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摘要:目的 探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)与首发脑梗死患者卒中后认知功能障碍之间的关系。方法 纳入2020年3月至2021年12月于河北省人民医院神经内科住院的84例首发脑梗死患者,收集入院时的一般资料,包括性别、年龄、身高、体质量及实验室检查结果,其中,实验室结果包括中性粒细胞数、淋巴细胞数、血小板计数、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白(Apo)A1及ApoB等相关指标。并计算NLR及PLR。患者发病后3个月随访,采用简易智力状态检查(MMSE)量表进行评分,将研究对象分为脑卒中后认知功能障碍(PSCI)组和脑卒中后无认知功能障碍(PSNCI)组,分析患者入院时PLR、NLR与脑梗死后认知功能障碍的关系及首发脑梗死患者PSCI发生的可能影响因素。结果 PSCI组与PSNCI组Hcy、NLR、PLR组间差异有统计学意义(P<0.05)。PSCI严重程度与PLR、NLR、Hcy呈正相关(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,PLR水平增高是PSCI发生的独立危险因素(P<0.05)。结论 炎症反应参与PSCI的病理过程,PLR可能是PSCI早期的血清炎性标志物。
在我国,脑卒中患病率逐年攀升[1],居我国致死性疾病首位[2],且脑卒中常导致认知损害。在65岁以上老年人群中,血管性痴呆(VD)的患病率为1.50%,是仅次于AD的第二大常见痴呆类型,而轻度认知障碍患病率为20.8%,其中42.0%是由脑卒中和血管源性危险因素引起[3]。
脑卒中后认知障碍(PSCI)特指脑卒中后发生的认知功能损害,是血管性认知功能障碍(VCI)的一个重要亚型,严重影响患者生活质量及寿命,给家庭和社会造成沉重负担。但PSCI区别于AD的一个重要特征在于可预防、可治疗,故早期诊断、积极寻找其相关因素、尽早干预可以在一定程度上减少PSCI的发生。需要注意的是,除早期影像学上呈现的明确脑卒中病灶外,PSCI并无其他特征性病理表现。目前尚无公认的PSCI的脑脊液和血液标志物,相较于脑脊液获取的侵入性、不易重复等局限性,血液生物学标志物的获取更为简单、经济、方便、易重复操作,更适用于临床评估。
研究显示,脑卒中引发的局部炎症反应会加剧海马神经元损害,从而导致认知功能损害[4],故炎症反应在PSCI的病理生理学中发挥重要作用。脑缺血缺氧会过度激活神经炎症反应,进而导致神经损伤及神经血管单元的破坏,诱导认知障碍的发生。
近年来,中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)是近期研究较热的新型血液炎性指标,NLR、PLR升高一定程度反映了氧化应激与炎性反应的加重。研究证实,NLR、PLR与多种认知相关疾病的严重程度和预后相关,且可作为认知功能损害的预测因子。有学者通过对老年缺血性脑卒中患者的研究发现[5],认知障碍组NLR水平较健康对照组显著升高,且NLR水平与认知损害严重程度相关。Liu等[6]通过评估社区老年人NLR和认知功能发现,NLR水平升高与认知障碍的发生风险显著相关。NLR可预测轻度认知功能障碍发生[7]。同时,研究证实,PLR与2型糖尿病患者认知功能下降相关[8]。这些研究均表明,炎症参与认知损害的发生发展,且NLR、PLR是衡量认知损害的可靠指标。本研究旨在探讨NLR、PLR与首发脑梗死患者PSCI之间的关系。
1、资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年3月至2021年12 月于河北省人民医院神经内科住院的84例首发脑梗死患者。其中男50例,女34例,年龄35~86岁,平均(60.36±11.81)岁。纳入标准:①病程不超过7 d的首发急性脑梗死患者,诊断满足《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊断标准,且经过脑CT或磁共振成像(MRI)证实;②患者发病前视听能力正常,认知功能正常,能配合完成检查;③年龄≥18岁,同意参与本研究并签署知情同意书。排除标准(符合以下任一条即可排除):①神经影像学检查中缺乏血管性损伤病变;②既往有精神类疾病者;③近1个月内合并严重感染、类风湿关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病者;④合并可引起认知功能障碍的其他系统性疾病;⑤存在精神和神经发育迟滞,近期有癫痫、药物滥用及中枢神经系统感染性疾病史等;⑥合并心、肝、肾等脏器及血液系统严重疾病及恶性肿瘤者。本研究经医学伦理委员会批准通过。首发脑梗死患者出现PSCI的总患病率为 47.62%(40/84)。
1.2 一般情况及病史采集
收集研究对象年龄、性别、身高、体质量、受教育程度、是否有糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、心脑血管意外、其他疾病、吸烟、饮酒史等。
1.3 简易智力状态检查(MMSE)量表评分
对所有患者进行随访,发病3个月后测MMSE评分:该量表评估定向力、记忆力、回忆力、注意力和计算力、语言能力等共30 个问题,每个问题完成正确计1分,错误或不知道得0分,总分共计0~30分。
1.4 实验室指标
收集研究对象入院时血常规及血生化指标,内容包括:中性粒细胞数、淋巴细胞数、血小板计数、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白(Apo)A1及ApoB等相关指标。并计算NLR及PLR。
1.5 分组
根据MMSE量表评分标准[9]及PSCI诊断标准,将受试者分为两组,即PSCI组(≤26分)和脑卒中后无认知功能障碍(PSNCI)组(>26分)。
1.6 统计学处理
采用SPSS25.0软件进行t检验、χ2检验、Pearson相关性分析、Logistic回归分析。
2、结果
2.1 首发脑梗死患者PSCI与PSNCI组间比较
PSCI组与PSNCI组年龄、性别、体质量指数(BMI)、高血压、冠心病、吸烟史、饮酒史、空腹血糖、TC、TG、HDL、LDL、UA、ApoA1、ApoB等指标组间差异无统计学意义(P>0.05)。组间糖尿病、Hcy、NLR、PLR差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组一般资料和实验室指标比较
2.2 NLR、PLR与认知损害程度的Pearson相关性分析
NLR(r=0.302,P<0.001)、PLR(r=0.388,P<0.001)、Hcy与认知损害程度呈正相关(r=0.403,P=0.005),即NLR、PLR、Hcy水平越高,认知损害程度越重。认知损害程度与空腹血糖(r=-0.064,P=0.566)、TC(r=0.024,P=0.832)、TG(r=0.117,P=0.289)、HDL(r=-0.002,P=0.983)、LDL(r=0.034,P=0.757)、UA(r=0.158,P=0.152)、ApoA1(r=0.063,P=0.569)、ApoB无明显相关性(r=0.007,P=0.949)。
2.3 PLR与PSCI的单因素二元及多因素Logistic回归分析
为进一步明确PCSI发病的独立危险因素,以患者首发脑梗死后3个月是否发生PSCI为因变量,纳入所有混杂因素,行多因素Logistic回归分析,结果发现PLR是PSCI发生的独立危险因素(P<0.05)。见表2。
表2 首发脑梗死患者脑卒中后认知功能障碍PLR与PSCI的Logistic回归分析
模型1:PLR与PSCI的单因素二元Logistic回归分析;模型2:PLR与PSCI的多因素Logistic回归分析(校正年龄、性别、BMI、既往病史后的结果);模型3:PLR与PSCI的多因素Logistic回归分析(校正血糖、血脂等指标后的结果)
3、讨论
研究显示,急性脑梗死患者PSCI的发生率可达80%以上[10],且认知障碍会进一步影响患者预后及生存率。PSCI作为目前唯一可防、可治的痴呆性疾病,对其早期诊断、及时干预具有重大临床意义[11]。
炎症反应是认知衰退的重要机制[12]。依据大脑信息处理的不同功能可将认知功能分为记忆力、注意力、执行力、语言能力和视空间5个方面。Marsland等[13]研究表明,外周炎症与短期记忆、语言能力、空间推理能力和执行力的减弱有关,还与脑皮质、白质、海马体积及皮质表面积的缩小有关。原因考虑是外周炎症通过各种途径进入中枢神经系统后,引起神经炎症反应,而促炎细胞因子(PICs)及其受体在海马和大脑皮层中的含量相对较高,导致海马更易遭到炎症攻击,进而干扰神经发生、影响神经传递、破坏突触可塑性并造成树突分支萎缩,进而导致认知功能障碍和脑萎缩[14]。
NLR、PLR是近年来关注度较高的反映机体炎症状态的血液生物学标志物,也是认知功能障碍领域的新的研究热点。相较于肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β及IL-6等传统经典炎症因子指标,NLR、PLR的获取更加方便、快捷、经济。多项研究证实NLR、PLR可用于评估多种认知相关疾病的严重程度及预后[5,6,7,8]。
中性粒细胞、淋巴细胞及血小板在炎症过程中发挥重要作用。中性粒细胞具有趋化、吞噬、杀菌等功能,是先天免疫系统的主要细胞成分,在炎症早期发挥核心作用。通过分泌炎症介质和细胞毒性酶,造成细胞内皮损伤,使血管通透性增加;同时释放PICs(如TNF-α、IL-6、IL-1β)及补体系统的激活因子[15,16];淋巴细胞具有免疫识别、免疫应答功能,其计数降低可调节单核细胞表型,促进炎症反应[17,18]。
当机体发生炎性反应时,中性粒细胞升高,激活淋巴细胞介导的适应性免疫反应,导致淋巴细胞凋亡,导致血NLR水平升高。NLR代表固有免疫与适应性免疫两条互补的免疫途径之间的平衡[19],较少受各种状态的影响,比单独的白细胞亚群计数更稳定[20],结果更准确、可靠。既往研究证实[7,21],NLR水平升高与AD、轻度认知障碍风险增加相关,推测高NLR水平可能是认知功能障碍诊断的血液学标志物。血小板计数增多、淋巴细胞计数减少可以导致PLR升高。一般认为血小板在止血、血栓形成过程中发挥作用,近年来研究表明,血小板也参与免疫调节及机体的炎症反应[22,23]。血小板可通过直接或间接途径募集并激活白细胞,引起中性粒细胞的内皮迁移。同时血小板通过诱导CD16和CD86 的表达促进单核细胞向促炎表型转化,进一步激活核因子(NF)-κB通路,促进PICs产生[22,24]。活化血小板因子也可与白细胞结合并相互激活,同时诱导ERK1/2磷酸化及应激活化蛋白激酶(JNK)信号转导,导致血小板源性细胞因子和趋化因子的释放[22]。故血小板具有调节白细胞、参与炎症和免疫反应的功能。研究证实,血小板激活与白质病变、认知功能下降相关[25]。
本研究结果与之前研究结果一致[26]。荷兰的一项研究发现[27],经化疗后的乳腺癌幸存者PLR高于无癌女性,且较高的PLR水平和认知损害相关。税灵[28]通过对贵州省维持性血液透析患者的一项研究发现,高PLR对维持性血液透析患者认知功能障碍有一定的预测价值。上述研究均证实NLP、PLR在机体炎症反应中发挥重要作用,而本研究证实炎症反应与PSCI患者认知功能障碍的发生密切相关,尤其是PLR可能通过介导炎症状态引起脑卒中患者的认知功能下降。
综上,PLR与NLR可作为新型的炎症标志物,相对于TNF-α、IL-6等传统炎症因子而言更加便捷、经济。通过以上研究证实,NLR、PLR与PSCI及关系密切,提示血管源性因素引起的炎症反应可能是PSCI的发病机制之一。但本研究为单中心、横断面研究,且样本量有限,所纳入的实验室指标也相对偏少,尚不能明确 PLR升高与PSCI之间的因果关系,需要更进一步进行纵向队列研究、扩大样本量及多中心研究来支持。NLR、PLR有望成为PSCI早期诊断、评估严重程度及预后的新型炎症指标。靶向减轻神经炎症治疗可能成为临床预防和治疗PSCI的新策略,关于其具体机制在接下来的动物实验中深入探索。
参考文献:
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基金资助:中华人民共和国科学技术部科技创新2030-重大项目课题(2021ZD0201807); 河北省医学科学研究重点课题资助项目(20200721);
文章来源:高雅然,李美锡,牛小莉,等.NLR、PLR与首发脑梗死患者认知功能障碍的相关性[J].中国老年学杂志,2024,44(13):3134-3138.
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