多发性骨髓瘤是继淋巴瘤之后第二常见的血液系统恶性肿瘤。近5年来，随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米及免疫调节剂来那度胺/沙利度胺在我国的广泛使用，MM患者的疗效和生存时间有明显改善，但MM仍是一种不可治愈的疾病。硼替佐米耐药现象及不良事件日渐增多，主要有周围神经病、腹泻、腹胀和老年患者易并发的肺部感染，不少患者提前终止治疗，使目前强调的持续治疗延长患者生命、提高患者生活质量的治疗理念无法实行，故需要更加安全有效的药物以改善现状。

伊沙佐米是由日本武田制药公司研发的第一个口服二代蛋白酶体抑制剂。上市前的III期临床研究TOURMALINE-MM1[1]及其在中国的延展试验[2]即伊沙佐米/来那度胺/地塞米松治疗复发/难治骨髓瘤取得了较好的疗效和安全性，明显延长了患者的无进展生存期，与对照组相比较，大大降低了患者的死亡风险，且PN发生率相比硼替佐米明显降低。由于此项试验进入中国临床的时间不长，伊沙佐米应用于RRMM与新诊断骨髓瘤仅有个别小样本的临床研究[3]报道。此外，MM患者经硼替佐米初始诱导有效，部分因AEs不能持续获益；部分欲转换方案改善疗效，目前国内尚无伊沙佐米应用于转换治疗MM的研究报道。为此，中南大学湘雅医院MM科研团队(以下简称本研究团队)回顾性分析了2018年7月至2019年11月16例RRMM患者及27例新诊断转换为含伊沙佐米方案治疗的MM患者的疗效及安全性。

1、资料与方法

1.1一般资料

数据截止时间为2020年1月14日，入选患者为接受1个疗程及以上含伊沙佐米方案的RRMM患者或新诊断使用含硼替佐米方案治疗后转换的MM患者。诊断符合国际骨髓瘤工作组2014年版诊断标准[4]，基线数据和疗效评估数据相对完整，包括性别、年龄、血液及尿液检查(包括血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血清蛋白、乳酸脱氢酶、免疫全套、血尿轻链、免疫固定电泳、血清游离轻链等)、骨髓检查(包括骨髓细胞学涂片、流式细胞学、荧光原位杂交等)、影像学检查[包括X线平片、磁共振、全身电子计算机断层摄影或正电子发射计算机断层显像等]。根据国际分期系统[5]和国际分期系统修订版[6]进行临床分期。细胞遗传学高危依据R-ISS定义，指间期荧光原位杂交检出17号染色体缺失[del(17p)],4号和14号染色体易位[t(4;14),t(14;16)]。RRMM的定义参考IMWG及美国血液协会的相关共识[7]。

共43例患者纳入研究，其中16例为RRMM患者(RRMM组)，27例为含硼替佐米诱导治疗后转换的MM患者(转换组)。RRMM组：中位年龄为59(43～83)岁，大于65岁的患者6例(37.50%)，男5例，女11例。ISS分期I期2例(12.50%),II期9例(56.25%),III期5例(31.25%)；细胞遗传学标危患者11例(68.75%)，高危患者1例(6.25%),4例患者未完善荧光原位杂交检测，故细胞遗传学未分组；R-ISS分期I期2例(12.50%),II期11例(68.75%),III期1例(6.25%),2例根据乳酸脱氢酶增高完成R-ISS分期，故此2例患者未行R-ISS分期。IgG,IgA，轻链型和IgD分别为8例(50.00%),5例(31.25%),2例(12.50%)和1例(6.25%)。转换组：中位年龄为65(37～78)岁，大于65岁患者14例(51.85%)，男19例，女8例。ISS分期I期4例(14.81%),II期10例(37.04%),III期13例(48.15%)；细胞遗传学标危患者27例(100.00%);R-ISS分期I期3例(11.11%),II期19例(70.37%),III期5例(18.52%)。IgG,IgA，轻链型，IgD,IgM和双克隆型分别为9例(33.33%),8例(29.64%),6例(22.22%),1例(3.70%),1例(3.70%)和2例(7.41%)。

1.2治疗方案

所有患者根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南》2017修订版[5]，接受含伊沙佐米方案治疗。伊沙佐米/来那度胺/地塞米松方案具体为：伊沙佐米3或4mg/d，口服，第1,8,15天；来那度胺10～25mg/d，口服，第1～21天；地塞米松20～40mg/d，口服，第1,8,15,22天，每28d为1个周期。下述3药方案中伊沙佐米和地塞米松用法、周期均同前。伊沙佐米/沙利度胺/地塞米松方案中沙利度胺用法为100mg/d，晚上口服，不间断，每28d为1个周期。伊沙佐米/环磷酰胺/地塞米松方案中环磷酰胺片300mg/m2口服，第1,8,15,22天，每28d为1个周期。伊沙佐米/地塞米松方案：伊沙佐米3～4mg/d，口服，第1,8,15天；地塞米松10～20mg/d，口服，第1,8,15,22天，每28d为1个周期。伊沙佐米(ixazomib,I)单用：伊沙佐米3mg/d，口服，第1,8,15天，每28d为1个周期。以上方案中药物剂量参照药物使用说明，根据患者年龄、肾功能及其他合并症等情况选用。

1.3疗效及安全性评估

所有患者根据2016年IMWG疗效评估标准[8]进行疗效评估。疗效分为：完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解、微小缓解、疾病稳定和疾病进展。总体反应率为CR,VGPR和PR比率之和。所有患者根据美国国家癌症研究所常见毒性标准5.0版对AEs进行分级

1.4统计学处理

采用统计软件STATA13，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料以中位数(M)表示。单侧检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1疗效评估

2.1.1RRMM组

RRMM组16例患者中，11例(68.75%)患者接受2周期以上伊沙佐米治疗。5例患者因PD和AEs仅使用1周期后中断伊沙佐米治疗(表1)。治疗方案中，6例使用IRd方案治疗，8例使用ITd方案治疗，使用ICd方案或I方案各1例。既往治疗中位线数为2线(1线～6线)，中位治疗周期为2个周期，于2020年1月14日研究截止时，3例患者病情为PD,2例患者病情为SD,2例患者为MR,6例患者为PR,3例患者为VGPR,ORR为56.25%，≥VGPR为18.75%。

表1RRMM组的疗效评估

2.1.2转换治疗组

在转换治疗组27例患者中，2例仅接受1个疗程治疗；其中1例从转换前的SD达PR出院，因年龄大，出院后死于心脏病，另1例因PN加重中断伊沙佐米治疗。25例(92.59%)接受2个周期以上伊沙佐米治疗，1例患者因PD换用其他方案，1例患者因反复全身皮疹更换方案。23例患者既往硼替佐米有效，因出现严重PN10例，不能耐受消化道AEs患者3例。在治疗方案选择上：IRd方案9例，ITd方案13例，Id方案5例。中位治疗周期为4个周期，转换前后的疗效评估见表2。转换前的ORR为81.48%(22/27)，转换后的ORR为88.89%(24/27),59.26%(16/27)患者的缓解加深，达CR7例(25.92%),VGPR者7例(25.92%),PR2例(7.40%)。8例患者因AEs或经济困难问题中断了原方案中的伊沙佐米，目前仍有15例患者在治疗中。

表2转换治疗组的疗效评估

2.2安全性评估

截至2020年1月14日，43例患者在接受伊沙佐米治疗后AEs发生率低，总体安全性良好，3～4级AEs发生率为27.91%。血液学AEs中，血小板降低发生率相对较高，大多为一过性降低，1例患者出现重度贫血，需依赖输注血制品以改善症状。非血液学AEs中，胃肠道AEs常见，腹泻最为常见，1例患者出现3级，需暂停用药，便秘与恶心发生率均为18.60%;PN发生率为20.93%，以感觉异常为主，仅1例患者原有PN加重至3级而终止了伊沙佐米的使用；6例患者出现皮疹，1例因3级皮疹停用伊沙佐米；5例患者出现水肿，下肢明显。乏力的发生率为18.60%，在用药后1～2d明显，可自行缓解。眼病发生率为16.28%，主要表现为眼胀、眼痛，为1～2级。43例患者均未做带状疱疹预防治疗，仅2例患者发生了带状疱疹，使用伐昔洛韦片治疗1周后痊愈，没有影响后续治疗。1例患者出现服药期间谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltransfer,GGT)一过性升高(表3)。

表3伊沙佐米的AEs分析

3、讨论

伊沙佐米是目前全球首个进入临床的口服蛋白酶体抑制剂，通过选择性抑制20S蛋白酶体发挥抗MM的作用[9,10]。与第1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米相比，伊沙佐米与20S蛋白酶体的解离半衰期较短，与蛋白酶体的解离速率比硼替佐米快约6倍，更持久的结合会导致药物在循环中滞留，影响其抗肿瘤活性[11]。在小鼠研究[9,12]中证实了伊沙佐米相比硼替佐米能更好地控制肿瘤，对硼替佐米耐药骨髓瘤细胞亦有效力。多项临床研究[13,14,15]证实，伊沙佐米单药或与其他药物联合对RRMM患者具有良好的疗效，同时其药物相关PN的发生率显著低于硼替佐米[13,14]。

在本研究中，16例RRMM患者采用伊沙佐米方案治疗后，ORR为56.25%(中位治疗3个周期)，其中6例PR,3例VGPR。3例VGPR以上疗效者均为接受过硼替佐米自行停药1年后复发(远期复发)的患者。其中1例远期复发患者仅1疗程就达到了VGPR，临床骨骼疼痛、贫血症状缓解，血红蛋白从复发时的65g/L升至112g/L。2例既往接受硼替佐米诱导+自体造血干细胞移植达CR后的复发患者中，1例给予ICd方案治疗1疗程，疾病仍进展，之后于外院行嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗亦无效；1例IRd方案治疗患者4疗程后评估疗效达PR,6疗程出现PD，于外院含抗CD38单抗(达雷妥尤单抗)方案治疗2疗程亦无效。6例治疗过程中出现PD或效果不理想(SD)的患者中，1例患者开始有效，3个疗程后达到PR，继续用药到6个疗程时出现PD;5例患者因没有达到期望值或疾病还在进展仅服药1疗程后停用。上述结果提示：伊沙佐米对中国RRMM患者同样有效，特别是远期复发患者。本研究由于疗效欠佳的患者终止治疗率较高，有近1/3的患者仅使用了1个疗程，仍纳入本研究主要是考虑增大样本量以评估安全性。本研究的疗效与李晶等[3]报道的结果相似。

在TOURMALINEMM1研究[1]中，IRd方案治疗RRMM的ORR高达78%，优于本研究56.25%。对比基线资料，该研究纳入的患者为既往治疗线数较少，62%仅接受过1线治疗，本研究显示既往治疗2线或以上者占75%(12/16)，同时有62.50%(10/16)患者未联合使用来那度胺；此外，该研究纳入患者分期较早，63%患者ISS分期为Ⅰ期，在本研究中87.5%患者为II和III期。这些因素都可能导致本组患者ORR低于TOURMALINEMM1研究队列。另外，很重要的原因是本研究的病例数少于大型临床研究，病例没有精挑细选。

27例硼替佐米初始诱导转换为伊沙佐米方案患者中，ORR达88.89%，有16例(59.26%)患者缓解加深，其中达CR7例(25.92%),VGPR者7例(25.92%)，这提示伊沙佐米对于硼替佐米诱导有效患者有效。结合2019年美国血液学会(AmericanSocietyofHematology,ASH)正在开展的多中心MM6Ⅳ期临床研究[16]结果可推测，目前仍在接受伊沙佐米治疗的15例患者的缓解深度有望随着时间推移而进一步提高。在转换方案中，仅1例患者因体表面积大(1.9m2)且用药不规范，出现PD;8例患者因AEs或经济困难而中断了原方案中的伊沙佐米。

此外，TOURMALINEMM1研究未纳入对硼替佐米及来那度胺的难治患者[1]，这些患者对伊沙佐米治疗反应可能劣于对硼替佐米及来那度胺敏感的患者，疗效及安全性需更多临床数据加以评估。本研究RRMM患者既往均接受过硼替佐米的治疗，其中硼替佐米难治性患者占56.25%(9/16)，随着硼替佐米近5年在中国临床的广泛使用，该问题在目前中国RRMM患者中颇具代表性[17];56.25%(9/16)的患者接受过来那度胺，50%(8/16)的患者既往既接受了硼替佐米又接受了来那度胺治疗。5例接受过硼替佐米远期复发患者中，4例获得PR以上疗效，ORR为80%。9例硼替佐米难治患者中，仅有4例在接受伊沙佐米为基础的治疗方案(2例IRd方案、2例ITd方案)后获得PR以上疗效，ORR为44.44%，但有1例患者在获得PR疗效2月后出现PD。8例既往同时接受硼替佐米和来那度胺患者中，仅3例获得PR,ORR仅有37.5%，无更深层缓解病例。本研究低于李晶等[4]报道的结果，提示伊沙佐米对硼替佐米难治MM疗效可能不佳，有待更多临床数据证实。对于硼替佐米及来那度胺难治的MM患者需要寻找更好的治疗方案。

根据Richardson等[13,14,15]安全性评估的研究报道，伊沙佐米安全性良好，其药物相关AEs多在可耐受范围。IRd方案的常见AEs中，血液学AEs包括血小板减少、白细胞减少，非血液学AEs主要为乏力、皮疹、腹泻、恶心、呕吐等。3级及以上中性粒细胞减少发生率为13%～24%，血小板减少发生率为9%～37%,3级及以上乏力、恶心、呕吐少见，腹泻发生率为3%～13%。在本研究中，使用伊沙佐米患者的血液学AEs主要为不同程度的血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。其中，3级血液学毒性共4例(9.30%)，仅1例因顽固性严重贫血而终止治疗，其他3例为中性粒细胞和血小板一过性严重减少，说明伊沙佐米治疗相关的血液学毒性处于可耐受范围。其他常见AEs主要为乏力、胃肠道症状。有5例(11.63%)患者出现了3级胃肠道AEs，主要为腹泻、恶心和呕吐，2例患者因严重恶心、呕吐而停止治疗，其他患者经对症支持治疗均可缓解。治疗相关性皮疹发生率为13.95%，仅1例患者出现3级皮疹而中断伊沙佐米治疗。治疗相关肝肾功能损害少见，1例患者出现服药期间GGT一过性升高。药物治疗相关PN是硼替佐米的常见AEs，发生率为37.00%～48.42%，严重影响患者的生活质量以及治疗依从性[18,19,20]。在上述安全性研究中，伊沙佐米方案治疗的相关PN发生率为12%～22%，明显低于硼替佐米，其中3级及以上占2%左右，与本研究团队观察到的结果一致。在本研究10例因接受硼替佐米出现PN而转换为伊沙佐米的治疗者中，1例患者出现PN加重为3级而停止伊沙佐米治疗，余均为2级或以下，不影响药物使用，本研究亦显示伊沙佐米具有良好的周围神经安全性。

本研究结果提示伊沙佐米对远期复发及硼替佐米转换患者有效，而对于硼替佐米治疗后近期复发患者可能疗效不理想。AEs主要有血小板减少、贫血、腹泻、乏力、皮疹、关节疼痛等，3级以上AEs发生率低，故是安全可控的。总体来说，伊沙佐米对于中国MM患者具有良好的疗效和安全性，特别是对初治转换患者。美国正在开展多中心MM6Ⅳ期临床研究[16]，旨在评估新诊断MM患者在以3个疗程硼替佐米为基础的方案治疗后，转换为IRd治疗2年后患者的PFS和总生存期、疗效、安全性及生活质量等，并于2019年ASH会议公布了其前期研究数据，取得了满意的结果。本研究是目前中国首个关于伊沙佐米转换治疗的临床研究报道，伊沙佐米对中国MM患者的临床疗效及安全性还有待扩大样本量、延长随访时间以及需要更多的临床研究来加以证实。

参考文献：

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