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GPER在TNBC中介导的相关通路分析

2025-01-02 65 上传者：管理员

摘要：三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺肿瘤中最具侵袭性的分子亚型，占所有乳腺癌的10%～15%,且预后最差。其特点是缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达，缺乏人表皮生长因子受体2(ERBB2/HER2)过表达或基因扩增，故早期TNBC被认为是一种不依赖雌激素的乳腺癌。乳腺癌的治疗主要包括激素治疗、抗HER2治疗和化疗，故TNBC长期以来缺乏有效的靶向治疗和精确的治疗选择，直到G蛋白偶联雌激素受体(GPER)的发现才揭示出TNBC的雌激素介导通路。有研究表明GPER与TNBC促转移途径有关，这些结果为研究GPER介导雌激素在TNBC中的致癌作用提供了新的见解，为TNBC的治疗提供了新思路。综述了与GPER相关的各通路及其作为TNBC潜在治疗靶点的合理性，为探究治疗TNBC的有效作用通路提供理论基础。

关键词：
G蛋白偶联雌激素受体
三阴性乳腺癌
信号通路
病理学
雌激素
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乳腺癌(BC)根据雌激素和孕激素受体的免疫组织化学表达及HER2扩增或过表达情况主要分成4种亚型，即Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型、三阴型[1],这种组织病理学分类是实施精确治疗异质性BC的首要步骤，也是对这些亚型作为完全不同的实体进行评估和治疗的需要。其中，对于三阴性的解释是缺乏ER和PR表达，且缺乏HER2过表达或基因扩增，正是因为缺乏这些标记的受体使这种癌症对经典的内分泌治疗方法不敏感，可用的治疗选择仍严格限于传统的化疗和放射治疗领域[1]。TNBC通常以高级别浸润性导管癌的形式出现，与其他BC亚型相比，早期复发率较高，常伴有远处转移，预后较差[2]。转移性TNBC患者的总生存期中位数约为18个月，且化疗是治疗的主要手段[2]。

G蛋白偶联雌激素受体即GPER是一种七个跨膜结构域的孤儿G蛋白偶联受体，其表达主要调控17β-雌二醇介导的细胞外信号调节激酶(ERKs)的快速激活，最初曾被称为GPR30,后由于多项研究表明GPR30是一种17β-雌二醇结合受体[2],故在2007年改名为G蛋白偶联雌激素受体1 (GPER)。

雌激素在乳腺癌生长中起重要作用，其促进乳腺癌生长主要通过激活ER来实现，由于其介导雌激素在正常和恶性乳腺组织发育和生长中的作用，ER和ER调控基因是控制激素反应性乳腺癌临床方法的主要靶点。由于TNBC缺乏ER表达，故早期TNBC被认为是一种不依赖雌激素的乳腺癌，雌激素致癌及内分泌治疗在TNBC中长期被忽视。随着GPER的发现和深入研究，有研究表明GPER的表达能够触发TNBC的雌激素反应性[3]。

综上，推测GPER可以作为治疗TNBC的治疗靶点，综述了与GPER相关的各通路及其作为TNBC潜在治疗靶点的合理性，为探究治疗TNBC的有效作用通路提供理论基础。

1、GPER相关通路

GPER作为七跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)家族中的一员，除了有接受上游配体刺激后启动多种下游信号通路(如PI3K/AKT/mTOR)促进细胞增殖的能力，还有介导雌激素的基因组和非基因组的效应(如Hippo /YAP/TAZ、EGFR/ERK)。尽管已建立的GPCR信号级联反应已相当丰富，但GPER在乳腺癌中的确切作用和机制仍不够清晰。

1.1 PI3K/AKT/mTOR分子通路

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B (PKB/AKT)和雷帕霉素(mTOR)通路(PAM通路)在人类癌症中经常表现出异常激活，在细胞存活、增殖和肿瘤坏死过程中发挥重要作用。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种已被广泛研究的脂质激酶，在哺乳动物中可分为三类(I, II和III),其中关于I类PI3K研究相对更加充分和成熟，被证实与癌症的发生和发展有关。I类PI3K的构成主要分为两部分，即p110催化结构域和p85调节结构域，p110(p110α、p110β、p110γ或p110δ)由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD编码，p85 (p85α、p85β和p85γ)由PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3编码。

PAM通路(如图1所示)中的I类PI3K可被GPER激活[4]。PTEN(磷酸酶和紧张素同源物)使PIP3去磷酸化生成PIP2,INPP4B(肌醇多磷酸-4-磷酸酶II型B)使PtdIns(3,4)P2去磷酸化生成PtdIns(3)P (PI3P)。含有pleckstrin同源结构域(PH)的蛋白通过PIP3被募集到细胞膜上，包括AKT和3-磷酸肌醇依赖性激酶1 (PDK1)。PI3K的主要下游靶点是AKT,它被PDK1和mTOR复合物2 (mTORC2)激活，并磷酸化大量下游效应蛋白，包括mTOR复合物1 (mTORC1)、叉头框蛋白O1 (FoxO1)、糖原合成激酶(GSK3)和小鼠双微体2 (MDM2)。AKT介导的GSK3、FoxO1和MDM2的磷酸化直接或间接控制细胞生长和存活。激活后的mTORC1最终通过磷酸化S6K和4E-BP调控mRNA转录、细胞生长、自噬和蛋白质合成等细胞过程。

图1 PAM信号通路

1.2 Hippo/YAP/TAZ通路

Hippo/YAP/TAZ通路(如图2所示)是GPER的关键下游信号分支，通过限制细胞增殖和迁移及促进细胞凋亡调节组织生长和器官大小。Hippo通路的核心成分包含一个由MST1/2和LATS1/2组成的激酶级联和下游转录共激活因子YAP/ TAZ,MST1/2和SAV1形成复合体，通过磷酸化LATS1/2将其激活，LATS1/2通过磷酸化YAP/TAZ将其抑制[5],磷酸化后的YAP/TAZ通过与14-3-3蛋白结合而被隔离在细胞质中或在进一步磷酸化后通过泛素-蛋白酶体系统被降解[5]。若YAP/TAZ去磷酸化，其将定位于细胞核并在那里结合并激活TEAD家族转录因子[5],导致靶基因的表达，从而促进细胞增殖、迁移和存活。

图2 Hippo /YAP/TAZ通路

Hippo/YAP/TAZ通路受一些激素及其相应的GPCR调控，其中GPER有介导乳腺癌细胞中大量基因表达的作用，而在描述的GPER依赖基因中有CTGF、CYR61、EDN1和EGR1,它们是公认的YAP/TAZ靶基因[6]。故推测Hippo/YAP/TAZ通路是GPER控制乳腺癌增殖的方式之一，Hippo/YAP/TAZ通路即为GPER介导激素发挥基因组效应的方式之一。

1.3 EGFR/ERK通路

表皮生长因子受体(EGFR)和细胞外信号调节激酶(ERK)在GPER介导信号传导中扮演着重要角色，是细胞信息调控不可缺少的信号中枢。表皮生长因子受体(EGFR)的反式激活与GPER信号传导有关，其具体机制直到最近几年才被发现，GPER信号传导是通过多种G蛋白实现的，包括Gαs及Gαi蛋白，甚至还有Gβγ蛋白。GPER信号传导与EGFR的反式激活的相关机制涉及Src家族的非受体酪氨酸激酶，G蛋白的β和γ亚基可以共同激活Src(类固醇受体共激活因子)激酶，该激酶通过与SHC接头蛋白结合形成复合物，进而共同激活基质金属蛋白酶(MMP),从而裂解肝素结合前EGF样生长因子，再将HB-EGF释放到细胞外液，游离的HB-EGF反式激活EGFR,再激活MAPK(ERK1/2)、AKT和其他通路。

ERK1/2是EGFR的下游靶点，属于经典的丝氨酸-苏氨酸激酶家族[7],ERK1/2是参与Ras-Raf-MEK-ERK MAP激酶信号转导途径的关键蛋白激酶，这种途径参与了细胞生理层次上的诸多进程，包括细胞凋亡、细胞增殖、免疫反应、神经系统功能，甚至亚细胞层次上的RNA合成和加工，因此其功能失调是许多癌症的标志，ERK通路及相关调节因子可作为癌症治疗的潜在靶点。

2、各通路在TNBC中的情况及作用

2.1 PI3K/AKT/mTOR通路在TNBC中的情况及相关作用

PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌发生发展中可能有重要作用，此信号通路在多种癌症中都会被激活，并预测其与内在阻力的产生有重要关系[8]。PI3K在乳腺癌中的增强机制是可以被确定的，其机制主要和PIK3CA扩增、PIK3R1突变/低表达、PTEN功能障碍及AKT1突变有关，其余增强机制(如HER2扩增)与TNBC分型条件不符[8],故不做讨论。在恶性肿瘤中，同一信号转导轴上的分子变化可能是相互排斥的。如果两个基因在某种类型的癌症中以相互排斥的方式发生突变，那么它们很可能为克隆扩增提供相同的选择压力。一项早期研究表明，PIK3CA突变和PTEN缺失是乳腺癌中常见的另一种PI3K增强变化，几乎以相互排斥的方式存在。PTEN是肿瘤抑制因子的一种，是人类第十号染色体上的磷酸酶和张力蛋白同源物，作为一种特异性磷脂酰肌醇磷酸酶，有对抗细胞质中PI3K信号通路的活性。在TNBC中经常发现缺失PTEN的表达，而其缺失与PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活有关，PI3K/AKT/mTOR通路最常见的异常机制是PTEN下调或失活，占67%。除此之外，mTOR过度磷酸化与I/II期TNBC患者预后不良相关。

抑制PI3K/AKT/mTOR通路关键节点可发挥抗肿瘤作用，对于TNBC,PI3K/AKT/mTOR抑制剂可能对PTEN缺乏人群有临床益处[9]。由于PI3K/AKT/mTOR通路中各组分之间的复杂性和相互作用，抑制单个靶点可能导致其他靶点的代偿性变化。PI3K受到抑制后，mTOR通路会异常激活以抵消这种影响。mTOR抑制剂可促进胰岛素受体底物的表达，从而上调AKT通路。

2.2 Hippo /YAP/TAZ通路在TNBC中的情况及相关作用

Hippo/YAP/TAZ信号通路的异常激活可促进TBNC迁移和侵袭[10],Hippo信号转导的异常与TNBC息息相关[10],如YAP基因扩增可见于TNBC(https: //tcga-data.nci.nih.gov/tcga/),且乳腺癌患者的低生存率和YAP有关，这可能是YAP过表达引起细胞凋亡抑制效应导致的。Hippo/YAP/TAZ通路可能是GPER介导雌激素发挥基因组效应的方式之一，其主要作用是调节组织生长和器官大小，发挥作用的主要方式是限制细胞增殖、迁移及促进细胞凋亡，即其是一种抑制细胞生长的信号通路，故其失调与癌症有密切关系[10]。

Hippo信号转导在多数肿瘤中都有抑制作用，抑制或耗竭YAP可触发细胞凋亡或细胞生长抑制，有研究评估了三阴性乳腺癌及其周围微环境的TAZ和YAP,表明TAZ和YAP在TNBC中的联合表达导致生存结果较差。此外，YAP/TEAD与TNBC中的AP-1家族成员协同作用，促进癌症进展，而TNBC细胞中YAP的耗竭抑制了迁移能力和体外体内的增殖。综上表明，Hippo/YAP/TAZ信号通路在TNBC癌的发生和进展中起着关键作用，所以靶向YAP反式激活可以作为TNBC治疗策略。但由于YAP和TEAD之间的广泛相互作用，直接靶向YAP-TEAD的相互作用在临床上仍不成熟，因此YAP相关调节剂可能成为YAP异常TNBC的治疗药物。

2.3 EGFR/ERK通路在TNBC中的情况及相关作用

EGFR/ERK通路对于TNBC整个病程有着重大作用，EGFR的作用早已明确，研究表明，在45%～70%的TNBC患者中有EGFR过表达，并与不良预后相关，因此EGFR可作为TNBC治疗的潜在肿瘤靶点[11]。目前，市场上的EGFR抑制剂主要有两种，广泛用于高表达EGFR肿瘤，如头癌、颈癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、脑癌和乳腺癌等多种肿瘤，分别为抗EGFR单克隆抗体(anti-EGFR monoclonal antibodies, mAbs)和小分子酪氨酸激酶抑制剂。ERK分子水平与生存期及乳腺肿瘤的大小有关，因此可作为治疗和控制癌症进程的重要靶点。但相关研究表明大多数TNBC患者对于这些药物治疗效果不佳或产生耐药性，可能与其替代激活途径或恢复信号通路有关，因此选择一种不同于抑制EGFR功能的药物或许将成为一种具有发展潜力的道路，且相关受体细胞内酪氨酸激酶结构域的激活和自磷酸化启动了几种下游信号通路，这将会为治疗TNBC提供崭新的信号通路。

3、结束语

GPER的发现在TNBC的靶向治疗、激素治疗及预后评价中起到了重大作用，为治疗TNBC提供了崭新的信号通路。GPER介导的相关通路在TNBC中也陆续被证明有一定相关性，使得GPER成为TNBC治疗的新前景。

GPER介导的相关通路，如PI3K/AKT/mTOR通路、Hippo/YAP/TAZ通路和EGFR/ERK通路联系密切，其各种通路间的互相作用、上下游分子间关系的探究都预示着TNBC新治疗靶点的出现。

基金资助:2024年省级大学生创新创业项目“基于GPER介导途径探究大豆苷元对三阴乳腺癌生长和转移的作用及机制”(S202310632213)阶段性成果;

文章来源:沈俊杰,邓欣宇.GPER在TNBC中介导的相关通路分析[J].黑龙江科学,2024,15(24):131-134.