首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 白血病论文 > 慢性髓系白血病急变期病机变化与治疗

慢性髓系白血病急变期病机变化与治疗

2024-02-01 54 上传者：管理员

摘要：从络病理论分析，慢性髓系白血病早期络气郁滞，营卫生化异常，可见痰瘀互结，“承制”无力；应用抗肿瘤药物TKI干预后，慢性髓系白血病得以“调平”,维持在慢性期。随着痰瘀互结日久，则见络脉瘀塞，骨髓微环境中微血管大量生成，为白血病细胞提供营养支持，Wnt通路的激活使β-catenin蛋白蓄积，激活下游基因，促进白血病细胞增殖，“承制”无力，可见慢性髓系白血病的急变，预后多不良。此时，通过中医药介入，进行二次调平，可以改善临床症状，提高患者生活质量。

关键词：
“承制调平”
大黄■虫丸
慢性髓系白血病急变期
病机
络病
加入收藏

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)又称慢性粒细胞白血病，是源于骨髓多功能干细胞的血液系统恶性肿瘤性疾病。费城染色体是本病的标志性细胞遗传学特征，从而表现为异常的融合蛋白干扰造血干细胞异常增殖、抗凋亡，以及不成熟细胞提前释放至外周血。临床表现为白细胞增高，外周血分类检测可见异常增多的幼稚粒细胞、脾肿大、骨髓增生活跃等。抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)治疗时代的来临使慢性髓系白血病以慢性期维持，但是一旦出现急变，进展十分迅速。应用中医药干预可以改善患者临床症状，现拟从中医络病“承制调平”理论探讨慢性髓系白血病急变期病机变化以及治疗。

1、络病“承制调平”概述

1.1 络病学说

络病学说起源于《黄帝内经》,《灵枢·脉度》云：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙。”其中记载络脉具有渗灌气血、贯通营卫的作用，外邪、久病等可导致络脉瘀积、损伤等病理变化。《伤寒杂病论》提出，新病、久病均可入络，病程缠绵则阴络瘀滞，病位深，病情重。《临证指南医案》中，叶天士提出络脉空虚是络病发展的重要内因，治疗络病不离“通”字，提出辛香通络、补虚通络等具体疗法。现代以吴以岭院士为代表的团队构建了清晰的络病学说轮廓[1]。

1.2 “承制调平”内涵阐释

“承制调平”是基于“气-阴阳-五行”对生命内稳态平衡、代偿调节及治疗的高度概括。“承制”源于《素问·六微旨大论》:“亢则害，承乃制，制则生化，外列盛衰，害则败乱，生化大病。”后被升华为五脏克化的理论。“亢则害，承乃制”是亢盛超出机体的自调限度而损害五脏，而后机体本身调节对损伤进行代偿。“调平”出自“阴阳调平”,是通过治疗手段调节疾病损伤，修复人体，调动机体的自愈能力，从而达到疾病状态的平衡，这是对复杂性疾病治疗方法和疗效的概括。

将营卫理论与“承制调平”相结合，营卫交会生化，保持机体正常生理状态为“承”,营卫功能涵盖神经、内分泌、免疫调节功能。因多种病因导致的痰、瘀、毒等病理产物，引起“营卫不通”脉络病变。“制”反应人体的自我调节，不能复“平”,则脉络进一步“瘀滞”,从而人体失衡，疾病加重。络脉具有易滞易瘀、易入难出、易积成形的特点。“调”指采用治疗干预，使机体形成相对平衡的状态，因络以通为用，所以可采用解毒、荣养、化痰等治法进行通络，以“平”为期[2]。

2、从络病“承制调平”分析慢性髓系白血病病机

中医认为，慢性髓系白血病病位在骨髓，涉及肝、脾、肾三脏，临床以肝脾肿大、贫血、消瘦、乏力等为主。《灵枢·百病始生》载：“留而不去，传舍于伏冲之脉……留而不去，传舍于肠胃……留而不去，传舍于肠胃之外，募原之间，流著于脉，稽留而不去，息而成积，或著孙脉，或著络脉。”慢性髓系白血病发病缓，慢性期可经3～4年后进入加速期或急变期，因为白血病激发细胞没有被清除掉，而且此类细胞具有造血干细胞的自我更新及分化功能，每次分裂都保留了一个激发细胞在龛内，化疗药物及酪氨酸激酶抑制剂无法杀死龛内的细胞[3]。张佳等[4]认为，伏邪是发病及恶化的基础，先天禀赋不足、后天劳损为病因，肾精亏损为病机关键，髓络毒瘀为果，为慢性髓系白血病加速期或急变期病机特点。CML的发生无外乎正虚邪实，邪毒入侵，先天禀赋不足、后天失养，正气不足，导致气机郁滞，气为血之帅，日久则血滞成瘀，病久损耗正气，脏腑之络空虚，病邪趁虚内袭。叶天士认为：“至虚之处，便是容邪之处。”病邪盘踞不去，病深势重，即“久病入络”。气无形，血有形，久病气病及血，则见气滞血瘀络阻，久病不愈，积聚成形。病久不愈，则气血耗损，损伤脾络肾精，失荣暗耗，则脾肾之络虚瘀，后天无法濡养先天，气血俱虚，五脏六腑皆失所养，导致CML疾病进展，从而进入加速期或急变期。

在慢性髓系白血病的分期论治中，余莹等[5]归纳了不同分期的病因病机。该病慢性期病机与肺、脾相关，主要证型为痰凝血瘀。疾病初起，邪毒损伤络脉，“亢则害”,津血不能在络脉正常交换，则见津凝、津聚化为痰浊、水湿，加重络脉瘀滞。《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满，皆属于脾”,痰湿日久，损伤脾络，气血生化无源，脾统摄无权，血溢于脉外，形成瘀血，痰瘀胶结，日久则正气亏损至极，病邪深伏，制约无力，则脾肾之络虚瘀，从而进入加速期或急变期。姜静等[6]用大黄虫丸缓中补虚，治疗CML疗效较佳，张仲景在《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》中载：“五劳虚极羸瘦，腹满不能食……经络营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑，缓中补虚，大黄虫丸主之。”清代尤在泾《金匮要略心典》言：“此方以濡其干，虫以动其瘀，通以祛其闭。”以通络法治疗CML,调平以为期。白平等[7]在治疗急变期患者时，采用健脾益肾之法，调脾肾之虚，益气养血，从而改善患者临床症状。从络病“承制调平”阐述CML病机见图1。

3、从络病角度探析CML骨髓微环境

精髓与血液化生关系密切，《景岳全书》中言：“血为精之属也。”而肾为先天之本，藏精生髓，髓化血。先天之精需要后天之精不断供养，才能不断化血，营卫环流，生化不息，则血化生无虞。骨髓是造血的主要部位，提供特定的微环境以供给造血干细胞祖细胞存活、自我更新、增殖、分化，即骨髓生态位。此环境在白血病的发生、进展、耐药中发挥关键性作用。骨髓造血功能的正常实现，需要造血微环境的内稳态正常，包括造血干细胞、基质干细胞、多种造血调节因子、进入造血组织的血管(脉络)、神经(气络)等，故营卫交会生化正常则可维持自稳调控，此为“承”[2]。

图1 从络病“承制调平”阐述CML病机分析图

中医认为，正气亏虚是CML发生的内在因素，邪毒入侵是外在因素，内外相合，疾病乃生[4]。该病慢性期正气亏虚，气血流通无力，《丹溪心法》谓：“气血冲和，百病不生。一有怫郁，诸病生焉。”髓络中络气郁滞，《素问·气穴论》言：“孙络三百六十五穴会……以通营卫。”营卫交会生化异常，络脉自稳态功能失常，自我监视出现异常则见免疫逃逸，病理产物堆积，造血稳态失衡，造血功能异常，此为“制约无力”[8]。中医认为，血气运行于十二经脉“如环无端”,还在末端的孙络构成循环。《灵枢·痈疽》曰：“肠胃受谷……而渗孙脉，津液和调，变化而赤为血。”络脉可行津液，血渗络外为津，津还络中为血，从而濡养脏腑，亦带走机体代谢废物。

《灵枢·百病始生》曰：“津液渗涩，著而不去。”络脉阻滞则津血停，津停为痰，血停为瘀；痰瘀阻络日久，则络脉瘀阻、瘀塞，络息成积，可见白血病的发生与发展。杨兆娜等[9]发现，骨髓微环境中造血干细胞Wnt信号通路失调，促癌蛋白堆积，从而导致分化早期细胞转变为肿瘤干细胞。而在CML的慢性期，白血病细胞与脂肪组织接触，可出现脂质堆积，从而诱导炎症反应的发生[10]。正常血管无法维持肿瘤代谢的需求，在CML中，骨髓微环境中代谢产物的蓄积促进血管内皮生长因子的分泌，癌基因间充质上皮转化因子表达上调，出现纤维蛋白的沉积，促进白血病细胞周围微血管的生成[11],即络脉瘀塞后出现络脉亢变[12],从而脉络大量增生，供给白血病细胞营养，不为正体所用，反助邪为虐，导致牴积快速破坏性增长，对白细胞的增殖产生营养支持[13]。经典通路Wnt通路在CML的发生、急变以及耐药中起关键性作用。同时，CML骨髓微环境中，Wnt通路的激活导致β-catenin的蓄积，通过调控TCF/LEF转录，激活相关靶基因，介导CML的进展[14,15]。而通过逆转 WIF-1 基因启动子甲基化，从而抑制Wnt/β-catenin 信号通路的活性可抑制CML细胞增殖，促进CML细胞凋亡[16]。从络病分析CML骨髓微环境的病机演变见图2。

图2 从络病分析CML骨髓微环境病机演变图

基于络病辨证论治改善骨髓微环境有迹可循，张仲景在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》中言：“五脏元真通畅，人即安和。”叶天士提出“通补最宜”,并且善用虫类搜剔通络，以“调”其骨髓微环境失衡，以“平”为期。在一些临床试验中，通过虫类单味提取物或以虫为主药的复方进行干预，对一些血液系肿瘤具有良好的改善[17]。另外，在基础实验中，Wnt经典通路是CML发生与进展的关键因素，β-catenin的蓄积是重要的一环，而化瘀通络中药可以减少β-catenin的蓄积，从而对疾病进展产生正向调控作用[18]。

4、结语

络气郁滞，气血化生异常，营卫生化异常，从而导致络脉瘀阻、瘀塞；骨髓微环境中Wnt通路失调、脂质堆积等，导致促癌蛋白堆积，纤维蛋白沉积等，瘦素、促内皮生长因子分泌促进微血管的生成，络脉亢变，骨髓造血稳态失衡。后期邪热炽盛，煎熬骨髓，血枯髓干，络脉不荣，进入急变期，病情进展迅速。从络病分析CML急变期病因病机及骨髓微环境的变化，旨在从络病角度辨证用药，采用“通络”治疗，使骨髓微环境造血稳态达到平衡，延长CML患者生存期。

参考文献:

[1]司丹丹,邵静.络病学说的形成与发展探析[J].中国中医药现代远程教育,2020,18(8):43-45.

[2]吴以岭,魏聪,贾振华,等.脉络学说的核心理论:营卫承制调平[J].中医杂志,2013,54(1):3-7.

[3]杨向东,杨文华,史哲新,等.从白血病干细胞探讨中医中药治疗白血病的思路方法[J].现代肿瘤医学,2011,19(6):1250-1252.

[4]张佳,杨文华,杨向东.慢性粒细胞白血病加速期及急变期中医病机探讨[J].现代中医药,2012,32(4):59-61.

[5]余莹,程健,于唱,等.慢性粒细胞白血病分期辨治探讨[J].山东中医杂志,2018,37(12):986-988.

[6]姜静,杨文华,闫理想.“缓中补虚” 治疗慢性粒细胞白血病[J].吉林中医药,2015,35(3):221-223.

[7]白平,胡陵静.健脾益肾法治疗急变期慢性粒细胞白血病验案举隅[J].实用中医药杂志,2022,38(3):499-500.

[8]常成成,魏聪,吴以岭.脉络学说“孙络-微血管” 概念及其临床指导意义[J].中医杂志,2016,57(1):7-11.

[9]杨兆娜,王凤,张婷婷,等.白血病骨髓微环境研究进展[J].药学学报,2022,57(9):2601-2611.

[10]屠雯妍,许佳烨,洪耀南,等.骨髓脂肪细胞与白血病发生的相关性研究进展[J].中国细胞生物学学报,2021,43(6):1291-1297.

[11]刘姚姚,杨福军,刘超,等.骨髓微环境调控白血病干细胞的研究进展[J].现代肿瘤医学,2018,26(21):3520-3523.