阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常见的年龄相关性痴呆，是最具破坏性的且与衰老相关的神经退行性疾病，影响全球约5 000万人[1].该病的主要临床表现为严重的认知功能减退、进行性记忆丧失、逆行性和顺行性健忘，并伴有严重的组织病理学改变，如海马退化甚至丧失[2].从1901年第1个AD病例被描述，至今对AD和痴呆发病机制的了解经历了一个漫长而曲折的过程.虽然当前已经提出并研究了许多AD病因学的机制[3],但是对其病理相关研究仍然有限.由于AD发病机制的复杂性与不确定性，目前临床应用的药物和食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的治疗方法并不能治愈AD及与其相关的痴呆[4].本文中，笔者综述了AD的发病机制及最新治疗策略，旨在了解AD相关新进展，以期为AD的防治提供参考.

1、AD发病机制假说

AD不仅仅是脑部疾病，更与机体各机能系统密切相关.随着研究的不断深入，对于AD发病机制的假说也逐渐得到了充实.AD病理标志主要包括细胞外β- 淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, Aβ)斑块聚集、微管相关蛋白(microtubule- associated protein tau, Tau)病变所引发神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)、神经炎症的发生和线粒体功能障碍等(图1)[5]5].

图1 AD发病机制六大假说示意[5]5]

1.1 Aβ假说

淀粉样斑块是Aβ肽的病理聚集物，由β和γ分泌酶对淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)的顺序蛋白水解而产生.β和γ分泌酶介导的APP切割裂解产生了39～43 aa不同长度的Aβ蛋白，AD患者的大脑病理解剖结果显示Aβ40和Aβ42是老年斑的主要成分[6].

一些证据表明，Aβ的清除受损或者生产过剩会导致Aβ在大脑中的积累.在正常生理条件下，Aβ的产生和清除是平衡的.在病理条件下，Aβ产生量增加或Aβ降解/清除的减少可导致Aβ42水平升高.在AD的早期阶段，Aβ的可溶性寡聚体比纤维状Aβ毒性更大.有趣的是，可溶性Aβ寡聚体的形成始于细胞内，这些Aβ寡聚物与细胞膜相互作用，在细胞膜内形成孔道[7],这与AD痴呆的发展密切相关.因此，Aβ产生和清除之间的不平衡可能导致Aβ积聚，从而导致中枢神经系统中Aβ水平的升高.大麻二酚就是通过抑制Aβ在加工过程中的相关酶活性从而减少Aβ的生成[8].当前，许多β和γ分泌酶抑制剂以及Aβ多肽及其衍生物的主动免疫疫苗正处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验[9],使用针对Aβ42肽或Aβ寡聚物不同区域的抗体被动免疫策略目前也在研发中[10].但大多数针对Aβ的候选药物在后期临床试验中未能显示出预期临床疗效.因此，开发针对Aβ聚集的抗AD药物需要进一步总结和思考，寻找新的突破点.

1.2 Tau蛋白假说

Tau蛋白是一种可溶性微管蛋白，广泛存在于中枢和外周神经系统.在正常生理条件下，Tau蛋白存在于轴突中的微管内；而在病理条件下，这种蛋白过度磷酸化，从微管分离，开始形成不溶性Tau蛋白聚集体，随后产生特定神经元包裹体，组成成对螺旋细丝(paired helical filaments, PHF)后形成神经纤维缠结[11].

Tau蛋白假说认为，Tau是在AD发病过程中是触发所有下游病理事件的关键因子.在AD的疾病进展模型中，与β-淀粉样蛋白堆积相比，病理性Tau蛋白缠结与AD相关的认知损害程度关系更为密切.不同于β-淀粉样蛋白病理，Tau蛋白病理的特征是进行性发作和Tau缠结的独特空间扩散，这表明Tau蛋白是AD进行性神经变性和认知障碍的更好预后指标[12].脑脊液总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白(中枢神经系统损伤的标志)的数量是判断从轻度认知功能障碍到晚期痴呆的发展指标，Tau蛋白缠结可能是驱动AD发病和进展的关键因素[13].研究者通过使用Tau蛋白缺失模型在体外和体内证明了Tau蛋白在介导源自Aβ的神经毒性中的关键作用[14].

如果Tau蛋白是AD发病的主要驱动因素，那么靶向Tau的治疗手段有望成为AD治疗的有效方法，Tau蛋白的磷酸化程度可以作为AD疾病进展与预后的评价指标.对人脑脊液中AD相关生物标志物含量的研究表明，Aβ42/总Tau蛋白和Aβ42/P- Tau的比值可以作为区分正常个体和AD患者的检测指标.鉴于当前靶向淀粉样蛋白药物临床试验的不理想结果，Tau蛋白靶向策略受到了越来越多的关注，针对Tau蛋白的多种作用机制，已经提出了特异性去除病理性Tau蛋白，降低Tau蛋白的磷酸化等多种研究方案.尽管Tau蛋白聚集抑制剂和Tau蛋白抗体类药剂还未表现出对AD终点的疗效，但针对该机制的主动或被动免疫疗法以及调节Tau蛋白翻译后修饰的替代策略仍在不断开发中[15],目前，已经有多种Tau蛋白抗体进入临床前测试阶段.

1.3 胆碱能假说

胆碱能神经元在人脑中分布广泛，在认知中起着重要作用.与记忆和学习相关的胆碱能信号转导依赖于乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)[16],AD患者大脑中乙酰胆碱转移酶的活性在杏仁核、海马体和皮质中显著降低.胆碱能信号的传递主要通过胆碱酶靶向调节胆碱能转录物从而调节认知和炎症，比如胆碱能水解酶.胆碱能系统对中枢神经系统神经发生、神经元分化、突触可塑性等方面起着至关重要的作用[17].

在与年龄相关的神经退行性疾病患者中，往往会出现胆碱能萎缩和认知能力下降.谷氨酸大量堆积和胆碱能功能障碍也是AD的重要特征.谷氨酸和乙酰胆碱是通过嗜离子受体和代谢受体起作用的兴奋性神经递质.AD患者的神经递质及其信号传导过程受损，如中枢神经系统胆碱能和谷氨酸信号的进行性缺陷，从而导致记忆丧失[18].认知障碍与胆碱能神经元的退化有关，胆碱能系统的缺乏被认为在认知障碍中起着至关重要的作用.

乙酰胆碱酯酶抑制剂可以通过抑制乙酰胆碱的降解来减轻AD患者的认知功能障碍.目前广泛使用的第2代乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐、利瓦斯汀和加兰他敏[19].根据最新的乙酰胆碱酶抑制剂治疗痴呆认知症状疗效的荟萃分析表明，乙酰胆碱酶抑制剂对AD患者痴呆症状有一定的缓解作用，但效果不持续.基于对AD发病机制的研究情况，目前乙酰胆碱酶抑制剂仍是临床治疗AD的主要药物[20].胆碱能信号传导也是目前治疗AD的关键假说，但仍需要进一步研究，增强乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物的药效持久性.

1.4 神经炎症假说

神经炎症是AD发病的关键机制之一，这一假说在30多年前被提出，得到了相关免疫组织化学研究的支持.在AD出现典型临床症状之前，患者的免疫系统就已经发生了改变，而免疫与炎症息息相关，表明炎症可能独立于淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白病理，炎症的发展驱动级联病理反应，进一步导致一系列恶性结果[21].小胶质细胞和神经胶质细胞是AD的主要病理生化标志物，神经炎症通常与小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活有关[22].

小胶质细胞是存在于中枢神经系统的髓系先天免疫细胞.小胶质细胞在各种脑病理中起到了关键作用.这些细胞也在中枢神经系统的发育、成熟、维持和衰退的生理过程中发挥重要的功能[23],如神经元凋亡、突触可塑性维持和免疫监视[24].在AD早期，激活的小胶质细胞通过吞噬作用清除Aβ,但在长时间暴露后，Aβ的清除效率降低，导致Aβ积累，随后形成细胞外斑块，持续刺激小胶质细胞激活，形成恶性循环[25].过度激活小胶质细胞进入反应状态，有显著的形态变化，并伴有肿瘤坏死因子α,白细胞介素- 6等促炎细胞因子表达的升高[26].小胶质细胞的这种过度激活造成了神经炎性环境，并加剧了神经元和突触的丢失[27].

星形胶质细胞是一种特殊的胶质细胞，主要存在于白质和灰质中，分别以纤维和原生质的形式存在.星形胶质细胞通常在大脑中发挥调节作用，包括维持血脑屏障功能、神经发生、突触形成以及神经-体液- 免疫调节网络稳态[28].在AD中，星形胶质细胞被激活，发生分子形态和功能的变化，形成反应性星形胶质细胞[29].反应性星形胶质细胞呈现肥大状，过度表达胶质纤维酸性蛋白、巢蛋白和波形蛋白[30].此外，与激活的小胶质细胞类似，激活的星形胶质细胞增加一系列炎症细胞因子的产生，如白细胞介素- 6和肿瘤坏死因子- α,从而启动一系列有害级联反应，导致神经元功能受损[31].在AD的动物模型中，反应性星形胶质细胞通过释放过量的γ-氨基丁酸和谷氨酸，导致记忆受损和突触丢失[32].反应性星形胶质细胞甚至可能与淀粉样蛋白斑块的形成相关.值得注意的是，星形胶质细胞与小胶质细胞可以密切合作，可能在疾病状态下调节小胶质细胞的毒性效应.

在病理状态下，激活的小胶质细胞、星形胶质细胞在受损的血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)中迁移，导致神经炎症.这些激活的细胞失去稳态，神经营养因子的分泌减少，产生大量的促炎细胞因子和趋化因子，一定程度上有助于病原体或毒素的清除，但也会导致神经元功能障碍和损伤[33].小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活可刺激免疫反应，从而进一步引发Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化.总而言之，神经炎症在AD进展中起着重要的作用，对疾病的特定指示功能需进一步深入研究.研究表明神经胶质细胞在AD的发生和发展中起关键作用，在过度激活时会对神经血管造成一定的损害，从而造成AD的神经退变.

1.5 线粒体功能障碍

线粒体是参与多种代谢的细胞器.神经系统消耗的能量，大多通过线粒体氧化磷酸化产生的ATP提供[34].线粒体是神经元铁-硫簇和血红素合成所必需的细胞器，参与突触前递质合成，在信号转导过程中调节钙浓度，这对神经元尤为重要.神经元具有与生物体相当的寿命，是长寿命的细胞，需要线粒体不断供应能量，大量研究表明神经元线粒体稳态失衡与多种神经系统疾病和衰老相关[35].

研究表明AD患者大脑中线粒体异常且能量代谢受损总是先于AD的临床病理发现[36],线粒体功能障碍已被确定为AD的早期和突出特征.电镜结果显示，在AD脑组织活检中，线粒体结构发生损伤，主要表现为线粒体嵴断裂，内部结构部分或完全丧失[37].线粒体结构异常与视神经萎缩等基因的调控相关[38].线粒体结构和功能的受损可能与AD中能量代谢受损和氧化应激增加有关，因此，可以在研发AD治疗药物中考虑线粒体功能的修复.

1.6 氧化应激假说

氧化应激被认为是衰老和各种神经系统疾病的调节因素.抗氧化系统损伤会导致生物体氧化还原失衡，致使过量的氧化剂(氧、羟基自由基等)堆积.由于高能量需求、高耗氧量、丰富的多不饱和脂肪酸、高水平的活性氧催化剂和相关酶等因素，大脑极易发生氧化失衡.氧化失衡在AD中起着关键作用[39].

大量研究表明，氧化应激与AD中Aβ诱导的神经毒性有关[40].体外实验显示，Aβ处理可以增加过氧化氢和过氧化脂质的水平，在AD转基因小鼠模型中，年龄相关的Aβ积累与过氧化氢、一氧化氮产生增加以及蛋白质和脂肪氧化修饰增加相关.此外，研究证实Aβ能促进氧化应激[37].氧化应激增加可能是对Aβ诱导的代偿反应.在Aβ沉积量较少或早期的AD患者中，神经元氧化损伤更为明显，神经元脱氧核糖核酸的氧化损伤程度与AD大脑海马下托神经元内Aβ42的含量呈反比关系[38].氧化应激会导致Tau蛋白磷酸化和神经纤维病变的形成.病理状态下，Tau蛋白的功能受到活性氧的干扰，然后与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5和糖原合成酶激酶-3β相互作用，导致过度磷酸化，加速微管的解聚，中断神经信号的传导[41].综上所述，氧化应激与AD的几个主要病理过程密切相关，氧化应激是AD发生发展过程中的重要因素，因此，把抗氧化疗法作为预防和治疗AD的重要手段具有重要意义.

虽然AD的病因尚不清楚，但大量研究表明，氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍与AD的发生和发展有显著关系.当前还没有有效的治疗方案阻止AD及其相关症状的进程.因此，早期干预是有效治疗的更好选择.关于AD的发病机制，主要有Aβ假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说、神经炎症假说、线粒体功能障碍以及氧化应激假说，AD的发病机制非常复杂，机制之间的相互关系促使神经元退变.未来的研究需要充分揭示多种发病机制之间的联系，同时阻断多种信号通路.目前，对AD治疗的研究仍在进行中.

2、AD 的治疗

2.1 传统治疗药物

随着AD疾病的发展，患者的身体机能逐渐下降，治疗与护理的经济负担较大，也给患者及家属带来了巨大的心理负担.然而，目前临床上尚无针对AD的特效药物.截至2024年1月24日，Clinicaltr.gov数据库列出了涉及AD的3 313项临床试验(https: //Clinicaltrials.gov/,图2),包括美国1 731项、欧洲929项和中国140项.但是FDA批准的AD临床药物只有5种(多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利瓦斯汀和他卡因),多奈哌齐/阿立赛普(中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂)和美金刚(n- 甲基- d- 天冬氨酸受体拮抗剂)是神经元功能调节剂，可以暂时缓解AD症状，但不能从根本上逆转AD.目前对AD药物的需求仍未得到满足[42].因此迫切需要开发预防或延缓疾病发作、减缓疾病进展或减轻AD症状的治疗方法，从根本上逆转或者减缓AD.

图2 截至2024年1月24日，Clinicaltr.gov数据库列出了涉及AD的3 313项临床试验

2.2 新型治疗药物

AD的胆碱能假说为乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的临床试验提供了新思路，多家生物制药公司探索α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAChR)作为AD的药物新靶点.α7nAChR可以作为一种离子通道参与Ca2+等离子在细胞内外的流动，调控多种神经递质的释放改善学习记忆功能，在AD的发生发展过程中具有重要意义.活化的α7nAChR对神经元的兴奋有促进作用，同时也能参与对抗Aβ的神经毒性，减弱神经细胞凋亡.Aβ42和α7nAChR之间的超高亲和性，阻碍AD患者脑内α7nAChR信号传导，破坏胆碱能神经递质的传递.许多药物由于不能破坏Aβ- α7nAChR的结合或药物自身毒性无法在临床应用.Simufilam作为新型药物，可以破坏Aβ42与α7nAChR的高亲和力，抑制Aβ42的毒性信号传导.Simufilam的早期临床试验显示，经过治疗后轻度AD患者脑脊液生物标志物趋于正常，认知功能有所改善.Simufilam目前正处于Ⅲ期临床试验，验证其对AD的改善、治疗效果和安全性[43]43].

目前，有2种抗淀粉样蛋白单克隆抗体仑卡奈单抗(Leqembi©)和阿杜卡单抗(Aduhelm©)在美国已被批准用于治疗AD[44]44].抗淀粉样蛋白单克隆抗体是第一个通过干预疾病的潜在病理生理机制来减缓AD临床症状的药物.抗淀粉样蛋白单克隆抗体的临床应用，说明了淀粉样蛋白假说和淀粉样蛋白作为AD药物开发靶点的可行性.但该类药物的使用也具有一定局限性，在治疗初期，必须密切监测患者是否发生淀粉样蛋白相关影像学异常和输液反应异常[45]45].

在AD发展过程中，肠道微生物组成的改变导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积聚，从而刺激促炎T辅助细胞1(T helper cell, Th1)的分化和增殖[46]46].大脑外周Th1的浸润可激活小胶质细胞，导致AD相关的神经炎症.甘露特钠胶囊(GV- 971),也称为低聚甘露酸钠，是一种从海藻黑藻中提取的寡糖组合，是我国原创、国际首个靶向脑- 肠轴的AD治疗新药.该药物通过显著改变肠道微生物组成和调节氨基酸代谢(包括显著降低苯丙氨酸和异亮氨酸水平)来抑制神经炎症.研究表明，GV- 971可以以其原始形式穿透血脑屏障，GV- 971可直接与Aβ的多个亚区结合，抑制Aβ不溶性原纤维的形成，并破坏原纤维的稳定性，形成无毒的单体.GV- 971通过靶向Aβ,在体外促进小胶质细胞介导的Aβ吞噬功能，逆转多种AD的认知损害[47]47].目前还没有关于GV- 971代谢的临床研究，排泄途径也不清楚，疗效持久性等问题还需继续研究.近年来临床批准的新型治疗药物详见表1.

表1 临床批准的新型治疗药物

2.3 新型治疗方案

2.3.1 纳米制剂干预

当前临床大多通过降低Aβ的毒性来影响AD的神经退行性过程.但由于药物的药代动力学和药效学的不良影响，如药物的物理化学性质不足(如疏水性)、不易被生物膜吸收、不良的药代动力学参数(如强代谢和血浆代谢)、药物的不稳定性(易氧化，水解或光解)以及组织毒性(肝毒性，神经毒性或肾毒性)等，导致该类药物的治疗并没有达到预期效果[48].许多药物在通过血脑屏障时失去作用，在大脑中的生物利用度较低[49].血脑屏障是一个重要的物理屏障，可以保护大脑免受血液中有害物质的侵害.但是，它也阻碍了98 %可用的神经药物进入大脑.

纳米粒子(nanoparticles, NPs)基于大小优势，能够跨越血脑屏障，同时它们具有多功能化的潜力，因此是极好的候选开发药物.纳米医学发展的一个重要方向是药物的递送和药物在疾病部位的控制释放.因此，基于药物药代动力学和药效学研究，结合纳米技术的输送系统，提高药物在脑内的生物利用度，减少药物副作用可增强疗效.与普通药物或微球药物系统相比，纳米粒子具有更大的表面积(更高的载药量)和更高的生物利用度.借助100 nm大小的纳米粒子靶向给药可以辅助药物通过血脑屏障进入中枢神经系统，有效提高药物生物利用度，降低药物副作用.此外，这些纳米材料可以加以设计使其具有高度生物相容性，在降低毒性的同时，还可以利用它们的磁性和光学特性，开发AD早期治疗的药物[50].有研究通过二肽基肽酶4酶抑制剂分子递送沙格列汀治疗AD,利用壳聚糖- l- 缬氨酸缀合物制备包封沙格列汀的稳定纳米粒子，研究证实该类纳米粒子可以有效穿过血脑屏障[51].这些研究为其临床转化奠定了基础.

2.3.2 干细胞干预

干细胞具有自我复制能力和多向分化潜能.干细胞疗法可通过促进神经发生、替代丢失的神经元和修复微环境，在减缓AD的进程方面发挥有益的作用.

干细胞按照分化潜能可分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞，如胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)、诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, IPSCs)和间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)、神经干细胞(neural stem cells, NSCs)等.其中，ESCs是一类来源于胚泡的内细胞团.ESCs具有无限自我更新能力，同时能分化为几乎所有类型的中枢神经系统细胞，但ESCs存在伦理和宗教问题[52].IPSCs是一类多能干细胞，可以分化为神经元，用于神经退行性患者的移植[53].与ESCs类似，IPSCs经过病毒整合存在致瘤风险，还可能导致染色体中断或突变[54].因此，尚未有IPSCs在神经退行性疾病中的临床应用报道.

干细胞可能在AD治疗中发挥关键作用，因为它们可以通过再生受损的神经元来改善AD的认知功能和记忆[55].NSCs已被证明可以增加AD小鼠模型中与认知相关的蛋白表达，改善突触可塑性，增强空间学习能力和记忆功能[56].目前已有的研究大多集中在MSCs上，MSCs具有多能性，能促进神经发生和血管生成，可通过发挥抗细胞凋亡的作用防止神经元的损失.有报道显示，MSCs通过刺激神经发生、突触发生、神经元分化，同时影响淀粉样蛋白的形成和小胶质细胞的激活，从而减少Aβ的积聚、改善认知功能[57].有研究表明将胎盘来源的MSCs移植到AD小鼠模型中，也具有改善记忆功能障碍，降低Aβ42,APP,BACE1表达水平，抑制α和β分泌酶活性等作用[58].

迄今为止，已有多项关于干细胞治疗AD的临床研究备案，在这些研究中涉及多种不同来源的MSCs, 初步研究结果已证实该种疗法的有效性、耐受性和安全性，但仍未有干细胞疗法进入Ⅲ期临床试验[58].AD的干细胞疗法前景可期.

2.3.3 外泌体干预

外泌体于20世纪80年代首次被发现，目前已成为生物医学行业研究热点.外泌体是由细胞产生的纳米级双层膜细胞外囊泡[59],在细胞间通讯起重要作用[60].

与其他细胞类型衍生的外泌体相比，干细胞来源的外泌体具有抗氧化、抗凋亡和免疫调节特性[61].研究表明，干细胞来源的外泌体疗法避免了干细胞疗法移植后可能引起的应激反应、免疫排斥反应、异常分化和致瘤性[62].在各种研究中，有研究者认为干细胞来源的外泌体可以减轻AD相关的神经病理，改善认知能力[63].在AD的细胞模型中，Chen等[64]发现MSCs来源的外泌体降低了模型Aβ的表达，并增加了神经元记忆和突触可塑性相关基因的表达.除了减轻Aβ引起的认知障碍，其他研究小组还发现，MSCs来源的外泌体促进了脑室下区的神经发生，减轻了AD小鼠的炎症[65].但是干细胞来源的外泌体如何调节AD相关的神经病理机制仍有待研究.考虑到外泌体携带的多种分子，其神经保护机制可能是多样的，可能包括抗炎、免疫调节、抗氧化、抗凋亡和抗衰老等作用[66].

尽管干细胞来源的外泌体在AD治疗中具有巨大潜力，但其无法批量生产，这极大的限制了外泌体的成药性.现有研究显示，可以通过培养条件和提取方法的优化，提高外泌体的产量，建立外泌体相关标准指南，进行临床转化.

2.3.4 物理技术干预

在AD的防治中，最关键的是评估其严重程度.然而，传统的测试方法存在对主观因素敏感、评价不完整、准确度不高等缺陷，不能作为临床诊断和治疗的可靠依据.结构磁共振成像是一种辅助评估方法，医生可以根据磁共振图像中的脑萎缩程度进行诊断，直观评估脑部疾病，为AD的诊断及鉴别提供有利依据[67].

Aβ寡聚体先于疾病症状出现，并可引发多种AD神经病理问题[68].因此，针对不同聚集状态的Aβ寡聚体的治疗非常有意义.经过研究人员的大量筛选，已有多种Aβ聚集抑制剂进行了体内外研究，但仍未有证据表明这些抑制剂可以完全抑制Aβ的寡聚化[69].此外，药物能否有效地通过血脑屏障到达作用部位也是一个巨大的挑战.另外，还有研究利用超声波和微泡技术清除有毒的Aβ寡聚体[70],利用扫描超声也可以去除小鼠大脑中的Aβ聚集体，并恢复AD小鼠的记忆[71].

这些物理技术可以辅助干预并指导神经退行性疾病的进一步研究.但直到今天，仍然没有任何物理技术被批准用于AD的治疗，物理技术干预疗法任重而道远.

2.3.5 益生菌干预

肠道微生物失衡与促炎细胞因子和氧化应激的增加有关，在AD等神经退行性疾病中可以检测到肠道微生物群的改变.使用益生菌治疗，可使肠道菌群重新平衡，减少炎症[72].肠道微生物群和大脑之间的内源性交叉影响被称为微生物群肠脑轴(microbiota-gut-brain, MGBA).MGBA的改变可以显著影响AD等神经退行性疾病的进程，其机制包括胃肠道屏障通透性增加和过度免疫激活导致的全身炎症，从而损害血脑屏障，最终导致神经退行性病变[73].

研究表明，使用益生菌干预AD模型后，可以减少炎症因子、增加抗氧化酶水平、减少Aβ沉积以及Tau过度磷酸化[74].猴头菌提取物也可显著改善大鼠的学习记忆能力，下调AD相关标志物Tau和Aβ42的表达.肠道菌群16s rRNA测序结果表明，猴头菌提取液保持了微生物群落的多样性和稳定性，能够减轻肠道炎症，调节代谢和免疫，从而减缓AD的进程[75].在一项随机、双盲、对照试验中，食用含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和发酵乳杆菌的益生菌酸奶12周后，可显著改善AD患者的认知能力[76].

虽然多种益生菌表现出对机体显著的抗炎作用和认知益处[77],但其对AD病理和生理的影响仍需进一步探索.益生菌具有潜在的临床应用价值，但需要开发一种有效和安全的益生菌配方来预防AD.

2.3.6 生酮饮食干预

生酮饮食(ketogenic diet, KD)是一种高脂肪、蛋白质充足、低碳水化合物的饮食方式；调整营养素摄入比例，减少葡萄糖的生成，增加酮体的生成，这种代谢状态被称为“营养性酮症”[78].生酮饮食可以通过调节炎症、控制促炎和抗氧化之间的平衡、改变肠道微生物组成影响疾病的进程[79].

大脑虽约占体重的2 %,但它却是身体中消耗能量最多的器官，而且可以通过葡萄糖和酮体代谢2种不同机制获能[80].AD患者大脑中的葡萄糖代谢受损，而酮体可以作为大脑获能的替代燃料.最近在新西兰进行的一项小型随机交叉试验发现，生酮饮食改善了AD患者的日常功能和生活质量[81].在生酮饮食喂养的小鼠中，其肠道中乳杆菌和嗜粘蛋白-阿克曼氏菌的数量均有增加，且癫痫发作频率减少，并且改善了大脑血管功能，降低了AD患病风险[82],这也从侧面说明了肠道微生物稳态对神经系统功能的重要影响.

生酮饮食有望成为治疗AD的可行策略，但仍需要进行更大规模、更长期的研究.生酮饮食在动物模型和不同AD患者中恢复异常葡萄糖和能量代谢的作用机制仍需进一步研究.此外，还需要进一步研究生酮饮食对患者营养状况、总体健康状况和AD进展的长期影响.这种新的代谢疗法有待进一步的临床研究.

2.3.7 地中海饮食干预

人体自身产生的亚油酸和α- 亚麻酸等必需脂肪酸远远不能满足人体需要，必需脂肪酸缺乏可能会导致炎症、线粒体活性紊乱、心血管疾病、大脑发育受损、认知障碍等.

多不饱和脂肪酸经过环氧合酶和5- 脂氧合酶代谢会合成二十烷类化合物炎症介质，包括前列腺素、血栓素和白三烯等.花生四烯酸是一种二十碳的多不饱和脂肪酸，在神经细胞膜中大量存在，体外研究表明花生四烯酸可以诱导Aβ斑块形成[83].多方面的研究阐明了ω- 3多不饱和脂肪酸对认知下降的改善作用.有研究者认为，ω- 3多不饱和脂肪酸增加了大脑中的一种特定的分拣蛋白受体(sorting protein-related receptor, SorLA)的含量，而该蛋白受体在AD患者脑中表达水平很低[84].有研究发现，对喂食高精制碳水化合物的小鼠补充ω- 3多不饱和脂肪酸可以降低血清炎性细胞因子、预防认知障碍；临床试验报告了补充ω- 3多不饱和脂肪酸对轻度认知障碍老年人的有益效果，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸[85].α- 亚麻酸是二十二碳六烯酸的前体，作为一种潜在的新型营养剂，可以改善血脑屏障功能障碍[86].此外，一项针对老年痴呆患者的研究报告显示，血清中多不饱和脂肪酸的浓度越高，患者在神经心理测试中的表现越好[87].

因此，在日常生活中可以通过“地中海”饮食[88]:高摄入量的蔬菜、豆类、水果、坚果、谷物和不饱和脂肪酸，中至高摄入量的鱼类，低至中等摄入量的乳制品，低摄入量的肉类和饱和脂肪酸，来进行AD的预防与治疗.

2.3.8 睡眠干预

睡眠的变化是正常衰老过程的一部分，但是痴呆患者的睡眠调节机能会进一步退化.记忆、语言和智力的进行性退化是AD的典型特征，睡眠障碍也是与AD相关的一种常见且具有高度破坏性的行为症状.神经退化和睡眠质量相互影响，患有神经退行性疾病的患者往往睡眠不佳，失眠也会增加患痴呆症的风险[82].临床研究表明，大部分AD患者出现睡眠障碍且这一症状通常发生在疾病的早期阶段，甚至发生在认知能力下降开始之前[89],因此睡眠障碍是认知能力下降的潜在危险因素.

近期研究报道，睡眠障碍会降低AD患者的认知功能，约25 %～66 %的AD患者表现出睡眠障碍[90].已有多种细胞和动物模型被用来评估睡眠障碍和AD之间的因果关系.有研究报道了睡眠限制会加速Aβ在大脑中的沉积[91].在各种AD模型中，睡眠障碍或限制会加剧小鼠大脑中AD相关的生化或病理变化，如Aβ沉积或磷酸化Tau蛋白的增加[92].睡眠影响人们的注意力、语言记忆等[93].随着人类平均寿命的增加，患有认知障碍的人数随之增加，尽早干预睡眠障碍意义重大.近年来AD的新型治疗方案详见表2.

表2 新型治疗方案

3、结论与展望

目前，抗AD药物的临床研究结果大多不理想，患者迫切需要有效治疗药物投放市场.事实上，此疾病的治疗需要了解AD发病的详细机制.因此，更好地了解神经变性相关机制和内在联系，可以为将来评估和开发新的AD治疗策略提供参考依据.干细胞技术的发展以及纳米技术的使用，为神经再生及药物靶向输送提供了理论基础.此外，由于AD病理的复杂性，可能需要多模式协同治疗方案，包括病变部位的药物靶向、刺激内源性神经发生和突触发生、外源性神经替代以及饮食睡眠的改善.未来可以更加深入的了解AD的发病机制，为AD的防治提供新思路.

参考文献:

[93] 任秋阳,张建新,李兴宇,等.屏状核的解剖结构及生理功能[J].河北师范大学学报(自然科学版),2023,47(1):79-83.

基金资助:河北省自然科学基金(B2023205010); 石家庄市引进国外智力项目(20220003);

文章来源:张佳燚,孙璐瑶,曹津萌,等.阿尔茨海默病的发病机制及治疗新进展[J].河北师范大学学报(自然科学版),2024,48(04):401-413.