首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 白血病论文 > AML-MTG16融合基因阳性急性髓系白血病临床分析

AML-MTG16融合基因阳性急性髓系白血病临床分析

2024-09-02 27 上传者：管理员

摘要：探究AML-MTG16融合基因阳性的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者的特点以及可能的致病机制。回顾性分析3例AML-MTG16融合基因阳性AML患者的临床资料并复习相关文献，探讨其临床特点。研究纳入AML-MTG16融合基因阳性AML患者3例，其中男1例，女2例，以成人为主，初诊时1例出现嗜酸性细胞增多；3例患者CD13、CD33、CD34均阳性，2例出现CD19共表达，其中1例伴cCD79a弱阳性；1例患者出现额外的+8染色体异常，2例合并GATA2基因突变，1例患者合并KRAS基因突变，1例患者合并BCOR基因、DNMT3A、U2AF1、NRAS突变。2例患者给予IA方案（去甲氧柔红霉素12 mg/m2/d×3 d+阿糖胞苷100～200 mg/m2/d×7 d）化疗后达完全缓解，后经异基因造血干细胞移植达持续缓解；1例患者行DAC+半程ECAG（地西他滨20 mg/m2×3 d,阿克拉霉素20 mg,隔日1次×3 d,阿糖胞苷10 mg/m2,每12 h 1次×7 d,粒细胞集落刺激因子300μg,每日1次×7 d）方案化疗后缓解，后复发，行HD-Arac+VP16（阿糖胞苷2 g/m2,每12 h 1次×3 d,依托泊苷100 mg/m2/d×6 d）方案化疗后达CR2。AML-MTG16融合基因阳性多以成人为主，女性多见，部分患者可合并嗜酸性粒细胞增多，且预后不良。

关键词：
AML
AML-MTG16
t(16;21)(q24;q22)
嗜酸性粒细胞
急性髓系白血病
加入收藏

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一类造血干细胞恶性增殖性疾病，该病常可检测到特定的染色体易位和倒位，受影响的基因通常在造血细胞增殖和分化的调节中起重要作用[1]。t(16;21)(q24;q22)是一种罕见的白血病染色体异常，位于16号染色短臂2区4带上的髓系易位基因(myeloid translocation gene, MTG16)与21号染色体短臂2区2带上的急性髓系白血病1基因(acute myeloid leukemia 1,AML1)发生融合，该融合基因参与诱导白血病的发生[2]。t(16;21)(q24;q22)发生率较低，多发生于治疗相关的AML(t-AML)或骨髓增生异常综合征(t-MDS),以M2多见，部分患者外周血或骨髓可出现嗜酸性粒细胞增多[3]。发生t(16;21)(q24;q22)的患者中，儿童患者的预后较好，而成年患者往往预后不良[3-4]。我们在2015—2021年于苏州大学附属第一医院血液科就诊的患者中，发现3例伴t(16;21)(q24;q22)的AML-MTG16融合基因阳性的患者，现就此3例患者的临床资料进行报道，并与既往文献作比较，以加强对此类患者的认识。

1、病例资料

例1,女，10岁，因“确诊AML 1个月余”于2017年3月入院。初诊血常规：白细胞计数19.39×109/L,血红蛋白115 g/L,血小板计数206×109/L;骨髓细胞形态学：原幼32.5%;免疫分型：66.6%的幼稚细胞群体；CD34、HLA-DCD19、CD14、CD13、CD33、CD15、CD117、MPO阳性，为髓系、单核系表达；染色体分析：46,XX,t(16;21)(q24;q22)[10]。融合基因检测：AML-MTG16(+);二代测序(next generation sequencing, NGS)检测到KRAS基因G12D突变(VAF:30.1%)。2017年3月10日开始给予IA方案(去甲氧柔红霉素12 mg/m2/d×3 d+阿糖胞苷100～200 mg/m2/d×7 d)诱导化疗达完全缓解(complete remission, CR);4月19日行IA方案(10 mg/m2)巩固1个疗程，5月20日复查骨髓形态：骨髓象增生活跃，原幼细胞占3.5%;骨髓微小残留病变：2.5×10-4。染色体核型未见明显异常。AML-MTG16(+),KRAS(-)。此后给予中剂量阿糖胞苷强化治疗1个疗程；6月24日开始改良Bu/Cy(司莫司汀250 mg/m2,-10 d, 阿糖胞苷4 g/m2,-9 d～-8 d, 白消安4 mg/kg/d, -7 d, 环磷酰胺1.8 g/m2/d, -4 d～-3 d)预处理，ATG/MMF/CsA/短程MTX(环孢素3 mg/kg/d, -10 d起，短程甲氨蝶呤15 mg/m2,+1 d, 10 mg/m2,+3 d、+6 d、+11 d, 霉酚酸酯15 mg/kg/d, 每日2次，-10 d起，兔抗人胸腺细胞球蛋白2.5 mg/kg/d×3 d)预防移植物抗宿主病。7月4日回输脐血干细胞一份(HLA 5/6相合，女性，血型O型，单个核细胞计数8.97×108/kg, CD34+细胞计数12.85×105/kg);回输患者父亲半相合骨髓造血干细胞(A+供AB+),单个核细胞计数13.67×108/kg, CD34+细胞计数4.72×106/kg, CD3+细胞计数1.41×108/kg。患者移植后至随访日期仍处于骨髓缓解状态，融合基因持续阴性，一般情况良好，未出现严重移植物抗宿主病。

例2,女，20岁，因“乏力20余天”于2017年3月入院。血常规：白细胞计数2.66×109/L,血红蛋白34 g/L,血小板计数43×109/L。骨髓细胞形态学：骨髓有核细胞增生减低，原始细胞占21%;免疫分型：29.5%的幼稚细胞群体；CD34、HLA-DR、CD19、CD13、CD117、CD33、MPO阳性，cCD79a弱阳性，为髓系表达；染色体核型：46,XX,t(16;21)(q24;q22)[5]/47,idem, +der(1) t(1; )(p31; )[3]/46,XX[2]。FISH结果：7q31缺失阳性率24%;融合基因：AML1-MTG16(+);NGS:CSF3R基因Q776突变(VAF:3%),GATA2基因L305V突变(VAF:5%),GATA2基因T354M突变(VAF:49.5%)。3月21日行DAC+半程ECAG方案(地西他滨20 mg/m2×3 d, 阿克拉霉素20 mg, 隔日1次×3 d, 阿糖胞苷10 mg/m2,每12 h 1次×7 d, 粒细胞集落刺激因子300 μg, 每日1次×7 d)诱导化疗达CR;骨髓微小残留病变：0.7×10-4。6月份门诊复查外周血分类：原幼6%,考虑本病复发可能，7月1日行HD-Arac+VP16方案(阿糖胞苷2 g/m2,每12 h 1次×3 d, 依托泊苷100 mg/m2/d×6 d)化疗达CR2,后未规律治疗。

例3,男，57岁，因“确诊AML 3个月”于2020年11月入院。患者2020年8月出现头痛伴乏力，血常规：白细胞计数5.69×109/L,血红蛋白51 g/L,血小板计数40×109/L。骨髓细胞形态学：骨髓增生活跃，原始粒细胞19.2%,原幼单核细胞26.8%,嗜酸性粒细胞增高(占9.2%),考虑AML-M4E0;免疫分型：分析60.82%的幼稚细胞群体，为髓系单核系来源，另见嗜酸性粒细胞10.31%,比例增高；染色体核型：48,XY,+8,+15,del(21)(q22)[4]/49,idem, mar[9]/49,idem, +6[5]。融合基因：AML-MTG16(+),WT1:22.1%。NGS:BCOR基因突变(VAF:73.20%),DNMT3A基因突变(VAF:42.80%),GATA2基因突变(VAF:3.70%),U2AF1基因突变(VAF:43.70%),NRAS基因突变(VAF:44.60%)。8月28日行IA方案诱导化疗达CR;融合基因：AML-MTG16 0.51%。基因突变：BCOR、DNMT3A、U2AF1、GATA2突变阴性。给予MD-Arac+IDA方案(阿糖胞苷1 g/m2,每12 h 1次×3 d, 去甲氧柔红霉素10 mg×4 d, 阿糖胞苷200 mg×7 d)巩固化疗。11月12日行改良Bu/Cy方案(司莫司汀250 mg/m2,-10 d, 阿糖胞苷4 g/m2,-9 d～-8 d, 白消安4 mg/kg/d, -7 d, 环磷酰胺1.8 g/m2/d, -4～-3 d)预处理，CsA、ATG、小剂量MTX(环孢素3 mg/kg/d, -10 d起，短程甲氨蝶呤15 mg/m2,+1 d, 10 mg/m2,+3 d、+6 d、+11 d, 霉酚酸酯15 mg/kg/d, 每日2次，-10 d起，兔抗人胸腺细胞球蛋白2.5 mg/kg/d×3 d)预防移植物抗宿主病，12月1日回输无关供体外周血干细胞(男，33岁，HLA 10/10,A+供A+),单核细胞计数6.5×108/kg, 其中CD34+细胞计数10.44×106/kg, CD3+细胞计数1.09×108/kg, 给予输注50%,其余冻存，患者目前疾病为缓解状态。3例t(16;21)(q24;q22)患者的临床和细胞遗传学特征见表1。

表1 3例t(16;21)(q24;q22)患者的临床和细胞遗传学特征

2、讨论

自1989年Raimondi等[5]首次发现以来，伴有t(16;21)(q24;q22)的AML1-MTG16融合基因阳性的血液肿瘤国外累积报道了37例，国内仅见1例同时伴有t(9;22)(q34;q11)和t(16;21)(q24;q22)的t-AML的报道[6]。我们在2015—2021年于苏州大学附属第一医院血液科就诊的患者中，发现3例伴有t(16;21)(q24;q22)的AML-MTG16融合基因阳性的患者。

既往研究发现t(16;21)(q24;q22)是一种罕见但非随机的染色体异常[7-9],其发生率低，大部分在t-MDS或t-AML中出现；成人患者更为多见，女性的发病率比男性更高，中位年龄为42(3～73)岁；部分患者初诊外周血或骨髓出现嗜酸性粒细胞增多，在儿童尤甚[10]。形态学上，t(16;21)患者多与M2患者形态相似[9],Liu等[3]研究发现，部分患者可见核周围的核窝或Auer小体；另有患者可见成熟期粒细胞的形态发育不良。t(16;21)患者的免疫表型均可见CD13、CD33、CD34阳性[3,8-9],部分患者出现CD19异常共表达[3]。在细胞遗传学方面，t(16;21)患者的核型除了可出现单一的克隆性异常外，嵌合型8号三体是最常见的额外的染色体异常[7-9,11-12],del(7q)是第二常见的染色体异常，另有部分患者出现3个或3个以上染色体异常[3]。在分子生物学方面，既往研究显示5例进行检查的患者FLT3和KRAS突变均为阴性[3],另对2例患者进行NGS检测，其中1例显示DNMT3A、JAK2和KIT突变。本研究纳入的3例患者均为初诊AML,1例为儿童AML,另外2例为成人AML,初诊时1例出现嗜酸性细胞增多；免疫表型结果显示，3例患者CD13、CD33、CD34均阳性，1例出现CD19共表达，1例出现CD19共表达伴cCD79a弱阳性；遗传学方面，1例患者出现额外的+8染色体异常，这与既往文献报道相符合。NGS结果显示，2例患者合并GATA2基因突变，1例患者合并KRAS基因突变，1例患者合并BCOR基因、DNMT3A、U2AF1、NRAS突变，关于这类患者的分子生物学异常尚需要更多的样本数据验证。

既往研究表明，t(16;21)(q24;q22)患者多发生于t-MDS或t-AML。大部分患者因之前的癌症接受了化疗，其中多数患者使用了DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂或烷化剂[9],在使用药物和继发性疾病出现之间的中位潜伏期约为3年[7]。有研究显示，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂在涉及RUNX1基因位点的治疗相关髓系肿瘤的发展中可能起作用[13]。本研究患者均为原发性AML,既往并未有过放疗或化疗史。

AML1是人类白血病中最常见的突变基因之一，它含有一个高度进化保守的结构域，称为Runt结构域，负责DNA结合和与伴侣蛋白CBFβ的异二聚化。AML1在所有造血系中广泛表达，并调控各种造血基因的表达[14]。MTG16属于MTG蛋白因子家族，该家族由3个成员组成，分别为①RUNX1T1,又称ETO、MTG8或CBFA2T1;②CBFA2T2,又称MTGR1;③CBFA2T3,又称MTG16或ETO2。3个MTG家族成员都有4个进化保守区域，称为NHR(Nervy同源区)1、2和3,以及一个锌指结构域(NHR4)[15]。MTG家族属于转录辅助抑制因子，这些蛋白与大量已知的转录复合物结合，招募其他辅助抑制因子和组蛋白修饰酶，作为支架来加强转录抑制和染色质沉默[16]。近年来研究表明，MTG16对调节造血干细胞增殖和分化具有独特的重要作用，MTG16可能是表达E2A-Pbx1融合蛋白的急性淋巴细胞白血病的潜在治疗靶点[16]。进一步了解MTG16如何调节细胞增殖和分化的研究可能会为白血病治疗带来新的方法。

21q22上的AML1基因与16q24上的MTG16基因之间发生融合的位点，在AML1基因的外显子5和6之间，以及MTG16的外显子1和2或外显子3和4之间，MTG16的外显子3和4之间的断点，被认为是继发性白血病的特征[2,7,12]。AML1-MTG16嵌合蛋白具有AML1的Runt同源DNA结合结构域(RHD)、MTG16的两个C端锌指基序和MTG16的Nervy同源结构域1～3,这与AML1-MTG8嵌合蛋白相同，表明AML1-MTG16是AML1-MTG8的变异体，二者具有相似的生物活性[2,17]。研究发现AML1-MTG16是一种转录辅助抑制子，能够募集组蛋白脱乙酰酶，从而抑制AML1靶基因的表达[18-19]。

综上所述，伴有t(16;21)(q24;q22)的AML1-MTG16融合基因阳性的AML患者罕见，传统的化疗方法效果有限，异基因造血干细胞移植仍是最佳的治疗策略。有研究表明骨髓微小残留病变监测不仅可以评估疗效、预警疾病复发，并且可以指导治疗方案的选择，以提高患者的预后和生存[20]。对于此类罕见的AML患者，精准化治疗方案或许是未来的发展方向。

本研究的局限性在于仅为单中心病例报告，病例数较少，尚需多中心大样本的病例研究。

参考文献:

[6]董晓燕,李玉龙,邬成业,等.同时伴有t(9;22)(q34;q11)和t(16;21)(q24;q22)的治疗相关性急性髓系白血病一例报告并文献复习[J].中华血液学杂志,2019,45(11):956-958.

[20]常英军,赵晓甦.微小残留病指导的急性髓细胞白血病分层治疗[J].临床血液学杂志,2023,36(5):309-315.

基金资助:国家自然科学基金(No:81970142､82170158);

文章来源:向萌,陈玙,王丽君,等.AML-MTG16融合基因阳性急性髓系白血病临床分析[J].临床血液学杂志,2024,37(09):663-666+671.