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超声介入微波消融术联合仑伐替尼治疗原发性小肝癌的疗效分析

2024-02-25 29 上传者：管理员

摘要：目的探讨超声介入微波消融术联合仑伐替尼治疗原发性小肝癌的临床疗效。方法纳入88例原发性小肝癌患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各44例。对照组患者行超声介入微波消融术治疗，观察组在此基础上联合仑伐替尼治疗，观察两组临床疗效、血清甲胎蛋白、肝功能[天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)及白蛋白(ALB)]、不良反应发生情况及术后1年复发情况。结果观察组术后9周短期疗效100%,与对照组(97.73%)比较，差异无统计学意义(χ2=1.000,P>0.05);随访12个月，观察组复发率(2.27%)低于对照组(27.27%),差异有统计学意义(χ2=10.921,P<0.05);治疗后，观察组AST(38.29±5.23)U/L、ALT(52.21±5.78)U/L,与对照组AST(45.21±5.38)U/L、ALT(57.25±5.56)U/L比较，差异有统计学意义(t=6.121、4.167,P均<0.05),观察组ALB(29.85±1.61)g/L、AFP(18.21±2.25)μg/L,与对照组ALB(28.42±1.57)g/L、AFP(23.12±2.12)μg/L比较，差异有统计学意义(t=4.244、10.539,P均<0.05);观察组用药期间总不良反应发生率为11.36%,经干预均好转。结论相较于单纯超声介入微波消融术治疗，其与仑伐替尼联合治疗原发性小肝癌的短期疗效相当，但联合治疗可改善患者肝功能损伤，明显降低患者肿瘤复发率。

关键词：
仑伐替尼
原发性小肝癌
手术治疗
超声介入微波消融术
超声造影
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原发性小肝癌是中国发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一，手术治疗是原发性小肝癌的首选治疗方式，其中超声介入微波消融术凭借操作简单、创伤小、安全性高、可重复操作等优点，受到临床广泛应用[1]。但受到超声造影等影像学检查中各种因素干扰，致使对小肝癌的病灶定位和评估产生差异，导致对肿瘤病灶灭活存在不彻底情况[2]。同时，部分原发性小肝癌办法的微小病灶影像学检查中未被显示，导致治疗效果不佳，复发率较高，需要多次消融，威胁身体健康的同时，加重家庭经济负担[3]。研究发现，靶向药物治疗可有效提高机体抗肿瘤能力，降低肿瘤复发率，其中仑伐替尼在中晚期原发性肝癌的治疗中表现出较好的治疗效果，很大程度上延长中晚期肝癌患者的生存期[4]。基于此，本研究探讨超声介入微波消融术联合仑伐替尼治疗原发性小肝癌的临床疗效，具示如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案经医院医学伦理委员会审核批准，前瞻性纳入2019年3月至2022年3月医院收治原发性小肝癌患者为研究对象。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[5]中诊断标准，并经病理活检确诊，且经超声检查显示单个癌结节最大直径≤3 cm、癌结节数目≤3个，且其最大直径总和<3 cm;②肝功能Child-Pugh分级A/B级；③患者及家属知情并签署知情同意书；④初次确诊并未接受其他治疗。排除标准：①存在手术禁忌；②合并严重心、肺、肾功能不全；③合并其他器官恶性肿瘤；④合并精神障碍；⑤近期有手术史；⑥严重肝功能损害，存在顽固性腹水。

根据上述标准共纳入医院原发性小肝癌患者88例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各44例。观察组中男性29例，女性15例；年龄45～77岁，平均(61.95±8.21)岁；Child-Pugh分级：A级27例，B级17例。对照组中男性27例，女性17例；年龄46～78岁，平均(62.45±8.47)岁；Child-Pugh分级：A级25例，B级19例。两组患者一般情况比较(P>0.05),具有可对比性。

1.2 方法

对照组予以超声介入微波消融术治疗：患者术前肌肉注射盐酸异丙嗪(西南药业股份有限公司，国药准字H50020140,规格：2 ml: 50 mg)25 mg和盐酸哌替啶(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21023058,规格：1 ml: 50 mg)25 mg,取平卧位，采用迈瑞Resona7s彩色多普勒超声诊断仪行彩超检查，探头为凸阵探头，频率设置为1～8 MHz,根据超声图像确定病灶精准位置，使用南京康友公司生产的型号为KY-2000型微波治疗仪进行微波消融治疗，频率设置为2450 MHz,功率55 w,使用规格为2.0×200 mm的微波消融针，选取合适的穿刺点和穿刺角度，常规消毒铺巾，使用利多卡因局部麻醉，使用多导极对肿瘤部位穿刺，温度设置90℃～100℃,对患者病灶进行消融，每次持续消融时间根据患者病灶大小决定，通常情况下在10～15 min,肿瘤直径<2 cm时进行单点次消融，肿瘤直径在2～3 cm则进行多次消融，总消融次数≤5次，消融范围尽可能超过肿瘤边界0.5 cm。术后给予常规抗感染、维持电解质平衡、护肝等基础治疗。

观察组在上述基础上予以仑伐替尼靶向治疗：患者行超声介入微波消融术治疗7 d后，开始进行靶向治疗，仑伐替尼(Eisai Europe Limited,进口药品注册号：H20180052,规格：4 mg/粒)口服，体重≥60 kg, 12 mg/次，1次/d;体重<60 kg, 8 mg/次，1次/d,注意每日固定时间服用，可与食物同服，可整粒吞服，也可将其与一勺苹果汁或汤匙水混合，形成混悬剂，胶囊需在液体中停留10 min,搅拌至溶解胶囊壳，然后吞服。如患者有遗漏且无法在12 h内服用，可跳过此次漏服剂量，直接于常规服用时间进行下一次服药，切忌不可一次服用两倍剂量，连续服用8周。患者如出现严重不良反应或无法耐受，根据医嘱进行调整用药用量或者停药。

1.3 观察指标

①临床疗效。所有患者随访1年，并每2～3个月返院行超声、超声造影、CT等影像检查及实验室检查，根据影像检查及实验室检查结果评价患者短期治疗效果及复发情况。参照实体瘤疗效评价标准[6]评估术后9周疗效：完全消除：行CT或MRI扫描，或超声造影检查消融病灶未见强化，提示肿瘤完全坏死；不完全消除：行CT或MRI扫描，或超声造影检查，消融病灶内动脉期局部有强化，提示有肿瘤残留。复发情况：若血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)异常升高，超声造影显示肝内有新发病灶且与原病灶紧邻，则定义为肿瘤复发。对于局部复发或再发患者，根据患者具体情况选择适合的治疗方式进行治疗。②血清指标。采集患者治疗前、治疗2个月后清晨空腹静脉血，室温静置，3000 r/min离心10 min取上层血清，采用西门子DAVIA-2400生化分析仪检测患者天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase, ALT)及血清白蛋白(albumin, ALB)水平，试剂盒选用上海复星长征医学科学有限公司生产的ALB试剂盒，采用美国BECKMAN COULTER公司DxⅠ800自动发光分析仪和配套试剂检测AFP水平。③不良反应。观察组用药期间的不良反应情况，包括纳差、发热、恶心、高血压、腹泻、蛋白尿等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0统计学软件处理数据，采用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料正态性表示符合正态分布，组间比采用独立样本t检验；计数资料以百分比表示，进行χ2检验；P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床疗效对比

观察组术后9周临床疗效与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组随访12个月内复发率[2.27%(1/44)]低于对照组[27.27%(12/44)],差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1临床疗效对比(例，%)

2.2 肝功能及AFP水平对比

治疗前两组肝功能指标(AST、ALT、ALB)及血清AFP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组AST、ALT、AFP水平低于对照组，ALB水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2肝功能及AFP水平对比

2.3 不良反应发生情况

观察组用药期间发生纳差2例，高血压1例，腹泻1例，蛋白尿1例，总发生率为11.36%(5/44)。经临床干预，均好转。

3、讨论

近年来，超声介导微波消融术在针对肝功能代偿差或对手术切除不耐受的小肝癌患者治疗中取得较好进展，其可促使肿瘤病灶达到完全性坏死，且对肝功能损伤较小，但术后仍易有肿瘤细胞残留，进而导致小肝癌的转移和复发[7]。而仑伐替尼是通过抑制血管内皮生长因子受体的激酶活性，抑制肿瘤血管生成，控制肿瘤生长，进而达到控制疾病进展的靶向药物。艾宁等[8]研究发现，仑伐替尼联合肝动脉灌注化疗栓塞术治疗中晚期肝癌中疗效显著，故本研究通过联合超声介导的微波消融术和仑伐替尼靶向治疗，观察其对原发性小肝癌的治疗效果。

本研究结果显示，两组术后9周临床疗效比较无差异，但观察组12个月内的复发率明显低于对照组。说明单纯超声介入微波消融术与其联合仑伐替尼治疗原发性小肝癌的短期治疗效果相当，但联合治疗可有效降低患者复发率。分析原因在于，超声介导下微波消融术是经超声实时影像确定肿瘤病灶，将微波消融针准确插入病灶中央，利用高频电磁波促使病灶内的极性分子高速运动产生摩擦，通过摩擦生热提高局部温度，促使肿瘤组织中的蛋白质分子受热凝固坏死，从而达到消灭肿瘤的目的[9]。同时，超声介入微波消融术后造成肿瘤组织缺血缺氧，进而诱导血管内皮因子表达上调，促使残留的肿瘤组织新生血管的生成，进而导致术后原发性小肝癌的复发[10]。因此，在治疗早期，原发性小肝癌患者病灶完全消除效果明显，但长期疗效不佳，易发生肿瘤复发。仑伐替尼可抑制激酶，通过控制血管生长因子控制，刺激肿瘤的微环境，诱导细胞毒性T细胞，进而促进抗程序性细胞死亡蛋白1的抗肿瘤活性；同时，研究发现，仑伐替尼可有效抑制肝癌细胞中的Wnt信号通路活性，并且诱导GADD45B表达；通过多靶点抑制肝癌细胞增殖与分化，最终达到抗肝癌肿瘤细胞作用[11,12]。

本研究中，治疗后观察组AST、ALT水平低于对照组，ALB高于对照组，表明相较于单纯超声介入微波消融术治疗，联合治疗可降低对患者肝功能损伤，与李冰等[13]研究结果基本一致。分析原因在于，超声介导的微波消融术虽然属于微创治疗，但在术中功率较高，或者消融时间过长，都会对肝脏组织造成一定损伤，进而对肝功能具有一定损害，造成肝功能指标异常升高。而仑伐替尼虽然有一定肝脏毒性，患者治疗期间也会出现ALT、AST等指标升高情况。但其同时可抑制肝癌细胞增殖与分化，缓解肝功能恶化，降低对肝功能的损伤；且可提高免疫应答能力，平衡机体免疫系统，对肝功能治疗的有效性大于肝脏毒性，进而达到改善患者肝功能作用[14]。

AFP是反应肝癌患者疾病进展或严重程度的一种甲胎蛋白糖蛋白，其在肝癌患者病发或复发中呈高度表达，有较高的敏感性和特异性。本研究中，观察组治疗后AFP水平明显低于对照组，表明联合治疗可以明显降低原发性小肝癌患者肿瘤标志物水平。分析原因在于，AFP是一种免疫抑制性蛋白质，其可抑制免疫攻击，导致机体免疫功能下降，进而促进肝癌细胞增殖。而仑伐替尼通过调控凋亡基因转录及细胞凋亡，活化效应性Caspase3蛋白，破坏细胞核内脱氧核糖核酸链，进而促进肿瘤凋亡，同时抑制T细胞增殖和毒性产物分泌，提高机体免疫应答能力，改善肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应，提高机体抗肿瘤作用，进而降低原发性小肝癌患者机体AFP水平[15]。

同时，本研究观察观察组不良反应发生率发现用药期间不良反应总发生率为11.36%,但症状均较轻，经干预后均好转，提示了联合治疗并不会增加患者的不良反应的发生，安全性尚可。仑伐替尼目前常见的临床不良反应为高血压、腹泻、蛋白尿等，经过对症药物控制或者调整仑伐替尼用量，可明显缓解患者不良反应[16]。

综上所述，相较于单纯超声介入微波消融术治疗，其与仑伐替尼联合治疗原发性小肝癌的短期疗效相当，但联合治疗可改善患者肝功能损伤，明显降低患者肿瘤复发率。但本研究随访时间较短，纳入样本量少，后续还需扩大样本量，对其远期疗效和安全性还有待深入研究。

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