慢性髓系白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性肿瘤，约占成人白血病的15%-20%，发病率随年龄增长而逐渐增加[1-2]。CML主要由9号染色体上的C-ABL原癌基因移位至22号染色体，并与后者的断裂点集中连接，进而形成BCR-ABL融合基因所致。BCR-ABL编码的p210BCR-ABL蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，能引起下游信号蛋白磷酸化，从而影响细胞的增殖分化、凋亡及粘附。虽然不同种类酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世在一定程度上可有效改善CML患者的预后，但是不同年龄段CML患者的临床特点、疗效及预后仍存在差异[3-4]。为了进一步深入了解不同年龄阶段CML的差异，选择合适的TKI，本研究对上海市奉贤区中心医院血液科41例初发成人CML慢性期(CML-CP)患者的临床数据进行了回顾性分析，现报道如下。

一、资料与方法

病例资料

回顾性分析自2015年1月至2021年5月在上海市奉贤区中心医院血液科收集的确诊并定期随访的病例资料。收集患者的以下临床信息:人口学数据、体征、合并症、不同危险度分层、初诊白细胞数、血红蛋白浓度、血小板数、乳酸脱氢酶水平、外周血嗜碱性粒细胞比例、外周血嗜酸性粒细胞比例、骨髓原始细胞比例、细胞学检查、组织学检查、TKI种类和剂量、疗效情况及TKI相关不良反应。所有患者的诊断、分期及疗效评价均参照《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020版)》。

治疗方案

本中心所有的患者均接受标准剂量TKI，包括伊马替尼(400 mg qd)、达沙替尼(100 mg qd)和氟马替尼(600 mg qd)，参加临床试验按要求服用指定药物规定剂量。根据血常规、生化监测、心电图、B超、治疗反应和TKI不良反应等情况，在治疗期间酌情进行辅助治疗、剂量调整或暂时停药和调整TKI类型。治疗的前3个月，每周监测血常规，每两周监测生化指标;3个月后，每月监测血常规。在治疗的第3、6、12个月分别进行血液学和细胞遗传学检测，同时在分子水平上检测BCR-ABL融合基因的转录水平。

疗效评估

血液学监测:完全血液学缓解:白细胞<10×109/L，血小板<450×109/L，外周血嗜碱性粒细胞比例<5%，无髓外浸润的症状或体征，脾脏不可触及。细胞遗传学:完全细胞遗传学反应(CCyR) Ph+=0。分子学:主要分子学反应(MMR):BCR-ABLIS≤0.1%;MR4.0:BCR-ABLIS≤0.01%;MR4.5:BCR-ABLIS≤0.0032%。

最佳反应:(1)3个月BCR-ABLIS≤10%;(2)6个月BCR-ABLIS≤1%;(3)12个月BCR-ABLIS≤0.1%。治疗失败:(1)3个月BCR-ABLIS>10%;(2) 6个月BCR-ABLIS>10%;(3)12个月BCR-ABLIS>1%。

治疗结局

无进展生存期(PFS):从接受TKI治疗直至进展到加速期或急变期、死亡或末次随访的时间。总体生存期(OS):从开始TKI治疗直至死亡或末次随访的时间。

不良反应

血液学不良反应:参照WHO抗肿瘤药物不良事件评价标准，白细胞和血小板减少≥3级的标准分别为白细胞<2.0×109/L、血小板<50×109/L。非血液学不良反应未进行分级，仅做分类描述。

随访

主要采用门诊或电话联系的方式进行随访，随访截止时间为2022年5月，中位随访时间48(12-88)个月。

统计学分析

使用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析。组间比较的计量资料采用非参数Mann-Whitney U检验，计数资料则采用Fisher精确检验。使用KaplanMeier法分析生存率，log-rank检验分析不同组别间的生存曲线差异。将单因素分析中P<0.2的变量引入Cox回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

患者临床特征

收集的41例患者中男性27例(65.9%)，女性14例(34.1%)，中位年龄56(19-84)岁。以60岁为年龄界限，将患者分为两组，<60岁组22例(53.7%)，中位年龄41.5(19-58)岁，≥60岁组19例(46.3%)，中位年龄65(60-84)岁。两组比较结果显示，合并症、Sokal积分中/高危、骨髓纤维化和乳酸脱氢酶≥1 000 U/L这4个因素在≥60岁组中占比明显增加(均P<0.05)，而性别、ELST积分、白细胞数、血小板数、外周血嗜碱性粒细胞比例、外周血嗜酸性粒细胞比例和骨髓原始细胞比例等在两组间的分布差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

TKI用药情况

所有患者用药开始前均排除用药禁忌，电解质及QT间期均正常。41例患者中有36例(87.8%)使用国产伊马替尼，5例(12.2%)使用原研伊马替尼。患者选择国产药物与原药药物的比例在两组中的差异无统计学意义(P>0.05)。TKI中位治疗时间为48(12-88)个月，有5例患者因医保及经济原因更换为国产伊马替尼，截至随访末期，服用伊马替尼有28例(68.3%)、达沙替尼7例(17.1%)、氟马替尼5例(12.2%)、参加北京第三代TKI临床试验1例(2.4%)(具体药物不详)。有22例(53.6%)患者接受标准剂量TKI治疗，其中包括<60岁患者14例(34.1%)，≥60岁患者8例(19.5%);另外13例(31.7%)患者由于TKI不耐受或未达到治疗反应。服用减低剂量的TKI，其中<60岁4例(9.7%)，≥60岁9例(22.0%)。5例(12.2%)患者服用大剂量TKI，其中<60岁3例(7.3%)，≥60岁2例(4.9%)。在随访末期使用TKI的患者比例在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。随着年龄的增加，≥60岁患者使用减量的TKI比例显著增加，两组间差异具有统计学意义(P<0.001)(表2)。

疗效评估

41例患者治疗3个月后均获得完全血液学缓解，治疗3、6、12个月后，<60岁和≥60岁患者的MMR分别为13.6%和10.5%(P>0.05)、59.1%和42.1%(P<0.01)、72.7%和68.4%(P<0.001)(图1A)。两组在治疗3、6、12个月后的MR4.0分别为4.5%和5.3%(P>0.05)、45.5%和21.1%(P<0.001)、72.7%和47.4%(P<0.001)(图1B)。两组在治疗3、6、12个月后的MR4.5分别为4.5%和5.3%(P>0.05)、27.3%和21.1%(P<0.01)、68.2%和47.4%(P<0.001)(图1C)。两组获得MMR、MR4.0和MR4.5中位时间一致，均为6个月。治疗3、6、12个月后，累计出现最佳治疗反应的患者数为30例，<60岁和≥60岁组均为15例(15/41,36.6%)，所占比例分别为22.73%和21.05%、27.27%和15.79%、18.18%和42.11%，两组间差异具有统计学意义(P<0.001);有11例患者治疗失败，<60岁组7例(17.1%)，≥60岁组4例(9.8%)，所占比例分别为13.64%和10.53%、9.1%和0、9.1%和10.53%，两组间差异具有统计学意义(P=0.003)。<60岁组治疗失败的患者中1例发生V299L突变，1例发生T315I突变，1例发生F311L突变，2例因疾病恶化最终死亡;≥60岁组治疗失败的患者中有2例因疾病恶化死亡，4例因其他原因死亡(脑出血、脑梗死、糖尿病性肾病、主动脉夹层破裂)。生存分析结果显示，<60岁和≥60岁组患者的5年OS率分别为89.5%和78.3%,5年PFS率分别为81.8%和73.9%，比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

TKI不良反应

根据CTCAE分级，血液学不良反应≥3级的患者共计9例(22.0%),<60岁患者有6例(27.3%)，其中3例(13.6%)患者出现≥3级白细胞和血小板计数减少，3例(13.6%)患者血小板减少;≥60岁患者有3例(15.8%)，均发生≥3级白细胞和血小板计数减少。两组患者的血液学不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

有16例(39.0%)患者发生了非血液学不良反应，<60岁患者有6例(27.3%)，其中眼睑及下肢水肿1例(4.5%)，关节痛1例(4.5%)，皮疹1例(4.5%)，胸腔积液2例(9.1%)，肌酸激酶升高1例(4.5%);≥60岁患者有10例(52.6%)，其中眼睑及下肢水肿4例(21.1%)，皮疹2例(10.5%)，肾损害4例(21.1%)。随着年龄的增加，使用TKI的非血液学不良反应在≥60岁患者中的比例明显增加，两组比较差异具有统计学意义(P<0.001)。两组患者TKI不良反应比较见图2。

两年龄组对TKI疗效及预后影响因素的多因素分析

单因素分析结果显示，有合并症、Sokal积分中/高危、骨髓纤维化和乳酸脱氢酶≥1 000 U/L的患者在≥60岁组中的比例明显增多，而<60岁患者容易伴随脾脏肿大。多因素分析未发现影响TKI疗效及预后的不良因素。

三、讨论

本研究回顾性分析了自2015年1月至2021年5月在我院收治的41例初发成人CML-CP患者的临床资料，比较了<60和≥60岁两个年龄组患者的临床特点和预后，并预测了影响患者TKI治疗反应和结局的因素。结果显示，有合并症、Sokal积分中/高危、骨髓纤维化、乳酸脱氢酶≥1 000 U/L、服用减量的TKI的比例及TKI治疗非血液学不良反应发生率在≥60岁患者中显著增加，而性别、白细胞数、血红蛋白、血小板数、外周血嗜碱性粒细胞比例、外周血嗜酸性粒细胞比例和骨髓原始细胞比例在两年龄组间的分布差异无统计学意义。多因素分析结果显示未发现影响TKI疗效及预后的不良因素。

国内外流行病数据显示，西方国家CML中位发病年龄为57-67岁，而我国则为45-50岁[1,5]，并且男性发病率略高于女性[6]，本研究中CML患者的男女比例约1.93∶1，发病中位年龄为56(19-84)岁。由于本研究样本量较少，中位发病年龄与国内外略有偏差，但男女比例与国外报道基本相似。Peng等[3]发现，在脾脏肿大、白细胞≥100×109/L、贫血、外周血原始细胞比例较高的患者中，有合并症、Sokal积分中/高危的患者比例增加。然而，随着年龄的增长，初诊比例降低，说明疾病的增殖侵袭度逐渐降低。研究发现，初诊时伴有合并症、骨髓纤维化、Sokal积分中/高危、乳酸脱氢酶升高在老年患者中的比例增加，说明年龄是导致疾病进展和预后的不良指标之一[7-9]，同时年轻人初诊时脾脏肿大是不良预后因素[4]。本研究结果显示，CML患者在初诊时发现有合并症、骨髓纤维化、Sokal积分中/高危、乳脱氢酶≥1 000 U/L的比例增加，与上述国内外报道一致。综上，年龄可能是影响患者不良预后和或疾病进展的不利因素，CML患者需要定期对骨髓状况、腹部B超、合并症等进行评估治疗。

Castagnetti等[4]、C'ojbaˇsic'等[10]和Latagliata等[11]的研究表明，使用一线伊马替尼治疗连续型CML-CP，疗效在不同的年龄段中存在差异，中年患者CCyR及MMR与年轻和老年患者相比，疗效更好，有较高的最佳反应应答率、PFS及OS率，还发现不同的合并症和TKI相关的不良事件可能是导致老年患者治疗失败的主要原因，而疾病诊断较晚、侵袭性的疾病特征、TKI治疗的副作用和较差的依从性则可能是年轻患者治疗失败的重要原因。ENEST1研究表明，使用2GTKI治疗不同年龄组CML-CP患者，各年龄组对MR4.0及MR4.5的获得率及OS率较伊马替尼更显著，但对于≥75岁Sokal高危、18-39岁Sokal中危的患者MR4.0获得率较其他年龄组偏低[12]。本研究结果显示，使用TKI治疗6、12个月后，<60岁患者的MMR、MR4.0、MR4.5及OS率均高于≥60岁患者，该结果与文献报道相符，可能是由于较好的依从性和较少的合并症最大限度地提高了治疗效果。Belohlavkova等[13]研究发现，获得CCyR、MMR、MR4.0及MR4.5应答率在不同年龄组中不会受伊马替尼剂量的影响，而年龄和伊马替尼剂量会影响老年患者的生存期。Ono等[14]的前瞻性研究结果显示，年龄不影响CML患者在任何时间的治疗反应获得率，但可能影响其生存期，不同年龄段的CML-CP患均可选择2GTKI作为有效的一线治疗药物。本研究中≥60岁患者的治疗效果不佳和生存期缩短，可能与TKI剂量、TKI治疗副作用及合并症等有一定的关系，对于治疗失败患者要及时更换2GTKI，尽快实现分子生物学反应，延长生存期。意大利一项多中心研究结果显示，年龄不影响预后，Sokal危险度对预后的影响较小，而合并症和ELTS评分分级对预后的影响较大，CML相关性死亡率在不同TKI药物之间无明显差异[15]。本研究发现，与Sokal积分相比，ELST低危的患者明显增多，选择合适的评分系统对于CML-CP患者的预后和选择合适的TKI至关重要。多因素分析未发现影响TKI疗效及预后不良因素，可能与样本量少有关。

此外，国内外多项研究表明，老年患者血液学和非血液学不良反应的发生率明显增高，患者TKI减量、中断或停药的比例也因此而上升[3-4,10-11]。本中心研究结果与文献报道类似，随年龄增长，非血液学不良反应发生率上升，减少服用TKI的患者比例明显增高，但在血液学不良反应发生率上两年龄组差异无统计学意义。

综上所述，不同年龄组初发CML-CP患者的临床特点、疗效、预后及非血液学不良反应的发生率具有异质性。针对不同年龄段CML-CP患者的临床特点，应该同时考虑患者因素和药物因素，设计合理的TKI治疗策略，以改善患者预后。由于本研究是回顾性研究，无法确认和监测患者服药的依从性和规律性，因此可能会对研究结果造成一定的影响。

参考文献:

5中华医学会血液学分会.慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版).中华血液学杂志,2020,41(5):353-364.

基金资助:上海市奉贤区第二批临床诊疗中心建设项目(fxlczlzx-a-202105); 上海市奉贤区科委重点科研项目(20160801);

文章来源:焦霞霞,张园园,潘静,等.单中心成人慢性髓系白血病慢性期临床特点和生存分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(05):1381-1387.