喉癌占全身恶性肿瘤的1%～5%，约占全身恶性肿瘤患病率的5.7%～7.6%。多发生于男性，发病年龄以40～60岁为多[1]。其病因主要有吸烟、慢性喉炎、空气污染等，还存在癌前病变如喉白斑、喉角化症、成人乳头状瘤等。临床多使用手术切除辅助放疗、化疗等综合手段治疗，复发和转移是影响预后的主要因素。为此，许多研究者结合分子生物学及其技术对中药治疗喉癌进行了深入研究，本文将从中药及提取物治疗喉癌的各机制层面进行综述。

1、诱导细胞凋亡

对于维持一个多细胞生物的组织或器官的完整性和平衡性，细胞凋亡具有不可替代的重要作用，而肿瘤细胞的增殖能力增强及凋亡能力降低，使其具有容易复发、难以控制的特点。B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2）家族是调节细胞凋亡的重要蛋白。Bcl-2和Bcl-2相关的促凋亡蛋白（Bax）分别是Bcl-2家族中最主要的抑制凋亡和促进凋亡蛋白。在多数肿瘤中，Bcl-2表达水平升高，而Bax表达下降。上调Bcl-2或下调Bax能抑制多种因素诱导的多种肿瘤细胞凋亡[2]。

半胱氨酸蛋白酶（Caspase）家族是细胞凋亡调控的关键分子群，他们通过切断与周围细胞的联络、关闭脱氧核糖核酸（DNA）复制和修复、破坏DNA和核结构、诱导凋亡小体形成等，在各细胞凋亡路径都有可能被激活[3]。

研究发现，一些中药及提取物可以影响细胞增殖或凋亡过程中的通路或分子，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

1.1黄芩素、汉黄芩素、黄芩苷

黄芩味苦，性寒。归肺、胆、大肠、小肠经。《黄帝内经》论述足厥阴肝经“循喉咙之后，上入颃颡，连目系”；手太阳小肠经“络心，循咽，下膈”，“是动则病，齿痛，颈肿”。《灵枢·经脉》中论述手阳明大肠经“是主津所生病者，目黄，口干，鼽衄，喉痹，肩前臑痛，大指次指痛不用。气有余，则当脉所过者热肿”。皆对中药黄芩在喉癌中的作用有一定阐释。

汉黄芩素是传统中草药黄芩的有效成分之一，对肿瘤细胞的杀伤有独特作用。不仅如此，在其他实验中，黄芩其他有效成分黄芩苷、黄芩素都被证明对喉癌细胞有抑制作用。孙吉凤等[4]证实黄芩素分别上调Bax的表达、下调Bcl-2的表达及下调Bcl-2/Bax比例，促进细胞色素（Cyt)C释放到胞质，进而与激活的Caspase-9及凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1）形成凋亡小体，激活Caspase-3及后续线粒体凋亡途径，使细胞阻滞在S期，诱导喉癌Hep-2细胞凋亡。

凌丹等[5]通过实验发现汉黄芩素能有效降低人喉癌Hep-2细胞端粒酶催化亚单位（hTERT）、Bcl-2蛋白表达水平并增加Bax蛋白表达水平（P<0.05），说明其在体外能够有效抑制人喉癌Hep-2细胞增殖，诱导细胞凋亡。何刚迅等[6]分别观察不同浓度黄芩苷对Hep-2细胞基质金属蛋白酶（MMP）表达水平、迁移能力及细胞血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）蛋白含量的影响，结果发现黄芩苷可减少上述蛋白的含量，并有效抑制喉癌Hep-2细胞的迁移能力，且呈一定量效关系。

1.2丹酚酸B

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）信号通路是细胞内重要的信号通路之一，蛋白激酶B(Akt），是PI3K下游主要的效应分子，是PI3K信号通路中最为关键的转导通路。PI3K/Akt作为细胞内重要的信号转导通路之一，与肿瘤的发生、发展关系密切。喉鳞癌存在PI3K和Akt蛋白的异常表达并与肿瘤细胞的病理分级关系密切，PI3K/Akt途径的异常活化可能在喉鳞状细胞癌发生过程中起重要作用[7]。

丹酚酸由唇形科植物丹参的根及根茎提取而得，丹参味苦，微寒，归心、肝经。《日华子本草》有丹参治疗“恶疮疥癣，瘿赘肿毒，丹毒；头痛，赤眼，热温狂闷”的记载。郭俊宇等[8]证明丹酚酸B在体外能够有效抑制人喉癌Hep-2细胞增殖，诱导细胞凋亡，同时抑制喉癌细胞的体外侵袭转移能力，其作用可能与下调PI3K、Akt、Bcl-2等蛋白表达水平相关。

1.3蟾酥水溶物

Survivin是人类凋亡抑制蛋白(IAPs）家族的成员，是目前肿瘤研究领域的热点之一[9]。中药材蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥分泌物，有解毒、消肿、强心、止痛之功，临床常用以治疗咽喉肿痛。张健夫[10]发现蟾酥水溶物可致Hep-2细胞的Survivin蛋白、Caspase-9蛋白的表达水平降低从而诱导细胞凋亡，且其对Hep-2细胞的生长抑制效果存在时间、浓度依赖性。

1.4藻蓝蛋白

藻蓝蛋白是从中药螺旋藻中分离出的一种深蓝色粉末，螺旋藻为颤藻科植物钝顶螺旋藻等多种螺旋藻的藻体。应俊等[11]发现藻蓝蛋白可通过降低核仁素表达，升高细胞内活性氧（ROS）水平，上调Bax、Fas和P53 m RNA，下调Bcl-2 m R-NA的表达，从而促进凋亡信号的转导，最终达到诱导Hep-2细胞凋亡的效果。

1.5草苁蓉多糖

草苁蓉是列当科草苁蓉属植物，从中提取的草苁蓉多糖可显著上调Hep2细胞中p53的表达水平，激活Caspase-3，显著下调Bcl-2的表达，通过调节细胞凋亡相关蛋白的表达水平诱导细胞凋亡[12]。

2、阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖

真核细胞必须经过G1/S期转换完成DNA的合成，才能进入S期继续进行增殖；细胞G2期进行核糖核酸（RNA）和蛋白质的合成，为进入M期进行有丝分裂做准备，如果阻滞了细胞周期，就可以有效抑制肿瘤细胞的继续增殖，促进细胞的凋亡。

黄芪水溶物：宋岩等[13]证明了黄芪水溶物可调控喉癌细胞周期，形成细胞周期G2/M期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖来发挥其抗肿瘤作用，并验证了黄芪可提高顺铂对Hep-2细胞抑制作用的敏感性，通过调节Bcl-2/Bax蛋白表达，提高顺铂对喉癌的治疗效果[14]。

3、诱导细胞自噬

细胞自噬是指细胞内受损、变性或衰老的蛋白质和细胞器被运输到溶酶体，溶酶体对其消化降解的过程。如果自噬作用受影响，细胞内一些代谢活动不能进行，会增加自发性肿瘤的发生率。研究表明，自噬抑制可作为喉癌治疗靶点[15]。近年来一些中药针对细胞自噬方面开展研究，以期能诱导肿瘤细胞自噬达到治疗肿瘤的目的[16]。

3.1白藜芦醇

白藜芦醇存在于许多药用植物中，如决明子、藜芦、虎杖等。李云川等[17]实验证明白藜芦醇通过阻滞Hep-2细胞在G2/M期来抑制其增殖，且对喉癌细胞系Hep-2细胞生长的抑制具有时间和剂量依赖性。黄丹[18]发现Bax/Bcl-2途径参与了白藜芦醇诱导的Hep-2细胞凋亡：随作用时间的延长，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量降低，而促凋亡蛋白Bax的表达升高，Bax/Bcl-2比值升高，细胞接受凋亡信号刺激发生凋亡。随后，王敏[19]实验证明了其抑制细胞增殖的机制还有诱导Hep-2自噬，其上调自噬基因LC3和beclin1的表达有着浓度和时间依赖性，并促进Hep-2细胞ROS生成，通过ROS介导AMPK-mTOR通路诱导Hep-2自噬。说明白藜芦醇对Hep-2细胞的作用包括抑制其增殖、诱导其凋亡，还包括诱导Hep-2自噬。

白藜芦醇还可以增加紫杉醇和顺铂抑制肿瘤的能力。战仕花等[20]实验证明，白藜芦醇可提高Hep-2喉癌细胞株对顺铂的敏感性，其机制可能与提高喉癌细胞中Sirt1蛋白表达有关。卢晨欣等[21]使用紫杉醇和白藜芦醇处理人喉癌细胞株Hep-2，结果表明，与单独用药相比，紫杉醇、白藜芦醇联合组显著增强对Hep-2细胞的抑制作用，且明显减少紫杉醇的用药剂量，增加Bax、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）、TRIB3等促细胞凋亡基因的表达，降低Bcl-2、X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）等抑制凋亡基因的表达，促进Caspase-3、Caspase-8活性。这表明白藜芦醇与紫杉醇以及其联合药物可通过线粒体途径诱导喉癌细胞Hep-2的凋亡。以上实验均证明了白藜芦醇可从多个方面对喉癌细胞的增殖或凋亡起作用，并能增强化疗药对喉癌细胞的作用从而达到抑制喉癌的效果。

3.2姜黄素

姜黄味辛、苦，温，归脾、肝经。《唐本草》记载姜黄“主心腹结积，疰忤，下气，破血，除风热，消痈肿”。姜黄素是姜黄发挥药理作用的主要活性成分，其药理作用广泛。闫婷婷[22]实验证明姜黄素能呈时间-剂量依赖性抑制喉癌Hep-2细胞增殖，同时诱导喉癌Hep-2细胞发生自噬。而使用自噬抑制剂抑制自噬后，可增强姜黄素对喉癌Hep-2细胞系的凋亡诱导效应。范勇等[23]用高姜黄素水平也能够显著降低喉癌细胞KAI1/CD82的表达及喉癌细胞增殖、侵袭及转移能力。

姜黄素与他药联合可更有效抑制喉癌细胞增殖。如周华群[24]发现姜黄素与白藜芦醇联合处理可降低Hep-2细胞和人咽鳞癌细胞（Fadu）的存活率，抑制细胞集落的形成并促进细胞的凋亡，其机制可能与上调Bax和下调Bcl-2的表达有关；彭莎[25]发现其与多西紫杉醇均对Hep-2细胞有生长抑制作用，并诱导该细胞凋亡，姜黄素提高了Hep-2细胞对多西紫杉醇的敏感性，增强了多西紫杉醇对Hep-2细胞的杀伤作用，说明姜黄素可从多角度多途径抑制喉癌细胞增殖、转移，并能增强化疗药物抑制肿瘤增殖的效果。

3.3冬凌草素

冬凌草味苦、甘，性微寒，可清热解毒。主治咽喉肿痛、感冒头痛、气管炎、慢性肝炎等疾病。

冬凌草素是一种从冬凌草中分离得到的二萜类化合物，已被证明通过诱导细胞凋亡或自噬对多种肿瘤有效。冬凌草素和抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体西妥昔单抗对喉鳞状细胞癌（LSCC）均具有协同的抗肿瘤作用，激活AMPK-mTOR在LSCC细胞中进行自噬并激活核转录因子-κB(NF-κB）介导的Beclin1上调[26]。有研究发现结合使用EGFR抑制剂和冬凌草素可增加ROS的产生并可分别触发Hep-2细胞凋亡的内在和外在途径[27,28,29]。

4、抑制肿瘤黏附浸润

MMP可分解细胞外基质（ECM）蛋白，基底膜是ECM的重要组成部分，基底膜和ECM的降解主要由MMP所控制[30]。而尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）系统活跃参与肿瘤ECM的降解，促进肿瘤侵袭和浸润[31]。

4.1白花蛇舌草多糖

白花蛇舌草为茜草种植物白花蛇舌草的带根全草，味苦、甘，寒，入心、肝、脾经。《广西中草药》记载白花蛇舌草：“清热解毒，活血利尿。治扁桃体炎、咽喉炎、阑尾炎、肝炎、痢疾、尿路感染、小儿疳积。”Wu等[32]、赵小燕等[33]利用细胞周期分析发现白花蛇舌草多糖使细胞滞留于G0/G1期，同时发现药物作用24 h后细胞凋亡率明显升高，相关凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9表达升高，而Bcl-2表达下降。同时细胞侵袭实验还发现其抑制MMP-2和uPA相关蛋白的表达，从而抑制喉癌细胞的凋亡和侵袭。

4.2熊果酸

熊果酸是一种五环三萜类化合物，广泛存在于夏枯草、女贞子等多种药用植物中，具有多种生物活性。体内外研究表明，熊果酸抗瘤谱广，且对正常细胞毒性低，是一种理想的天然抗肿瘤候选药物[34]。张军辉等[35,36]实验证明熊果酸可以通过抑制细胞增殖，影响细胞侵袭对喉癌细胞产生作用，认为其不仅下调磷酸化信号转导激活转录因子-3(p-STAT3）和细胞周期蛋白D1(CyclinD1）蛋白表达，还能降低MMP-9和MMP-2活性及NF-κB蛋白表达，从而达到抗肿瘤目的。

4.3双氢青蒿素

双氢青蒿素为青蒿素的衍生物，越来越多的证据表明，肿瘤干细胞（CSC)是肿瘤细胞的次要亚群，可能是肿瘤入侵、迁移和广泛转移的主要来源[37]。Wang等[38]发现双氢青蒿素可以通过抑制STAT3、下调MMP-9并上调E-钙黏着蛋白，预防侵袭并防止CSC引起的转移。

5、抑制肿瘤血管新生

VEGF是一种广泛存在的内皮细胞特异性因子，VEGF的产生加速血管形成，出现大量结构和功能异常的肿瘤血管，加速肿瘤转移。随着研究的不断深入，越来越多的中药被证明可通过降低肿瘤细胞中的VEGF因子，抑制肿瘤转移[39]。

5.1染料木素

染料木素，即金雀异黄素，主要存在于豆科之中，如槐角、山豆根中含量较大。山豆根性苦，寒，有清热解毒，消肿利咽之功效，常用于治疗火毒蕴结、乳蛾喉痹、咽喉肿痛、齿龈肿痛、口舌生疮等症。周渝[40]发现染料木素可作用于VEGFR-3/PI3K/Akt/GSK-3β信号通路发挥抗肿瘤作用，促进Hep-2细胞的凋亡，抑制Hep-2细胞的增殖、迁移与侵袭能力。

5.2重组水蛭素

水蛭，味咸、苦，性平，有毒，入肝、膀胱经。水蛭素是水蛭及其唾液腺中提取出的多种活性成分中活性最显著的一种，它是由多个氨基酸组成的小分子蛋白质。

在1项网络药理学[41]的研究中发现水蛭主要有效成分水蛭素主要参与补体和凝血级联、血小板活化等通路，而目前中医对肿瘤的病机认识恰好多与毒邪瘀血相关，这一认识指导了后人的临床试验。杨笑染等[42]实验证明了蛋白酶激活受体2(PAR-2）、VEGF、MMP-2参与了喉癌的侵袭及转移，并发现重组水蛭素的抗肿瘤及抑制肿瘤转移作用可能与其降低喉癌细胞中PAR-2、VEGF、MMP-2的表达有关。马涛等[43]使用喉癌荷瘤小鼠进行实验，更明确了水蛭素对小鼠喉癌细胞的抑制作用。

5.3重楼皂苷I

中药重楼又称七叶一枝花，是中医抗肿瘤配方中的常用中药。重楼皂苷I是从中药重楼中提取的一种甾体皂苷单体，其以往研究的抗肿瘤主要作用机制包括诱导细胞凋亡、调节机体免疫功能、抑制肿瘤组织血管生长、逆转肿瘤耐药等[44]。而STAT-3的活化是许多恶性肿瘤的重要特征[45]。邓碧凡等[46]发现重楼皂苷Ⅰ可下调STAT-3表达及抑制STAT-3的磷酸化，抑制低氧条件下喉癌Hep-2细胞增殖和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、VEGF的表达，从而抑制肿瘤增殖，抑制血管新生。

6、逆转细胞耐药

肿瘤的耐药是指恶性肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，对该药物产生耐药最终导致治疗失败，而P-糖蛋白（P-gp）的水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关。

粉防己碱：防己为防己科植物粉防己的干燥根。味辛、苦，性寒，归膀胱、肺经。《名医别录》载方剂治疗“伤寒寒热邪气，中风手脚挛急，通腠理，利九窍，止泄，散痈肿恶结，诸疥癣虫疮”。

叶琳等[47]实验发现粉防己碱可以部分逆转喉癌耐药细胞株Hep-2/ADM细胞的多药耐药，随药物浓度增加，逆转效果有可能增强，其逆转机制可能与抑制P-gp外排功能和增强化疗药物诱导的细胞凋亡有关，其另有实验[48]证明低浓度的粉防己碱能逆转喉癌耐药细胞株KBV200对阿霉素的耐药作用。以上的实验均说明粉防己碱可通过逆转细胞耐药增强喉癌化疗的效果。

7、增强细胞免疫

7.1茯苓多糖

茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经。《本草纲目》曰：“茯苓气味淡而渗，其性上行，生津液，开腠理，滋水源而下降，利小便，故张洁古谓其属阳，浮而升，言其性也；东垣谓其为阳中之阴，降而下，言其功也。”

复方茯苓多糖口服液是由香菇、灵芝、茯苓按比例为1∶1∶2混合提取其多糖成分制成的口服液制剂，是一种新型的中药复合多糖制剂。侯玮婷[49]利用复方茯苓多糖口服液增强了荷瘤小鼠淋巴细胞增殖水平和NK细胞对靶细胞的杀伤功能，抑制了喉癌Hep-2细胞的生长，并且呈一定的量效关系。

7.2青蒿琥酯

中草药青蒿性味苦、辛，性寒，归肝、胆经。《神农本草经》云：“青蒿主疥瘙痂痒，恶疮，杀虱，留热在骨节间，明目。”青蒿琥酯是青蒿素衍生物之一，临床已发现多种药理作用，如抗疟、调节免疫功能、抗肿瘤等。刘伟等[50]证实青蒿琥酯可抑制人喉癌Hep-2细胞株增殖，其途径与下调MEK/ERK、NF-κB信号通路有关。

肿瘤免疫抑制性微环境主要由肿瘤细胞产生的免疫抑制分子、免疫抑制性细胞和免疫抑制性细胞因子构成。其中免疫抑制性细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞（Tregs）等[51]。杨彦忠等[52]实验证实，人喉癌Hep-2细胞可产生T细胞免疫抑制作用，青蒿琥酯可对其产生稳定的逆转作用，下调肿瘤免疫抑制是其重要抗瘤机制之一，证明青蒿琥酯可以通过改善肿瘤免疫微环境，增强体内细胞免疫来抑制肿瘤细胞。

8、抑制上皮细胞-间充质转化（EMT)

EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、肿瘤转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用[53]。

天花粉蛋白：天花粉为葫芦科植物瓜蒌的根，味甘、微苦，性微寒，归肺、胃经，为清热泻火类药物，其具体功效是清热泻火、生津止渴、排脓消肿。临床主要改善热病口渴、消渴、肺燥咳血、痈肿等症状。杜瑞霞[54]实验证明了转化生长因子-β1(TGF-β1）联合表皮生长因子（EGF）共同诱导可使Hep-2细胞产生EMT。天花粉蛋白协同曲古菌素A可明显促进Hep-2细胞的凋亡，抑制EMT过程。张铎等[55]实验验证了天花粉蛋白通过激活JNK信号通路，同时抑制NF-κB活性，增强顺铂诱导喉癌细胞凋亡比例，达到抑制喉癌细胞生长的作用。另外，金巧智等[56]发现天花粉蛋白可明显抑制喉癌肿瘤细胞增殖及侵袭转移，可能是通过逆转Syk(L）基因启动子甲基化状态，恢复其表达，抑制喉癌细胞的恶性生物学行为。

以上实验同时证明了天花粉蛋白在抑制喉癌细胞转移、促进喉癌细胞凋亡等方面有良好效果，与曲古霉素A或顺铂联合使用效果更优。

9、小结与展望

综上所述，中医药制剂可多层面多途径抑制喉癌的发生发展，主要从以下角度发挥作用：1）诱导喉癌细胞凋亡，如黄芩水溶物。2）抑制喉癌细胞增殖，如黄芪水溶物。3）抑制肿瘤黏附，其作用主要通过控制MMP-2、MMP-9等实现，如白花蛇舌草多糖。4）抑制肿瘤血管新生，主要通过调控VEGF等实现，如水蛭素等。5）逆转肿瘤耐药，如粉防己碱等。6）增强细胞免疫，如复方茯苓多糖。7）抑制EMT，如天花粉蛋白。8）诱导细胞自噬，如白藜芦醇。

《黄帝内经》记载：“喉主天气，天气通于肺；咽主地气，地气通于胃。”本病临床上以喉部生肿物如菌、溃腐难敛为主要表现，属于中医学“喉菌”“喉锁疮”“喉百叶”“喉疳”“开花疔”等病症范畴。《咽喉脉证通论》描述喉菌：“上蒸于喉，结成如菌，面厚而紫，软如猪肺，或微痛，或木而不痛，梗死喉间，饮食有碍。”《疮疡经验全书》：“锁喉疮者……发于听会之端，注于悬膺之侧，初生如瘰疬，不能饮食，闭塞难通，渐次肿破化脓。”清代《医宗金鉴》载：“喉疳初觉阴虚成，嗌干刺痛色淡红，肾火炎上金受克……”《囊秘喉书》称：“喉中有生肉，层层相叠，渐肿有孔具气者。”可见中医药领域对喉癌早有认识。

目前为止已有多个体外实验验证中药提取物针对喉癌细胞的作用，可增加肿瘤细胞凋亡率，尚有实验证实一些中药与化疗药物一起使用效果更加显著，这些数据为临床提供了良好思路。

中药能通过多机制和多层面抑制喉癌的发展，文章中的蟾酥、山豆根等中药为中医治疗咽喉部位疾病常用散结药物，通过临床试验，更进一步证明其与喉癌治疗的相关性，对未来中医药治疗肿瘤有了更多的启发。但目前中药治疗喉癌还有以下不足：1）体外实验尚浅，多使用人喉癌Hep-2细胞实验，缺乏体内实验数据。2）中药可通过调控多条信号通路抑制喉癌细胞增殖和诱导凋亡，但目前对这些通路相互联系的影响研究较少，未来还需要更加深入探讨分子机制，明确其作用通路，验证量效关系，为后期开展临床试验打下坚实基础。

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