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703例次移植肾穿刺活组织检查的病理诊断分析

2024-09-19 43 上传者：管理员

摘要：目的总结移植肾穿刺活组织检查（活检）的并发症发生情况，分析穿刺指征及病理诊断类型。方法回顾性分析2017年1月1日至2022年12月31日644例肾移植受者的703例次超声引导下移植肾穿刺活检的资料，分析穿刺合格率、并发症、指征性活检的穿刺指征和病理诊断类型。分析监视性活检的应用和病理诊断。结果肾组织穿刺活检合格率为99.9%，穿刺出血并发症包括移植肾周血肿和血尿各1例次。血清肌酐升高（76.8%）和蛋白尿（13.8%）为主要穿刺指征，48例次（6.8%）为评估治疗效果的监视性活检。病理诊断排斥反应共399例次，其中细胞性排斥反应293例次、抗体性排斥反应60例次、混合性排斥反应46例次；原发病复发或新发肾病195例次，主要为IgA肾病144例次和局灶性节段性肾小球硬化42例次；感染相关肾病共57例次，其中BK病毒相关性肾病（BKVAN）56例次；钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性损伤31例次，包括急性CNI肾毒性损伤15例次和慢性CNI肾毒性损伤16例次；其他诊断45例次。结论移植肾穿刺活检的成功率高及安全性好，现阶段细胞性排斥反应仍然是移植肾指征性活检的最主要病理诊断。

关键词：
活组织检查
穿刺
肾移植
蛋白尿
血清肌酐
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肾移植作为终末期肾脏病的最佳替代治疗和首选治疗方法，相比于透析可显著提高患者的生存率和生活质量[1-3]。但排斥反应、原发病复发或新发肾病、病毒感染、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor,CNI）毒性损伤等并发症影响移植肾长期存活[4-9]。移植肾穿刺活组织检查（活检）病理诊断是判断这些并发症的金标准[10-14]，在国内临床应用越来越广泛，但大样本的研究较少且时间较早。移植肾穿刺活检又分为指征性活检和监视性活检，指征性活检即对在肾移植术后出现临床指征后进行的穿刺活检，而监视性活检指以评估治疗效果为目的而在特定时间段进行的活检。本研究旨在总结近年移植肾活检的并发症、穿刺指征及病理诊断类型，评价移植肾活检的安全性和临床意义。

1、资料与方法

1.1研究对象

以2017年1月1日至2022年12月31日在华中科技大学同济医学院附属同济医院接受活检的肾移植受者作为研究对象，使用“医学数据检索与应用平台”回顾性收集病历系统中信息完整的644例肾移植受者的703例次移植肾穿刺活检资料。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准（批号：TJ-IRB20221267）。

1.2穿刺活检方法

本中心自2017年开始由超声科介入组医师取代移植科医师进行超声引导下移植肾穿刺活检，穿刺前常规检查凝血功能。超声科医师使用超声定位移植肾，l%利多卡因局部麻醉穿刺点后应用针径16 G快速活检枪于穿刺点刺入，达肾包膜外后穿刺进入肾包膜后击发穿刺枪取移植肾组织，拔出穿刺枪后使用无菌纱布覆盖穿刺点压迫1 h并严格卧床休息6 h，期间观察血尿情况及监测生命体征。

1.3标本处理

移植肾穿刺活检标本分切为电子显微镜（电镜）、免疫荧光和常规光学显微镜（光镜）标本。电镜标本采用2.5%戊二醛液固定，逐级乙醇脱水和树脂包埋，半薄切片后苯胺蓝染色定位肾小球后超薄切片，用日立HT7800透射电镜观察；免疫荧光染色采用ThermoHT525恒冷切片机4μm冷冻切片，行IgA、IgG、IgM、C3、C1q、κ轻链、λ轻链、C4、Alb、Fibrinogen和IgG亚型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4免疫荧光染色；免疫组织化学染色包括C4d和SV40T染色；光镜切片采用Leica2235轮转式切片机2μm连续切片，行苏木素-伊红染色、过碘酸-雪夫染色、Masson染色和六铵银染色。

1.4病理诊断依据

病理诊断依据当年最新国际移植肾活检诊断与分级体系由器官移植病理医师以及肾病内科病理医师共同进行量化评分及诊断[15-17]。对于合并的诊断则所有诊断都分别记录。依照1997年Banff国际移植肾活检诊断与分级体系标准，合格的移植肾穿刺活检标本应有至少7只肾小球和1支细小动脉分支。

依据Banff 2019国际移植肾活检诊断与分级体系，T细胞介导的排斥反应（T cell-mediated rejection,TCMR）分为急性TCMR(acute TCMR,aTCMR）和慢性活动性TCMR(chronic active TCMR,caTCMR）。本研究将临界性aTCMR也归入TCMR。抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection,AMR）分为活动性AMR(active AMR,aAMR）、慢性活动性AMR(chronic active AMR,caAMR）和慢性AMR (chronic AMR,cAMR）。

1.5研究内容

总结穿刺合格率及并发症发生情况，分析指征性活检的穿刺指征、病理诊断以及监视性活检的应用和病理诊断。

2、结果

2.1穿刺合格率及并发症

703例次中仅1例次穿刺活检组织不合格，总体合格率为99.9%。发生移植肾周血肿和血尿各1例次。血肿患者为穿刺后2 d诉腹痛，彩色多普勒超声提示移植肾周5.5 cm×3.1 cm血肿，经止血、止痛治疗后好转；血尿患者未经特殊处理后好转。

2.2指征性活检的穿刺指征分析

703例次活检中，穿刺指征为血清肌酐升高540例次（76.8%）、单纯蛋白尿97例次（13.8%），其他包括监视性活检48例次（6.8%）、移植肾功能恢复延迟（delayed graft function,DGF）或围手术期移植肾功能不全16例次（2.3%）、单纯血尿2例次（0.3%）。

根据病理诊断结果，排斥反应中82.2%的穿刺指征为血清肌酐升高，9.8%为单纯蛋白尿；原发病复发或新发肾病中63.6%的穿刺指征为血清肌酐升高，32.3%为单纯蛋白尿；BK病毒相关性肾病（BK virus-associated nephropathy,BKVAN）中86.0%的穿刺指征为血清肌酐升高，3.5%为单纯蛋白尿；CNI肾毒性损伤中83.9%的穿刺指征为血清肌酐升高，12.9%为单纯蛋白尿；其他病理诊断中71.1%的穿刺指征为血清肌酐升高，6.7%的为单纯蛋白尿（图1）。

6例次以DGF为穿刺指征中3例次诊断aTCMR,1例次诊断aAMR,2例次病理表现为肾小管上皮细胞轻度水肿和部分肾组织间质增生及部分肾小管萎缩。

2.3指征性活检的病理诊断分析

2.3.1排斥反应

排斥反应共399例次，包括TCMR293例次（73.4%）、AMR 60例次（15.0%）和混合性排斥反应46例次（11.5%）。TCMR中主要为aTCMR,AMR中主要为caAMR和aAMR，其中5例次为C4d染色阴性的AMR，混合性排斥反应中主要为aTCMR合并aAMR（图2）。

2.3.2原发病复发或新发肾病

图1各类型病理诊断结果的活检指征所占比例

Figure 1 The proportion of biopsy indications in each pathological diagnosis

注：病理诊断中的“其他”类别包括监视性活检、围手术期移植肾功能不全以及单纯血尿；穿刺指征中“其他”包括不明原因肾小管萎缩及间质纤维化、缺血-再灌注损伤、肾草酸盐沉积、缺血性肾损害、血栓性微血管病、高血压肾损害以及肾小管上皮损害。

图2各类型排斥反应所占比例

144例次IgA肾病中，71例次主诊断为排斥反应（TCMR 75%,AMR 17%，混合性排斥反应8%）合并次诊断IgA肾病。42例次FSGS中，23例次（55%）合并其他病理诊断，其中包含12例次TCMR(3例次临界性aTCMR,6例次aTCMR,2例次caTCMR,1例次aTCMR合并caTCMR),2例次caAMR,4例次混合性排斥反应，4例次BKVAN以及1例次慢性CNI药物肾毒性损伤。

2.3.3 BKVAN

感染相关肾病共57例次，细菌感染间质性肾炎1例次，BKVAN 56例次。BKVAN的SV40T免疫组化染色均为阳性。

2.3.4 CNI肾毒性损伤

CNI肾毒性损伤31例次，包括急性CNI肾毒性损伤15例次和慢性CNI肾毒性损伤16例次。

2.3.5其他

其他诊断45例次，包括不明原因肾小管萎缩及间质纤维化17例次，缺血-再灌注损伤9例次，肾草酸盐沉积7例次，高血压肾损伤5例次，缺血性肾损伤4例次，血栓性微血管病2例次，肾小管上皮损伤1例次。

2.4监视性活检的应用和诊断

42例肾移植受者在活检穿刺后，为明确诊断和评估治疗效果以及指导后续免疫抑制方案，又进行了48例次的重复肾穿刺，即监视性活检。具体包括：5例穿刺原因为血清肌酐升高，但活检病理结果无特殊异常，为明确诊断行监视性活检后3例提示排斥反应；22例aTCMR治疗后监视性活检显示13例好转、4例治愈；6例混合性排斥反应的监视性活检显示3例治愈、2例好转；2例AMR的监视性活检显示1例caAMR好转和1例aAMR治愈；6例BKVAN的监视性活检显示3例治愈和1例好转；1例急性CNI肾毒性损伤的监视性活检显示治愈。

3、讨论

本研究显示超声引导下的移植肾穿刺活检并发症发生率低，标本合格率高，总体安全可靠[18-21]。国外2020年一项关于术后28 d内223例次移植肾活检的安全性研究中，共出现3例次血尿、2例次肾周血肿，其中1例次血尿行输血治疗，1例次血肿行手术探查[22]。另外中国台湾地区一项包含269例次超声引导下移植肾活检安全性的研究中，共出现15例次并发症，其中3例次血肿和6例次血尿用去氨加压素后好转、1例次肾积水行经皮肾造瘘术、2例次血红蛋白下降采用输血治疗[23]。

血清肌酐升高和蛋白尿是肾移植术后活检的主要穿刺指征[24-25]。DGF期间行穿刺活检也有利于及时发现隐藏的排斥反应[26]。监视性活检在国内尚未常规开展，但本研究少量的监视性活检分析证实了其对评估治疗效果的重要意义，尤其对那些监视性活检显示病变好转不完全的病例，可为后续追加或调整治疗提供有效依据，值得在以后的临床工作中增加应用[27-28]。

TCMR仍然是肾移植术后的主要并发症，其中aTCMR发生率较高，也有部分患者进展为caTCMR，提示既往aTCMR治疗不彻底或长期慢性免疫抑制不足。美国一项单中心回顾性研究中，纳入2016年至2022年在肾移植后1年内接受非计划性活检的197例患者共306次病理诊断，在56例次排斥反应中，TCMR为28例次（50.0%),AMR为17例次（30.4%），混合性排斥反应为11例次（19.6%)[29]。其AMR和混合性排斥反应占比均高于本研究，这可能是因为其纳入病例在移植前的群体反应性抗体平均为25%，即AMR发生风险较高。国内2016年发表的一项单中心回顾性研究中，TCMR384例次（80.3%),AMR 94例次（19.7%），未区分混合性排斥反应，TCMR和AMR的占比与本研究相近[30]。此外，本研究中aAMR和caAMR接近，但c AMR极少。半数AMR患者行活检时已进展为caAMR，使得治疗相对更为复杂[31-32]。

近年来得益于免疫荧光以及电镜技术在移植病理中的应用[33-34]，移植后原发病复发或新发肾病的诊断率明显上升，其中IgA肾病的占比最高。值得注意的是，在本研究的144例次移植肾IgA肾病中，71例次主诊断为排斥反应，提示临床中相当部分的移植肾IgA肾病在没有出现血清肌酐升高或明显蛋白尿时错过了早期诊断时机。此外，分析牛津分型（MEST-C）发现，合并诊断移植肾IgA肾病的肾小球节段性硬化程度和肾小管萎缩/间质纤维化程度显著高于单纯诊断IgA肾病的病例，提示同时存在排斥反应加重了IgA肾病的慢性病变程度，也可能与IgA肾病诊断时机过晚有关。不同研究报道中肾移植后IgA肾病复发率差别较大，这与移植肾穿刺病理诊断的时间密切相关[35]。对原发病为IgA肾病或者不详的年轻受者，应在肾移植后随访中充分重视IgA肾病的复发，及时行穿刺活检明确诊断对于改善其预后具有积极作用。

随着对CNI肾毒性的重视和随访中对CNI剂量的个体化精细调整，本研究也证实移植肾的CNI肾毒性损伤在现阶段发生率较低，仅为4.4%，与国内其他报道（5.3%）接近[31]。此外，本研究中慢性CNI肾毒性损伤病例多合并排斥反应等病理表现，考虑慢性CNI肾毒性损伤相对较轻，并非为引起血清肌酐升高等穿刺指征的主要因素。规律监测CNI药物浓度和优化免疫抑制方案成功降低了CNI肾毒性损伤的发生率以及严重程度。

近年来对免疫组织化学SV40T染色等病理诊断技术和临床血或尿BKV检测项目的应用，使得BKVAN的诊断率明显升高。BKVAN是影响移植肾存活的重要因素之一[36-37]。有报道显示BKVAN可导致高达50%的移植肾丢失[38]，故需充分重视BKV感染的监测和BKVAN的早期病理诊断。

综上所述，超声引导下移植肾活检和监视性穿刺活检的成功率及安全性高。现阶段细胞性排斥反应仍然是肾移植术后最主要的病理诊断。随着重视程度的加深、认识程度的提高以及肾病方法学在光镜、荧光和电镜三个层面的应用，IgA肾病以及BKVAN的诊断率显著上升，在我国肾移植术后随访中也应充分重视。但本研究尚存在一定的局限性，Banff诊断标准年份跨度较大可能会导致结果的误差，另外由于历史数据的缺失和部分穿刺病例为外院肾移植受者，故难以对同期肾移植量进行统计和对病理数据进行标准化以及确定病理诊断的准确性，且未纳入活检距肾移植手术的时间，未来将继续研究。

基金资助:湖北省自然科学基金一般面上项目(2024AFB581);

文章来源:涂宇豪,郭志良,萨如拉,等.703例次移植肾穿刺活组织检查的病理诊断分析[J].器官移植,2024,15(05):799-804.