型归并为非生发中心B细胞型(nongerminal center B-cell-like,non-GCB)[3]。治疗BL的方式取决于肿瘤的类型、阶段以及患者的整体状况。手术、放疗和化疗是常用的治疗方法，手术治疗通常是为了明确诊断，而放疗和化疗则更多地用于治疗，对于一些恶性程度较高、易发生中枢神经系统受累的淋巴瘤，可能需要应用药物预防中枢神经系统转移[4]。由于乳腺DLBCL的发病率较低，目前尚无大样本的临床实验研究。因此，对于乳腺DLBCL治疗方案的选择，分子特征、预后等均有待进一步探索。本文回顾性分析山西省肿瘤医院确诊的28例乳腺DLBCL患者的详细临床信息，通过对他们的临床表现、治疗方案以及疾病预后进行系统分析，加深临床医师对该疾病本质的理解和认识。

一、材料和方法

病例

回顾性分析2013年1月至2023年1月山西省肿瘤医院收治的28例乳腺DLBCL患者的临床资料，其中原发性乳腺DLBCL (primary breast DLBCL,PB-DLBCL) 13例，继发性乳腺DLBCL(secondary breast DLBCL,SB-DLBCL) 15例。纳入标准:经我院2名病理科医师鉴读病理切片，符合DLBCL的病理诊断，诊断标准为2001版WHO淋巴组织肿瘤分类[5];病变均累及乳腺;有效随访，病历及随访资料完整。排除标准:在确诊为DLBCL之前已经被诊断为血液恶性肿瘤;在确诊后没有接受任何治疗;合并心、肝、肺等重要器官功能不全或传染性疾病。

资料收集

收集患者入院时的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、分期、有无乳房红肿、有无B症状(B症状定义为有以下症状之一:(1)近6个月内原因不明的体重下降大于基础体重的10%;(2)连续3 d原因不明体温升高且大于38℃;(3)盗汗)、是否子宫切除、是否绝育、有无流产史、国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分[6]、白蛋白、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、β2-微球蛋白、Ki-67及治疗方案和预后随访等。

疗效评估与随访

化疗结束后进行评估，评估手段包括PET-CT检查或颈部、胸部、腹部、盆腔增强CT。按照2017年国际工作组标准评定疗效[7]，分为完全缓解、部分缓解、疾病进展、疾病稳定。随访方式包括定期的门诊复查和电话访谈，持续至患者死亡或截至2023年12月31日。总体生存期(overall survival,OS)定义为从确诊之日起计算，直至最后一次随访或患者死亡为止。无进展生存期(progression-free survival,PFS)定义为从疾病得到完全缓解的那一刻开始计算，直到疾病再次出现复发或进展，或者最后一次随访的时间。

统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。分类资料组间差异采用χ2检验。生存时间采用Kaplan-Meier法进行计算，组间比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

DLBCL患者的临床特征及治疗方案

28例患者中，男性1例，女性27例;中位年龄58.5(31-84)岁;肿瘤位于乳腺左侧8例，右侧13例，双侧7例;乳房红肿6例;B症状8例;子宫切除2例;绝育7例;有流产史7例;GCB型10例，包括1例MYC/BCL2双表达亚型，non-GCB型18例;疾病分期Ⅰ期5例，Ⅱ期7例，Ⅲ期10例，Ⅳ期6例;IPI评分0-2分12例，3-5分16例;白蛋白中位数40.9(24.8-49.1) g/L;LDH中位数227.5 (122-1747) U/L;β2-微球蛋白中位数2.12 (1.4-6.46)mg/L;Ki-67中位数80%(40%-90%)。

28例患者中，23例患者接受规律治疗，5例患者未进行规律治疗。大多数患者接受6-8周期RCHOP样化疗方案，1例患者接受R2CDOP方案化疗2个周期，出现感染和血栓，换用西达本胺联合利妥昔单抗治疗6个周期;1例患者接受8个周期R2CDOP方案化疗;1例患者接受2个周期减量RCTOP方案治疗，2个周期RCTOP方案治疗，之后接受RCOEP、RGDP、CHOP方案化疗;1例患者接受2个周期CEOP方案，4个周期CHOPE方案，2个周期福莫司汀加CHOPE方案化疗;1例患者接受6个周期RCEOP方案治疗，8个周期美罗华单药治疗;1例患者接受6次RCTOP方案治疗+4个周期RD-ICE治疗，以及来那度胺维持治疗;1例患者接受4个周期RCTOP+3个周期GDP方案化疗。4例患者行手术，2例患者行放疗，13例患者行中枢神经受累预防治疗(表1)。

PB-DLBCL与SB-DLBCL患者的临床特征比较

本研究结果提示，PB-DLBCL患者与SB-DLBCL患者在IPI评分、LDH、β2-微球蛋白水平上差异有统计学意义(P<0.05)，在性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、分期、红肿、B症状、子宫切除、绝育、流产史、血红蛋白、白蛋白、Ki-67方面差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

Table 2.The clinical characteristics of PB-DLBCL and SB-DLBCL patients

(n)

DLBCL患者的疗效及生存分析

28例患者中，23例患者(PB-DLBCL组11例、SB-DLBCL组12例)接受规律治疗，未接受规律治疗的5例患者均于1年内死亡。23例患者中，13例初始治疗达到CR(PB-DLBCL 9例，SB-DLBCL 4例)，至随访截止日期，11例患者复发或进展(PB-DLBCL 5例，SB-DLBCL 6例)，9例患者死亡(PB-DLBCL 3例，SB-DLBCL 6例)。

本研究显示总体5年OS率及PFS率分别为(54.4±12.3)%和(41±15.2)%。PB-DLBCL组、SB-DLBCL组5年OS率分别为(75.0±15.3)%和(32.3±17.1)%(χ2=4.130,P<0.05),5年PFS率分别为(59.1±19.8)%和0%(χ2=4.310,P<0.05)，两组5年OS率及PFS率差异均有统计学意义。且联合中枢预防治疗组效果优于单纯化疗组，5年OS率差异具有统计学意义(χ2=4.359,P<0.05)(图1)。患者性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、分期、IPI评分、B症状、白蛋白、Ki-67、手术治疗对5年OS率均无影响(P>0.05)。

三、讨论

乳腺DLBCL是一种较为罕见的恶性肿瘤，以女性更为常见，本研究28例患者中女性27例。乳腺DLBCL的发病年龄范围较广，发病年龄高峰通常出现在中年女性，大约在65岁[8]。本研究中，乳腺DLBCL患者发病年龄为58.5 (31-84)岁，符合其年龄特点。这个年龄段的女性可能正处于乳腺癌筛查的常规年龄段，因此，DLBCL有可能会与乳腺癌同时被发现。需要注意的是，由于乳腺DLBCL的发病率相对较低，具体的发病年龄分布可能会因地区、生活方式和其他因素而有所不同。本组病例中，左侧乳腺发病者共8例，右侧乳腺则略多，达到13例，而双侧乳腺同时受累的病例仅有7例，这与文献中乳腺DLBCL更倾向于侵袭右侧乳腺的报道相吻合[9]。

PB-DLBCL和SB-DLBCL是两种不同类型的BL，它们的临床特征有所不同，主要体现在以下几个方面:(1)发病率:PB-DLBCL相对罕见，占所有乳腺恶性肿瘤的1%以下;SB-DLBCL更常见，通常是由身体其他部位的淋巴瘤扩散到乳腺[10]。本研究中PB-DLBCL患者13例，SB-DLBCL患者15例，SB-DLBCL占比稍高于PB-DLBCL，与文献报道相符[11]。(2)年龄分布:PB-DLBCL的发病年龄相较于SB-DLBCL稍显年轻，其年龄范围在38至78岁;相较之下，SB-DLBCL的患者群体则呈现出更为广泛的年龄分布，其发病年龄范围在30至88岁的[12]。但本研究PB-DLBCL与SB-DLBCL患者年龄分布无明显差异，与上述文献报道有所不同，可能与本组病例数量较少有关。(3)临床表现:PB-DLBCL的临床表现与乳腺癌相似[13]，主要表现为乳房肿块、乳头溢液、皮肤改变等;SB-DLBCL的临床表现可能与原发肿瘤部位的症状相似，但也会出现乳腺肿块和其他局部症状。本研究PB-DLBCL与SB-DLBCL患者在肿瘤位置、病理类型、分期、红肿、B症状、子宫切除、绝育、流产史、白蛋白、Ki-67等方面的临床表现并无明显差异，但在IPI评分、LDH、β2-微球蛋白方面的差异有统计学意义，这些差异可能与多种因素有关，包括疾病的生物学特性、起源、临床特点以及患者的整体健康状况。PB-DLBCL通常是淋巴瘤起源于乳腺组织，这类淋巴瘤可能具有特定的生物学行为和预后特征，其IPI评分可能受到肿瘤的大小、分级、淋巴结受累情况等因素的影响;SB-DLBCL是其他部位的淋巴瘤扩散到乳腺，这类淋巴瘤的IPI评分可能受到原发肿瘤的恶性程度、分期以及是否存在远处转移等因素的影响[14]。LDH和β2-微球蛋白是两种常用的肿瘤标志物。LDH是一种在细胞内催化乳酸转化为丙酮酸的酶，其水平的增高通常与细胞损伤或肿瘤活动有关[15],β2-MG是一种小分子蛋白，通常与免疫球蛋白的轻链结合，其水平的增高可能与免疫系统的激活或某些类型的肿瘤有关[16-17]。PB-DLBCL由于起源于乳腺，可能导致局部组织的破坏和炎症反应，从而引起LDH水平的部分升高;而SB-DLBCL由于是转移性肿瘤，侵及乳腺和其他全身组织肿瘤增殖活性较高，因此，其LDH水平比PB-DLBCL患者高。PB-DLBCL可能因为乳腺组织的特定环境促进了肿瘤的生长和代谢，从而导致β2-MG水平的部分升高;而SB-DLBCL由于是转移性肿瘤，肿瘤负荷大，参与机体免疫细胞产生β2-MG较多，因此，其β2-MG水平高于PB-DLBCL患者。此外，这些差异还可能与患者的年龄、性别、遗传背景、免疫状态以及伴随的其他疾病或治疗反应有关。在实际临床工作中，医生会根据患者的具体情况，结合这些生物标志物的水平和IPI评分，以及其他临床和病理学信息，来制定个体化的治疗方案和预后评估。

由于乳腺DLBCL的发病率低，治疗方式各异，故其治疗尚未达成共识，通常需要包括化疗、中枢预防、放疗和手术等综合治疗。一般来说，PB-DLBCL患者的疾病分期普遍处于早期，相应的临床风险较低，往往具有较好的治疗响应，并伴随着较长的生存期;相比之下，SB-DLBCL患者的情况则显著不同，其疾病通常呈现广泛的侵袭性，预后较差[18-19]。这种差异可能与两个亚型的生物学特性及对治疗的敏感性差异有关，这需要进一步的分子层面研究来阐明。本研究结果显示，PB-DLBCL患者OS率及PFS率均高于SB-DLBCL患者。PB-DLBCL患者的临床病理特征表明，疾病在扩散到淋巴系统之外之前通常可以被局限在淋巴结内，这一特点使得患者能够接受更为有效的局部治疗，例如化疗和放疗，进而提高了治疗成功率和生存期。而对于SB-DLBCL患者，往往在诊断时已经处于晚期，并可能已经侵犯了多个器官系统，这种广泛的疾病累及导致了对治疗的敏感性下降，使得传统的治疗方法效果不佳。本研究结果显示，联合中枢预防治疗组OS率优于单纯化疗组，但未提示中枢预防与复发率降低相关。有研究认为，预防性中枢治疗与中枢神经系统复发之间具有相关性[14],ESMO(欧洲临床肿瘤学会)淋巴瘤治疗指南[20]推荐对高风险患者(如高IPI评分、LDH升高、肿块>5 cm及双侧乳腺累及等)行鞘内或静脉注射甲氨蝶呤(MTX)。

综上所述，乳腺DLBCL多见于中年女性，主要以右侧乳腺肿块为临床表现。乳腺DLBCL可分为PB-DLBCL和SB-DLBCL两大类，与SB-DLBCL相比，PB-DLBCL患者IPI评分、LDH水平、β2-微球蛋白较低，生存期更长。此外，接受中枢预防治疗患者的预后更为乐观。

参考文献:

16彭湃,潘琼,闫晓倩.血清乳酸脱氢酶､β_2-微球蛋白及铁蛋白水平与侵袭性B细胞淋巴瘤患者预后的关系.癌症进展,2024,22(02):219-221.

17徐培杰,江慧娟,姚建军,等.淋巴瘤患者血清β_2-MG､sICAM-1水平变化与临床病理分期及预后相关性分析.中国卫生检验杂志,2023,033(008):976-979.

18张娜,顾宏涛,董宝侠,等.乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点及预后分析.现代肿瘤医学,2020,28(8):1358-1361.

文章来源:卫锦杰,王列样,赵志强,等.乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤临床特征及预后分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(05):1407-1413.