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调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝细胞肝癌的研究

2024-01-26 29 上传者：管理员

摘要：目的探讨调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗对中晚期肝细胞肝癌(HCC)的疗效及安全性。方法选取2020年1月至12月我院收治的84例中晚期HCC患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组42例。观察组患者采用调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗，对照组患者采用调强放射治疗。比较2组患者的近期疗效、免疫功能及远期生存率，记录不良反应发生情况。结果观察组患者治疗后1、3个月的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。与治疗前比较，治疗后1、3个月，2组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+均下降(P<0.05)，且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组(P<0.05)。观察组患者中位生存时间显著长于对照组(P<0.05)。观察组患者皮肤毛细血管增生症发生率高于对照组(P<0.001),2组患者其他不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，且均为1～2级不良反应。结论调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗对中晚期HCC的疗效较好，可提高机体免疫功能，控制病情发展，且安全性良好。

关键词：
中晚期
卡瑞利珠单抗
安全性
肝细胞肝癌
调强放射治疗
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原发性肝癌是全球癌症致死的第三大病因[1]，肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）在原发性肝癌中占90%左右[2]。HCC的主要治疗方法有手术切除、肝移植等，但其初期症状不明显，患者确诊时往往已丧失手术机会[3]。经肝动脉化疗栓塞术（transhe‐paticarterialchemoembolization,TACE）治疗中晚期HCC患者创伤小，疗效好，但对于提高患者远期生存率效果并不明显[4]。调强放射治疗是近年来广泛研究的放射疗法，其可精准定位病灶，并可根据需要调节辐射范围和强度，减少对周围正常组织的影响，可用于治疗HCC中晚期患者[5]。免疫疗法也是治疗HCC的有效手段，卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗HCC的程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1）抑制剂，可通过阻断PD-1与其配体结合逆转T淋巴细胞抑制，提高免疫系统对癌细胞的识别和清除能力，增强抗肿瘤免疫反应[6]。目前关于调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC的研究较少，其安全性及临床实用性还需验证。鉴于此，本研究采用调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC，观察其临床疗效及安全性，旨在为中晚期HCC的治疗提供理论依据。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2020年1月至12月我院放射诊断科收治的84例中晚期HCC患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组42例。2组患者年龄、性别等一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准（2020-191108），患者及家属知情同意。纳入标准：①影像学检查和病理检查结果符合HCC相关诊断标准[7]；②预计生存时间超过6个月；③配合度较好；④肿瘤分期为Ⅱ～Ⅲ期；⑤依据影像学资料设计照射野时，计算可保留的正常肝组织体积>500 cm3，血常规检查结果正常；⑥肿瘤局限在肝的大肝癌以及巨大肝癌，或者虽有肝外转移，但病变和影响仍局限在肝。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②处于肝炎急性发作期；③肝功能Child-Pugh分级为C级；④肝区放疗史。

1.2 治疗方法

对照组：患者行调强放射治疗。治疗前，真空垫固定患者体位，记录肝三维呼吸动度，并采用腹部CT定位扫描，平扫、增强各一组；将图像传输到治疗计划系统，然后勾画肿瘤范围，在肿瘤范围的基础上外放0.5 cm作为亚临床病灶，再根据呼吸动度在亚临床病灶的基础上外放至计划靶区，并勾画正常组织器官，按要求进行方案设计，确定调强照射野、最佳剂量（50～75 Gy）。最佳剂量基本取决于周边正常组织的耐受剂量，需考虑分割方式、肝功能Child-Pugh分级、肿瘤大小、胃肠道淤血凝血状况等，确认后进行放疗。连续治疗5 d后，间隔2 d再进行下一次放疗，共放疗15次。

观察组：在对照组患者的基础上给予卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，批号：2019S00365，规格：每瓶200 mg)200 mg静脉滴注，每3周1次。

1.3 观察指标

近期疗效评价：患者每2个周期（25～35 d）复查1次，记录病灶变化，参照实体瘤治疗反应评价标准[8]评估治疗后1、3个月的疗效，即完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解（partial remission,PR）、稳定期（stationary phase,SD）和进展期（progressive stage,PD),CR+PR为治疗有效。免疫功能：采集患者治疗前及治疗后1、3个月的空腹静脉血，采用CytoFLEX流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+），并计算CD4+/CD8+值。安全性评价：记录并比较2组患者不良反应[9]发生率，包括粒细胞减少、肺炎、肝功能异常、蛋白尿、皮肤毛细血管增生症[10]、腹泻、手足综合征。远期疗效评价：记录患者治疗后1、2年总生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；生存率采用KaplanMeier生存曲线进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 近期疗效

观察组患者治疗后1、3个月的总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 免疫功能

与治疗前比较，2组患者治疗后1、3个月的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，CD8+下降，且观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 安全性评价

观察组患者皮肤毛细血管增生症发生率显著高于对照组（P<0.05),2组患者其他不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），且患者不良反应均为1～2级，见表3。

表1 2组患者近期疗效比较[n=42，例（%）]

表2 2组患者免疫功能比较

表3 2组患者不良反应比较[n=42，例（%）]

2.4 远期疗效

观察组患者治疗后1、2年总生存率分别为71.43%(30/42）、47.62%(20/42），中位生存时间为20.00个月；对照组患者治疗后1、2年总生存率分别为47.62%(20/42）、26.19%(11/42），中位生存时间为10.00个月。观察组患者生存情况优于对照组（Log Rankχ2=6.543,P=0.011），见图1。

图1 2组患者生存曲线

3、讨论

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，HCC是其主要类型。HCC发病隐匿，确诊时往往已发展至中晚期[11]，患者预后较差，5年生存率不到15%[12]。中晚期患者的肝功能受损严重，肿瘤较大，且发生肝外转移的可能性较大，TACE虽然是无法手术治疗的中晚期患者的首选治疗手段，但由于病灶残留等原因容易导致肿瘤复发，因此远期疗效并不理想[13]。长期以来，放疗一直是治疗癌症的重要手段，常规放疗已应用于临床多年，技术手段较为成熟，但由于正常肝组织对放射线比较敏感，且常规放疗的面积较大，容易对周围正常组织产生放射性损伤，并发症风险较高，对人体伤害较大，因此，限制了常规放疗的临床应用[14]。

调强放射治疗是近年来治疗癌症的新兴放疗手段，主要采用共面、非共面照射，可以使照射野高度贴合肿瘤立体形态，同时又能根据靶区与周围器官的解剖关系调节放射强度，使放射剂量均匀分布，将靶区剂量最大化，在提高肿瘤放射剂量的同时，降低周围组织受到的放射剂量，有效弥补了常规放疗范围大、精准度低的不足，尤其适合治疗形态不规则且靠近重要器官的肿瘤。对于中晚期HCC患者来说，调强放射治疗能够最大限度地保留肝功能，为提高患者生存率提供更多可能。近年来，免疫治疗得到迅速发展[15]，在多种恶性肿瘤的治疗中展示出良好的疗效[16]。卡瑞利珠单抗属于PD-1抑制剂，可竞争性抑制PD-1与其配体的结合，激活机体免疫反应，促进T淋巴细胞增殖，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增强抗肿瘤效应，还可持续抑制肿瘤的发展[17]。目前国内已将卡瑞利珠单抗作为治疗中晚期肝癌的二线用药。

姚红军等[18]、宋耕等[19]研究均表明，调强放射治疗用于中晚期肝癌的疗效较好，且安全性较高；于士龙等[20]研究发现，卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC疗效较好，且未出现严重不良反应。目前临床关于调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC的报道较少。本研究结果显示，观察组患者的近期疗效显著优于对照组，中位生存时间显著长于对照组，与上述研究趋势一致，提示调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC的效果较好。机体的免疫功能与肿瘤的发展密切相关，通常肿瘤细胞会通过多种机制逃避免疫系统的识别、清除，达到增殖和转移的目的，因此癌症患者的T淋巴细胞水平低于正常人群。本研究结果显示，经过治疗后2组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高，CD8+均显著降低，且观察组的改善情况显著优于对照组，提示调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗可以有效提高机体免疫功能，上调T淋巴细胞水平，这对于机体免疫系统识别和清除肿瘤细胞具有积极意义。此外，本研究结果显示，除皮肤毛细血管增生症外，2组患者的其他不良反应发生率无明显差异。皮肤毛细血管增生症是PD-1抑制剂常见的不良反应，是由于免疫功能过度激活进而引起自身免疫性炎症反应。本研究中皮肤毛细血管增生症均为1～2级，且用药一段时间后有所消退，未出现严重影响。提示调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC安全性较高，具有临床应用条件。

综上所述，调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC疗效较好，安全性较高。但本研究样本量较少，尚待开展更多临床研究进一步验证。

参考文献:

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[4]陆阳,姜永能,万程,等.阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝细胞癌的疗效研究[J].介入放射学杂志,2019,28(2):162-165.

[7]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J].中华肝脏病杂志,2017,25(12):886-895.

[8]刘燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].第5版.北京:人民卫生出版社,2007:152-153.

[9]国家食品药品监督管理局,药品安全监管司与国家药品不良反应监测中心.药品不良反应报告和监测工作手册[EB/OL]. 2021-04-06.

[10]中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会,中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(9):840-848.

[12]郑荣寿,孙可欣,张思维,等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.

[13]章浙伟,邵国良.重视介入与靶向和免疫联合治疗在中晚期肝细胞癌中的应用前景[J].实用肿瘤杂志,2022,37(3):227-231.

[14]郭萍,袁志平.三维适形放疗联合TACE治疗中晚期肝癌患者的早期疗效[J].肝脏,2020,25(12):1269-1271.

[16]窦留瑞,孙恺.恶性肿瘤免疫治疗出现疾病超进展的研究进展[J].肿瘤学杂志,2022,28(3):172-177.