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NLR、PLR与首发脑梗死患者认知功能障碍的相关性

2024-07-10 10 上传者：管理员

摘要：目的探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)与首发脑梗死患者卒中后认知功能障碍之间的关系。方法纳入2020年3月至2021年12月于河北省人民医院神经内科住院的84例首发脑梗死患者，收集入院时的一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量及实验室检查结果，其中，实验室结果包括中性粒细胞数、淋巴细胞数、血小板计数、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白(Apo)A1及ApoB等相关指标。并计算NLR及PLR。患者发病后3个月随访，采用简易智力状态检查(MMSE)量表进行评分，将研究对象分为脑卒中后认知功能障碍(PSCI)组和脑卒中后无认知功能障碍(PSNCI)组，分析患者入院时PLR、NLR与脑梗死后认知功能障碍的关系及首发脑梗死患者PSCI发生的可能影响因素。结果 PSCI组与PSNCI组Hcy、NLR、PLR组间差异有统计学意义(P<0.05)。PSCI严重程度与PLR、NLR、Hcy呈正相关(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，PLR水平增高是PSCI发生的独立危险因素(P<0.05)。结论炎症反应参与PSCI的病理过程，PLR可能是PSCI早期的血清炎性标志物。

关键词：
NLR
PLR
中性粒细胞与淋巴细胞比值
脑卒中后认知功能障碍
血小板与淋巴细胞比值
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在我国，脑卒中患病率逐年攀升[1],居我国致死性疾病首位[2],且脑卒中常导致认知损害。在65岁以上老年人群中，血管性痴呆(VD)的患病率为1.50%,是仅次于AD的第二大常见痴呆类型，而轻度认知障碍患病率为20.8%,其中42.0%是由脑卒中和血管源性危险因素引起[3]。

脑卒中后认知障碍(PSCI)特指脑卒中后发生的认知功能损害，是血管性认知功能障碍(VCI)的一个重要亚型，严重影响患者生活质量及寿命，给家庭和社会造成沉重负担。但PSCI区别于AD的一个重要特征在于可预防、可治疗，故早期诊断、积极寻找其相关因素、尽早干预可以在一定程度上减少PSCI的发生。需要注意的是，除早期影像学上呈现的明确脑卒中病灶外，PSCI并无其他特征性病理表现。目前尚无公认的PSCI的脑脊液和血液标志物，相较于脑脊液获取的侵入性、不易重复等局限性，血液生物学标志物的获取更为简单、经济、方便、易重复操作，更适用于临床评估。

研究显示，脑卒中引发的局部炎症反应会加剧海马神经元损害，从而导致认知功能损害[4],故炎症反应在PSCI的病理生理学中发挥重要作用。脑缺血缺氧会过度激活神经炎症反应，进而导致神经损伤及神经血管单元的破坏，诱导认知障碍的发生。

近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)是近期研究较热的新型血液炎性指标，NLR、PLR升高一定程度反映了氧化应激与炎性反应的加重。研究证实，NLR、PLR与多种认知相关疾病的严重程度和预后相关，且可作为认知功能损害的预测因子。有学者通过对老年缺血性脑卒中患者的研究发现[5],认知障碍组NLR水平较健康对照组显著升高，且NLR水平与认知损害严重程度相关。Liu等[6]通过评估社区老年人NLR和认知功能发现，NLR水平升高与认知障碍的发生风险显著相关。NLR可预测轻度认知功能障碍发生[7]。同时，研究证实，PLR与2型糖尿病患者认知功能下降相关[8]。这些研究均表明，炎症参与认知损害的发生发展，且NLR、PLR是衡量认知损害的可靠指标。本研究旨在探讨NLR、PLR与首发脑梗死患者PSCI之间的关系。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年3月至2021年12 月于河北省人民医院神经内科住院的84例首发脑梗死患者。其中男50例，女34例，年龄35～86岁，平均(60.36±11.81)岁。纳入标准：①病程不超过7 d的首发急性脑梗死患者，诊断满足《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊断标准，且经过脑CT或磁共振成像(MRI)证实；②患者发病前视听能力正常，认知功能正常，能配合完成检查；③年龄≥18岁，同意参与本研究并签署知情同意书。排除标准(符合以下任一条即可排除):①神经影像学检查中缺乏血管性损伤病变；②既往有精神类疾病者；③近1个月内合并严重感染、类风湿关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病者；④合并可引起认知功能障碍的其他系统性疾病；⑤存在精神和神经发育迟滞，近期有癫痫、药物滥用及中枢神经系统感染性疾病史等；⑥合并心、肝、肾等脏器及血液系统严重疾病及恶性肿瘤者。本研究经医学伦理委员会批准通过。首发脑梗死患者出现PSCI的总患病率为 47.62%(40/84)。

1.2 一般情况及病史采集

收集研究对象年龄、性别、身高、体质量、受教育程度、是否有糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、心脑血管意外、其他疾病、吸烟、饮酒史等。

1.3 简易智力状态检查(MMSE)量表评分

对所有患者进行随访，发病3个月后测MMSE评分：该量表评估定向力、记忆力、回忆力、注意力和计算力、语言能力等共30 个问题，每个问题完成正确计1分，错误或不知道得0分，总分共计0～30分。

1.4 实验室指标

收集研究对象入院时血常规及血生化指标，内容包括：中性粒细胞数、淋巴细胞数、血小板计数、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白(Apo)A1及ApoB等相关指标。并计算NLR及PLR。

1.5 分组

根据MMSE量表评分标准[9]及PSCI诊断标准，将受试者分为两组，即PSCI组(≤26分)和脑卒中后无认知功能障碍(PSNCI)组(>26分)。

1.6 统计学处理

采用SPSS25.0软件进行t检验、χ2检验、Pearson相关性分析、Logistic回归分析。

2、结果

2.1 首发脑梗死患者PSCI与PSNCI组间比较

PSCI组与PSNCI组年龄、性别、体质量指数(BMI)、高血压、冠心病、吸烟史、饮酒史、空腹血糖、TC、TG、HDL、LDL、UA、ApoA1、ApoB等指标组间差异无统计学意义(P>0.05)。组间糖尿病、Hcy、NLR、PLR差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料和实验室指标比较

2.2 NLR、PLR与认知损害程度的Pearson相关性分析

NLR(r=0.302,P<0.001)、PLR(r=0.388,P<0.001)、Hcy与认知损害程度呈正相关(r=0.403,P=0.005),即NLR、PLR、Hcy水平越高，认知损害程度越重。认知损害程度与空腹血糖(r=-0.064,P=0.566)、TC(r=0.024,P=0.832)、TG(r=0.117,P=0.289)、HDL(r=-0.002,P=0.983)、LDL(r=0.034,P=0.757)、UA(r=0.158,P=0.152)、ApoA1(r=0.063,P=0.569)、ApoB无明显相关性(r=0.007,P=0.949)。

2.3 PLR与PSCI的单因素二元及多因素Logistic回归分析

为进一步明确PCSI发病的独立危险因素，以患者首发脑梗死后3个月是否发生PSCI为因变量，纳入所有混杂因素，行多因素Logistic回归分析，结果发现PLR是PSCI发生的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 首发脑梗死患者脑卒中后认知功能障碍PLR与PSCI的Logistic回归分析

模型1:PLR与PSCI的单因素二元Logistic回归分析；模型2:PLR与PSCI的多因素Logistic回归分析(校正年龄、性别、BMI、既往病史后的结果);模型3:PLR与PSCI的多因素Logistic回归分析(校正血糖、血脂等指标后的结果)

3、讨论

研究显示，急性脑梗死患者PSCI的发生率可达80%以上[10],且认知障碍会进一步影响患者预后及生存率。PSCI作为目前唯一可防、可治的痴呆性疾病，对其早期诊断、及时干预具有重大临床意义[11]。

炎症反应是认知衰退的重要机制[12]。依据大脑信息处理的不同功能可将认知功能分为记忆力、注意力、执行力、语言能力和视空间5个方面。Marsland等[13]研究表明，外周炎症与短期记忆、语言能力、空间推理能力和执行力的减弱有关，还与脑皮质、白质、海马体积及皮质表面积的缩小有关。原因考虑是外周炎症通过各种途径进入中枢神经系统后，引起神经炎症反应，而促炎细胞因子(PICs)及其受体在海马和大脑皮层中的含量相对较高，导致海马更易遭到炎症攻击，进而干扰神经发生、影响神经传递、破坏突触可塑性并造成树突分支萎缩，进而导致认知功能障碍和脑萎缩[14]。

NLR、PLR是近年来关注度较高的反映机体炎症状态的血液生物学标志物，也是认知功能障碍领域的新的研究热点。相较于肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β及IL-6等传统经典炎症因子指标，NLR、PLR的获取更加方便、快捷、经济。多项研究证实NLR、PLR可用于评估多种认知相关疾病的严重程度及预后[5,6,7,8]。

中性粒细胞、淋巴细胞及血小板在炎症过程中发挥重要作用。中性粒细胞具有趋化、吞噬、杀菌等功能，是先天免疫系统的主要细胞成分，在炎症早期发挥核心作用。通过分泌炎症介质和细胞毒性酶，造成细胞内皮损伤，使血管通透性增加；同时释放PICs(如TNF-α、IL-6、IL-1β)及补体系统的激活因子[15,16];淋巴细胞具有免疫识别、免疫应答功能，其计数降低可调节单核细胞表型，促进炎症反应[17,18]。

当机体发生炎性反应时，中性粒细胞升高，激活淋巴细胞介导的适应性免疫反应，导致淋巴细胞凋亡，导致血NLR水平升高。NLR代表固有免疫与适应性免疫两条互补的免疫途径之间的平衡[19],较少受各种状态的影响，比单独的白细胞亚群计数更稳定[20],结果更准确、可靠。既往研究证实[7,21],NLR水平升高与AD、轻度认知障碍风险增加相关，推测高NLR水平可能是认知功能障碍诊断的血液学标志物。血小板计数增多、淋巴细胞计数减少可以导致PLR升高。一般认为血小板在止血、血栓形成过程中发挥作用，近年来研究表明，血小板也参与免疫调节及机体的炎症反应[22,23]。血小板可通过直接或间接途径募集并激活白细胞，引起中性粒细胞的内皮迁移。同时血小板通过诱导CD16和CD86 的表达促进单核细胞向促炎表型转化，进一步激活核因子(NF)-κB通路，促进PICs产生[22,24]。活化血小板因子也可与白细胞结合并相互激活，同时诱导ERK1/2磷酸化及应激活化蛋白激酶(JNK)信号转导，导致血小板源性细胞因子和趋化因子的释放[22]。故血小板具有调节白细胞、参与炎症和免疫反应的功能。研究证实，血小板激活与白质病变、认知功能下降相关[25]。

本研究结果与之前研究结果一致[26]。荷兰的一项研究发现[27],经化疗后的乳腺癌幸存者PLR高于无癌女性，且较高的PLR水平和认知损害相关。税灵[28]通过对贵州省维持性血液透析患者的一项研究发现，高PLR对维持性血液透析患者认知功能障碍有一定的预测价值。上述研究均证实NLP、PLR在机体炎症反应中发挥重要作用，而本研究证实炎症反应与PSCI患者认知功能障碍的发生密切相关，尤其是PLR可能通过介导炎症状态引起脑卒中患者的认知功能下降。

综上，PLR与NLR可作为新型的炎症标志物，相对于TNF-α、IL-6等传统炎症因子而言更加便捷、经济。通过以上研究证实，NLR、PLR与PSCI及关系密切，提示血管源性因素引起的炎症反应可能是PSCI的发病机制之一。但本研究为单中心、横断面研究，且样本量有限，所纳入的实验室指标也相对偏少，尚不能明确 PLR升高与PSCI之间的因果关系，需要更进一步进行纵向队列研究、扩大样本量及多中心研究来支持。NLR、PLR有望成为PSCI早期诊断、评估严重程度及预后的新型炎症指标。靶向减轻神经炎症治疗可能成为临床预防和治疗PSCI的新策略，关于其具体机制在接下来的动物实验中深入探索。

参考文献:

[2]陈竺.全国第三次死因回顾抽样调查报告[M].北京:中国协和医科大学出版社,2008:10-7.

[3]中国卒中学会卒中后认知障碍研究圆桌会议专家组.中国卒中后认知障碍防治研究专家共识[J].中国卒中杂志,2020;15(2):158-66.

[5]刘增玲,李文,李海龙,等.血管性认知功能障碍非痴呆型患者外周血炎性标记物的临床研究[J].中国临床神经科学,2013;21(1):32-6.

[11]贾建平,魏翠柏.血管性认知损害——预防重于治疗[J].中国现代神经疾病杂志,2010;10(3):277-8.

[17]韩永燕,王岩,赵国强,等.中性粒细胞与淋巴细胞比值和急性一氧化碳中毒心肌损伤的关系[J].中华劳动卫生职业病杂志,2018;36(5):362-4.

[28]税灵.血小板/淋巴细胞､中性粒细胞/淋巴细胞比值与维持性血液透析患者认知功能障碍的相关性研究[D].贵州:遵义医科大学,2021.

基金资助:中华人民共和国科学技术部科技创新2030-重大项目课题(2021ZD0201807); 河北省医学科学研究重点课题资助项目(20200721);

文章来源:高雅然,李美锡,牛小莉,等.NLR､PLR与首发脑梗死患者认知功能障碍的相关性[J].中国老年学杂志,2024,44(13):3134-3138.

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期刊名称：国际精神病学杂志

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