胃癌起病隐匿，大部分患者确诊时已为晚期，丧失最佳治疗时机，晚期患者预后与疗效较差[1,2]。近年来，随着医疗技术的快速发展，免疫治疗、分子靶向治疗等个体化、多元化治疗方案已逐步成为治疗中晚期胃癌的重要策略，然而目前化疗仍然是治疗胃癌的基石[3,4]。有研究指出，化疗可有效杀死癌细胞并阻止其增殖和扩散，同时还可缓解胃癌患者的症状和减轻疼痛，然而化疗会对患者的免疫系统产生不良影响，导致免疫力下降，从而引发肺部感染等感染[5,6,7]。临床研究表明，近1/4的转移性胃或胃食管结合部腺癌合并化疗患者胃癌存在细菌感染，胃癌患者化疗后并发肺部感染可能会引起胸闷、呼吸困难等不适症状，严重的还可能导致呼吸衰竭和死亡[8,9]。因此，寻找胃癌患者化疗后并发肺部感染的高危因素对拟定干预策略及改善预后具有重要的临床意义。目前，国内有关分析胃癌化疗后并发肺部感染的影响因素的研究报道较多，但尚缺乏建立风险预测模型的有关报道。鉴于此，本研究特建立风险预测模型，期望为降低胃癌化疗后并发肺部感染风险提供参考依据。

1、资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2019年2月—2022年9月中国人民解放军南部战区海军第二医院收治的284例胃癌患者作为研究对象，按照8∶2随机分为训练集（227例）和验证集（57例）。纳入标准：(1)经病理学诊断为胃癌[10];(2)接受化疗；(3)为胃癌根治术后。排除标准：(1)化疗期间转院或中途退出研究；(2)肿瘤复发；(3)合并恶液质、全身感染、严重贫血等并发症；(4)精神疾病；(5)自身免疫性疾病；(6)凝血功能障碍；(7)化疗前已并发肺部感染；(8)合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）等肺部疾病；(9)近3个月内使用抗生素。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

所有患者接受SOX化疗方案治疗。第1天静脉滴注130 mg/m2奥沙利铂；第1～14天口服替尼奥，按照体表面积<1.25 m2、1.25～1.50 m2、>1.50 m2分别口服40 mg/次、50 mg/次、60 mg/次，2次/d,21 d/周期，共4个周期。

1.2.2 肺部感染的诊断标准

参照《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》[11]评价是否并发肺部感染。(1)临床表现：患者出现呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状，并伴发热、乏力、胸痛、纳差、口干等全身不适症状。(2)影像学检查：可见到肺部渗出性病变，如实变性、渗出、阴影、腔隙等。(3)实验室检查：血常规、炎症指标（降钙素原等）、呼吸道分泌物或血液培养等检查判断病原体、炎症程度和有无菌血症等。

1.2.3 随访及预后

随访4个周期后，根据患者化疗后是否并发肺部感染分为感染组与非感染组。

1.2.4收集资料

包括年龄、性别、体质量指数、病理类型、肿瘤部位、高血压、糖尿病、低蛋白血症、吸烟史、饮酒史、住院时间、化疗周期、TNM分期、化疗前卡氏（Karnofsky performance scale,KPS）评分、化疗前1天血常规[C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、血红蛋白（Hemoglobin,Hb）、白细胞计数、降钙素原、血小板计数（platelet count,PLT）]。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 26.0和R 3.6.3统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验。多因素逐步Logistic回归分析模型分析胃癌患者化疗后并发肺部感染的危险因素的筛选，构建列线图模型，并以Bootstrap法验证，计算C-index指数，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线和临床影响曲线（clinical impact curve,CIC）。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 胃癌患者化疗后肺部感染情况

训练集227例患者，71例肺部感染；剩余156例非肺部感染，分别作为感染组和未感染组。验证集57例患者，15例肺部感染，剩余42例非肺部感染。

2.2 两组患者临床资料比较

两组患者性别、体质量指数、肿瘤部位、病理类型、合并高血压、吸烟史、饮酒史、白细胞计数、TNM分期比较，经χ2/t检验，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者年龄、合并糖尿病、合并低蛋白血症、住院时间、化疗周期、化疗前KPS评分、化疗前CRP、化疗前Hb、化疗前降钙素原、化疗前血小板计数比较，经χ2/t检验，差异均有统计学意义（P<0.05）。感染组年龄≥60岁、合并糖尿病、合并低蛋白血症、住院时间≥20 d、化疗≥2个周期、化疗前KPS评分<80分比例大于非感染组（P<0.05），化疗前CRP、化疗前降钙素原高于非感染组（P<0.05），感染组化疗前Hb、化疗前血小板计数低于非感染组（P<0.05）。见表1。

2.3 影响胃癌患者化疗后并发肺部感染的多因素逐步Logistic回归分析

以胃癌患者化疗后是否并发肺部感染为因变量（否=0，是=1），以年龄（<60岁=0，≥60岁=1）、合并糖尿病（否=0，是=1）、是否合并低蛋白血症（否=0，是=1）、住院时间（<20 d=0，≥20 d=1）、化疗周期（<2个周期=0，≥2个周期=1）、化疗前KPS评分（≥80分=0,<80分=1）、化疗前CRP（实测值）、化疗前降钙素原（实测值）、化疗前Hb（实测值）、化疗前血小板计数（实测值）为自变量，进行多因素逐步Logistic回归分析（引入水准0.05，排除水准0.10），结果：年龄≥60岁[O^R=4.272(95%CI:1.878,9.717）]、合并低蛋白血症[O^R=5.333(95%CI:2.345,12.133）]、化疗≥2个周期[O^R=5.613(95%CI:2.467,12.767）]、化疗前KPS评分<80分[O^R=2.732(95%CI:1.201,6.215）]为胃癌患者化疗后并发肺部感染的危险因素（P<0.05）。见表2。

表1 两组患者临床资料比较 

表2 影响胃癌患者化疗后并发肺部感染的多因素逐步Logistic回归分析参数

2.4 胃癌患者化疗后并发肺部感染风险的列线图模型建立

以影响胃癌患者化疗后并发肺部感染的危险因素作为预测变量，建立列线图预测模型。各因素赋值如下：年龄≥60岁为84分，合并低蛋白血症为97分，化疗周期≥2个周期为100分，化疗前KPS评分<80分为58分，得分范围58～339分，对应风险率范围为0.05～0.80，总分越高代表胃癌患者化疗后并发肺部感染的风险越高。见图1。

2.5 验证列线图预测模型及预测效能评估

Bootstrap法内部验证显示，C-index指数为0.835(95%CI:0.697,0.950），区分度良好；绘制Calibration曲线显示校正曲线与理想曲线拟合度良好，经Hosmer-Lemeshow检验，差异无统计学意义（χ2=0.321,P=0.574），拟合度较好（见图2）。以胃癌患者化疗后并发肺部感染为因变量，风险总分为自变量，ROC曲线结果显示：列线图模型预测训练集胃癌患者化疗后并发肺部感染的敏感性为81.69%(95%CI:0.695,0.883），特异性为85.26%(95%CI:0.734,0.950），曲线下面积为0.897(95%CI:0.830,0.972），模型预测效能良好；列线图模型预测验证集胃癌患者化疗后并发肺部感染的敏感性为80.00%(95%CI:0.627,0.876），特异性为83.33%(95%CI:0.678,0.901），曲线下面积为0.889(95%CI:0.812,0.953），模型预测效能良好。见图3、4。

图1胃癌患者化疗后并发肺部感染风险的列线图模型

图2 列线图模型验证曲线

图3 列线图模型预测训练级胃癌患者化疗后并发肺部感染的ROC曲线

图4 列线图模型预测验证集胃癌患者化疗后并发肺部感染的ROC曲线

2.6 列线图的临床应用分析

CIC曲线结果显示，预测模型在>0.4的风险阈值概率范围内总体净收益，表明该模型具有良好的预测价值。见图5。

图5 胃癌患者化疗后并发肺部感染预测模型的CIC曲线

3、讨论

由于化疗药物会导致免疫系统受损，使身体抵抗力下降，从而容易感染各种病原菌，此外，化疗还可能破坏上呼吸道黏膜的屏障功能，增加病原体侵入的可能性，从而使患者更容易感染肺部病原菌[12,13,14,15]。肺部感染是常见的并发症之一，据统计，胃癌患者发生肺部感染的风险高于普通人群[16]。对于胃癌患者而言，肺部感染可能会加重化疗后疲劳、乏力、食欲不振等症状，让患者的身体更加虚弱，严重影响患者的身体健康和治疗效果[17]。针对这一问题，医学界也非常关注肺部感染在胃癌患者中的高发率，医生们不仅需要积极采取预防措施，还需要及时识别和治疗肺部感染，以减少对患者治疗的影响。通过了解胃癌患者化疗后肺部感染发生的原因，分析肺部感染的高危因素，从而可以采取对应措施，预防和控制肺部感染的发生和发展，提高患者的治疗效果和生存率。

本研究多因素逐步Logistic回归分析结果显示，年龄≥60岁、合并低蛋白血症、化疗≥2个周期、化疗前KPS评分<80分为胃癌患者化疗后并发肺部感染的危险因素，建议临床密切关注年龄较高、合并低白血症、化疗周期长、化疗前KPS评分低患者的生命体征，并采取相关干预措施进行干预。张俐丽等[18]研究指出，年龄≥60岁为非小细胞肺癌患者化疗期间肺部感染的独立预测因素。分析其原因可能为，随着患者年龄的增长，各器官和组织功能逐渐退化，造成肺功能与结构退行性改变，在一定程度上降低了呼吸肌张力，减弱患者对化疗的耐受力，增加肺部感染风险[19]。鲍秋红等[20]研究表明，化疗周期长为肺癌患者在化疗期间合并院内肺部感染的高危因素。分析其原因可能为，首先，化疗药物会抑制免疫系统，降低机体的免疫力，使身体对病原菌的抵抗能力降低，从而容易感染细菌、病毒等病原体，尤其是肺炎链球菌、流感病毒等呼吸道病原体。若患者接受长周期的化疗，药物对免疫系统的影响时间会更长，容易导致免疫功能持续受损，加大肺部感染的患病风险，而有关免疫功能指标是否可影响肺部感染风险仍需进一步验证[21,22]；其次，胃癌患者在长时间的化疗过程中，由于化疗药物对正常细胞也有一定的损伤作用，所以化疗副作用也会随着时间的推移而积累，导致患者身体的健康状况逐渐恶化。在此情况下，患者的肺部健康也会受到影响，肺组织的免疫复合物、巨噬细胞等呼吸道防御机制可能会受损，从而增加肺部感染的风险。此外，长周期的化疗治疗过程中，患者经常需要多次去医院治疗和检查，也会面临病原体感染的风险，特别是在医院等人员密集场所，患者容易受到空气传播病原体的感染，从而引发肺部感染[23,24,25]。既往研究表明，合并低蛋白血症为食管癌术后化疗患者发生肺部感染的危险因素[26]，与本研究报道一致。分析其原因可能为，低蛋白血症可能会导致机体免疫功能下降，使患者更容易感染病原体，蛋白质是免疫系统正常功能所必需的，其中包括抗体和其他免疫细胞所需要的养分。当蛋白质供应不足时，机体对病原体的防御能力减弱，增加了感染的风险；低蛋白血症通常是由于摄入的蛋白质不足或蛋白质代谢异常引起的，化疗过程中，胃癌患者的食欲常常减退，消化道副作用也可能导致蛋白质吸收减少。营养状况差可能会导致身体抵抗力降低，使得患者更容易发生感染；低蛋白血症与炎症反应密切相关，在胃癌患者中，可能由于肿瘤本身的存在以及化疗引发的免疫炎症反应，导致全身炎症反应和蛋白质消耗增加，而全身炎症反应可能会影响肺部免疫功能和黏膜屏障的完整性，使肺部更容易受到感染[27,28]。既往研究结果显示，化疗前KPS评分<80分与肺癌患者化疗期间发生肺部感染关系密切[20]。分析其原因可能为，化疗前KPS评分能够用于预测肿瘤预后，其评分越低，代表患者健康状况越差，越无法耐受化疗给机体带来的毒副作用，从而增加肺部感染风险。相关研究指出，列线图是一种建立在多因素逐步Logistic回归模型的基础上，把多个预测指标整合并由数条带有刻度的线段绘制的图形，其能够把复杂的数据变成可视化，使得预测模型具有可读性，更为直观，有助于个体化评估患者发病风险[29]。相比于徐瑞凤等[30]只采用ROC曲线验证术后肺部感染模型，本研究为防止模型的过度拟合，采用校正曲线、C-index、ROC曲线等验证方式，具有更高的可信度。本研究结果中提示列线图模型在预测胃癌患者并发肺部感染风险中具有重要价值。

综上所述，年龄较大、合并低蛋白血症、化疗周期较长、化疗前KPS评分较低的胃癌患者化疗后并发肺部感染的风险较高，建立风险预测模型有助于预测胃癌患者化疗后并发症肺部感染风险，可进一步推广。

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基金资助:海南省自然科学基金青年基金(No:820QN428);

文章来源:王发梁,李镇,羊德旺,等.胃癌患者化疗后并发肺部感染的风险预测模型的建立[J].中国现代医学杂志,2024,34(14):59-65.