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去甲基化药物在慢性粒单核细胞白血病中的临床疗效观察

2024-01-29 79 上传者：管理员

摘要：目的：观察去甲基化药物在慢性粒单核细胞白血病（CMML）中的临床疗效及安全性。方法：回顾性分析2014年2月至2021年6月在河北医科大学第二医院确诊为CMML并应用去甲基化药物治疗的患者的临床资料、疗效指标、生存期及安全性。结果：共有25例CMML患者接受去甲基化药物治疗，18例以地西他滨为基础治疗，7例以阿扎胞苷为基础治疗。其中20例获得应答，7例获得完全缓解（CR）,CR患者均以地西他滨为基础治疗，5例CR发生于治疗的前4个疗程。中位随访16.4(9.4-20.5)个月后，4例CR患者进展为急性髓系白血病。25例CMML患者的中位总生存期为17.4个月（95%CI:12.437-22.363）。按照MDAPS、CPSS、CPSS-mol、MMM预后积分系统分别对患者进行危险度分层，仅发现MDAPS预后积分系统不同危险度分层与生存期之间的差异有统计学意义。CMML患者应用去甲基化药物的常见不良反应包括感染、胃肠道反应、血液学毒性、皮肤过敏和肝功能损伤。所有患者给予相应的治疗后，症状均得到改善。结论：去甲基化药物对CMML患者治疗有效，且安全性良好。CR多发生于治疗的前4个疗程，对于无应答的患者，可应用去甲基化药物联合小剂量化疗。去甲基化药物可以延缓病情但并不能阻止CMML的疾病进展。

关键词：
去甲基化药物
安全性
完全缓解
总生存期
慢性粒单核细胞白血病
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慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia,CMML）是一种较为少见的克隆性造血系统恶性肿瘤，兼具骨髓发育异常和骨髓增生的临床特点。该病临床表现具有极大异质性，主要表现为持续性外周血单核细胞增多，一系或多系血细胞发育异常以及增生性特征，包括骨髓增生、脾肿大等，并且随着时间的推移，有向急性髓系白血病（AML）转变的内在倾向。CMML整体预后较差，因此，临床医生应在患者初诊时尽量获得细胞遗传学及分子生物学资料，依据遗传预后积分系统进行预后危险度分层，从而更准确地判断预后，制定出更加适合患者的治疗方案。目前，CMML的治疗主要包括支持治疗、细胞毒药物、去甲基化药物和异基因造血干细胞移植。其中，支持治疗与细胞毒药物仅用于CMML的姑息性治疗。异基因造血干细胞移植是目前唯一已知可能治愈本病的方法，但大部分患者并不具备移植条件。本研究收集了于河北医科大学第二医院确诊并应用去甲基化药物治疗的CMML患者的诊疗资料，着重观察去甲基化药物在CMML患者中的临床疗效，现报道如下。

一、资料与方法

病例资料

纳入2014年2月至2021年6月于河北医科大学第二医院确诊为CMML并应用去甲基化药物治疗的患者共25例。患者一般资料包括初诊时的血常规、血生化、肺部CT、肝脾超声、骨髓细胞形态学及骨髓病理学、外周血涂片、流式细胞学、荧光原位杂交（FISH）、染色体核型分析、融合基因、二代测序（NGS）等检查结果。所有CMML患者均符合2016年WHO诊断标准[1]。

治疗方案

AZA方案：阿扎胞苷（AZA),75 mg/m2，皮下注射，d 1-7,28 d为1个疗程。AZA+CHG方案：AZA,75 mg/m2，皮下注射，d 1-7；阿糖胞苷，10 mg/m2,q12h，皮下注射，d 3-9；高三尖杉酯碱，1 mg/d，静点，d 3-6；粒细胞集落刺激因子（G-CSF),300μg/d，皮下注射，d 1-9。28 d为1个疗程。AZA+CAG方案：AZA,75 mg/m2，皮下注射，d 1-7；阿糖胞苷，10 mg/2,q12h，皮下注射，d 1-14；阿克拉霉素，10 mg/d,m静滴，d 1-8;G-CSF,300μg/d，皮下注射，d 1-14。28 d为1个疗程。DEC方案：地西他滨（DEC),20mg/m2，静点，d 1-5,28 d为1个疗程。DEC+CAG方案：DEC,20 mg/m2，静点，d 1-5；阿糖胞苷，10mg/m2,q12h，皮下注射，d 1-14；阿克拉霉素，10mg/d，静滴，d 1-8;G-CSF,300μg/d，皮下注射，d1-14。28 d为1个疗程。DEC+CHG方案：DEC,20mg/m2，静点，d 1-5；阿糖胞苷，10 mg/m2,q12h，皮下注射，d 3-9；高三尖杉酯碱，1 mg/d，静点，d 3-6;G-CSF,300μg/d，皮下注射，d 1-9。28 d为1个疗程（表1）。本研究经河北医科大学第二医院伦理委员会批准，所有患者及其家属治疗前均获得知情同意并签署知情同意书。

观察指标

本研究中观察指标包括总体反应率（ORR）、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（Om R）、骨髓部分缓解（Pm R）及临床获益（CB）等疗效指标，总生存期（OS）、转化为AML的时间等生存指标及安全性指标。其中疗效指标评判标准采用成人MDS/MPN统一疗效标准[2]。

随访

所有患者自确诊之日起进行随访，采用电话随访或就诊随访的方法，随访时间截止2021年12月31日，中位随访时间16.4(9.4-20.5）个月。ORR定义为CR率、PR率、Om R率、Pm R率及CB率之和，OS定义为自诊断日期起至死亡或随访截止日期。

统计学分析

应用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差描述，对于不符合正态分布的计量资料则采用中位数（P25,P75）进行描述，计数资料以百分比形式表示。分类变量的四格表资料采用Fisher确切概率法进行统计学分析。采用Kaplan-Meier生存曲线计算OS，并用log-rank检验对比生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

临床特点

25例CMML患者中，21例为男性，4例为女性，男女比例达5.25∶1。患者中位年龄63(58.5,66）岁。白细胞中位数为28.82×109/L，单核细胞绝对值中位数为4.884×109/L，血小板中位数83×109/L，血红蛋白中位数83 g/L。7例出现淋巴结肿大，10例存在脾肿大。按照WHO分型，6例为CMML-0型，7例为CMML-1型，12例为CMML-2型。按照西班牙细胞遗传学危险分层分组，20例为低危组，4例为中危组，1例为高危组。中位治疗疗程为5(4,8.5）个疗程。中位随访时间16.4(9.4-20.5）个月，10例转化为AML。所有患者均获得细胞遗传学资料，其中有5例存在细胞遗传学改变。18例可获得分子生物学资料，其中15例存在分子生物学改变。常见的分子生物学改变包括ASXL1突变（6例）、NRAS突变（6例）、TET2突变（5例）、RUNX1突变（3例）、U2AF1突变（3例）。

疗效评价

25例CMML患者中20例获得应答，7例达到CR。所有获得CR的患者均应用了以DEC为基础的治疗方案（表2）。

按照WHO分型对患者进行分组，12例CMML-2型患者中有11例产生应答，5例获得CR,ORR及CR率均高于CMML-0型及CMML-1型患者，但比较差异无统计学意义（表3）。

7例CR患者中有5例CR发生于治疗的前4个疗程，2例发生于治疗的4-6个疗程，无患者于治疗6个疗程后获得CR，获得CR的患者平均持续时间为（4.45±2.62）个月。但即使患者获得CR，仍有4例进展为AML。

生存期指标

25例CMML患者的中位OS为17.4个月（95%CI:12.437-22.363）。按照WHO分型，CMML-0组的中位OS为17.4个月（95%CI:7.523-27.277);CMML-1组至随访截止日期仍有5例患者存活，因此其中位生存时间未达到；CMML-2组的中位OS为13.5个月（95%CI:10.784-16.216)(log-rank P=0.111）。

将未获得分子生物学资料的7例患者按照M.D.安德森预后积分系统（MDAPS）和CMML特异性预后积分系统（CPSS）分别进行危险度分层，仅观察到MDAPS危险度分层与中位OS之间存在统计学差异（图1，表4）。

将获得分子生物学资料的18例患者按照CMMI临床/分子预后积分系统（CPSS-mol）和梅奥分子模型（MMM）分别进行危险度分层。均未观察到危险度分层与中位0S之间存在统计学差异（表4）。

获得CR的患者进展为AML的中位时间为14.9个月（95%CI:8.819-20.981），而未获得CR的患者进展为AML的中位时间为7.7个月（95%CI:3.499-11.901)(log-rank P=0.216）。获得CR患者的中位OS为20.5个月（95%CI:13.315-27.685），未获得CR的中位OS为16.4个月（95%CI:9.538-23.262)(logrank P=0.367）。

安全性

25例CMML患者中有23例出现感染，12例出现胃肠道反应，8例出现血液学毒性，4例出现皮肤过敏，4例出现肝功能损伤。其中，感染以上呼吸道及肺部感染最常见，所有感染患者给予抗感染治疗后症状均得到好转。在出现血液学毒性的8例患者中，有7例患者输注血制品或应用细胞因子后，血常规指标均得到改善，有1例患者因严重骨髓抑制停药。对于胃肠道反应、皮肤过敏及肝功能损伤，给予相应的对症处理后，患者症状均得到改善。这表明去甲基化药物安全性良好，大多数老年患者可耐受。

三、讨论

CMML是一种少见的慢性髓系白血病，病因目前尚不明确，常见的临床症状包括发热、乏力、出血、盗汗、体重减轻等，约半数患者可出现肝脾肿大。因其发病率低，且最初被列为MDS的一个亚型，导致专门针对CMML的临床研究较少。国外报道CMML的年发病率约为（1-4）/10万[3]，以男性多发，男女发病比例约为1.5-3.0∶1[4]。多数患者初诊年龄较大，中位发病年龄大于70岁[5]。国内目前尚未对流行病学进行精确统计。本研究数据显示CMML患者的中位发病年龄为63岁，以男性多发，男女比例达5.25∶1，与国外数据相比，本研究中CMML患者发病年龄更加低龄化。

本研究结果显示，25例CMML患者中有5例存在细胞遗传学改变，未发现存在特异性染色体异常，这与国外的研究结果相近[6]。在可获得分子生物学资料的18例患者中，有15例存在分子生物学改变，稍低于国外的研究数据[7]，比较常见的改变包括ASXL1、NRAS、TET、RUNX1及U2AF1突变等。

去甲基化药物对本组CMML患者治疗有效且安全性良好，反应率符合大部分国外回顾性研究的数据结果[8,9,10,11]。至随访截止日期，25例CMML患者的中位OS为17.4个月，与国外大部分文献报道的12-29个月相近[8,9,10,11,12,13,14,15]。不仅如此，本研究结果显示，按照WHO分型，CMML-2型患者的反应率均高于CMML-0及CMML-1型患者，提示CMML-2对去甲基化药物的治疗反应或许更为敏感，暂未发现WHO分型与生存期之间的明确关系。应用去甲基化药物获得CR多发生于治疗的前4个疗程，对于治疗的前4个疗程单药应用去甲基化药物无应答的患者，可加用联合化疗，这或许可以帮助患者获得应答。由于去甲基化药物主要通过改变表观遗传学来发挥作用，并不影响分子生物学，缺乏根除白血病干细胞克隆的能力，故即使患者获得CR，仍无法阻止疾病进展。患者一旦进展为AML，提示疾病进入终末期，患者生存期极短。由于本研究为单中心回顾性研究，部分患者未规律回院化疗，这对疗效评判可能会产生一定影响；由于病例数较少，部分数据结果虽有差异，但不具有统计学意义，需要进一步扩大样本量。

在临床治疗过程中，如何判断患者即将向AML转化至关重要。本组病例中有1例患者在应用DEC治疗后病情一度得到控制，但在治疗7个疗程后骨髓及外周血中嗜酸性粒细胞明显增多，经过短暂慢性嗜酸粒细胞白血病-非特指型阶段快速进展为AML，并于1个月后因颅内出血死亡。因此，若在CMML患者的治疗过程中发现嗜酸性粒细胞异常增高，可能提示病情正处于向AML转化的过渡阶段，应引起临床医生的重视并积极采取措施。

目前，异基因造血干细胞移植仍然是唯一已知可能治愈CMML的方案。本研究所有病例均未行异基因造血干细胞移植，暂无法观察其对CMML的确切疗效。文献报道，移植前使用去甲基化药物治疗可降低复发率并改善无进展生存期[16]，当患者具备移植条件时，应早期或在确定最佳缓解状态后进行移植，这或许可为患者带来益处。

CMML整体预后较差，仍然需要积极探索新的治疗方案。一些正处于试验阶段的新药也为CMML患者带来了新的希望，如Ruxolitinib、Lenzilumab、Tipifarnib、Venetoclax等，但真实疗效还需临床研究证实。

文章来源:李笑,王艳,郭玉洁等.去甲基化药物在慢性粒单核细胞白血病中的临床疗效观察[J].中国实验血液学杂志,2024,32(01):257-261.