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纤维连接蛋白在卵巢癌迁移侵袭中作用的研究进展

2024-04-11 84 上传者：管理员

摘要：纤维连接蛋白(fibronectin, FN)是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的主要组成部分之一。卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤。本文综述了FN在卵巢癌迁移侵袭中的作用及其调节。在卵巢癌的发展中，肿瘤细胞从原发部位脱落，通过表面的整合素受体结合FN,从而磷酸化FAK,增强迁移、侵袭能力。同时，肿瘤基质细胞通过微小RNA或TGF-β/RAC1/SMAD通路，上调FN表达。此外，纤维连接蛋白通过与卵巢癌细胞的结合，增加细胞对药物的抵抗作用。

关键词：
上皮间皮转化
凋亡
卵巢癌
纤维连接蛋白
迁移侵袭
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纤维连接蛋白(fibronectin, FN)是由FN1基因编码的大型糖蛋白，又被称为冷不溶性球蛋白(cold-insoluble globulin, CIG)、纤维结合素结合蛋白(fibronectin-binding protein, FNZ)、迁移刺激因子(migration stimulating factor, MSF)、大的外源性转化致敏蛋白(large external transformation sensitive, LETS)[1]等。纤维连接蛋白以两种形式存在，分别为细胞型的纤维连接蛋白(cellular fibronectin, cFN)和血浆型的纤维连接蛋白(plasma fibronectin, pFN),其中cFN不可溶，主要由成纤维细胞分泌，存在于细胞表面或细胞外基质(extracellular matrix, ECM)中，以二聚体或多聚体的形式存在；pFN可溶，主要由肝细胞分泌到血浆中，是可溶的二聚体蛋白[2,3]。纤维连接蛋白基因是由三种类型的同源模块组成，被称为I型、II型、III型。这些模块重复排列，可以构成具有不同功能的更大的结构域。I型模块常和纤维蛋白、肝素或胶原结合，胶原结合，II型模块仅和胶原结合域结合，III型模块常和细胞结合[4]。FN亚单位模型[5],见图1。

纤维连接蛋白的分子结构复杂，也具有多重的生物学功能。例如，FN在机体的胚胎发育[6]、器官发育[7]、血栓形成[8]、细胞黏附和迁移[9]等生物过程中都发挥着重要作用。在肿瘤的发生中，FN在胃癌[10]、肾癌、前列腺癌、胰腺癌的侵袭迁移[11,12]、大肠癌的侵袭、迁移和增殖[13]、肺癌的耐药[14]中也都起着重要的作用。

卵巢癌(ovarian cancer, OC)是女性妇科三大恶性肿瘤之一，死亡率居妇科肿瘤首位，起病隐匿，缺乏典型临床表现，约有70%的患者在确诊时已经进入疾病进展期[15]。中国国家癌症中心联合浙江省肿瘤医院统计，全国2010年因卵巢癌死亡的病例约1.76万例，在女性恶性肿瘤死亡病例中占2.5%[16]。卵巢癌生长迅速，转移早，大多数卵巢癌患者都存在腹腔内的广泛转移。转移的途径有，癌细胞从原发的卵巢或输卵管直接侵犯到附近的膀胱或结肠，或癌细胞从原发肿瘤脱落转移[17]。卵巢癌腹膜转移的组织学分析表明，FN在基质细胞中异常表达，与卵巢癌的转移相关[18]。之前的研究证明，对比两株迁移能力不同的卵巢癌细胞系，FN是与细胞迁移侵袭能力最相关的差异表达基因。敲除FN基因表达，卵巢癌迁移能力降低[19]。在本文中，我们从以下几个方面，回顾了近年来FN在卵巢癌中作用的研究，探讨了FN促进卵巢癌迁移侵袭的作用机制及在疾病过程中的表达调控。

图1 FN亚单位模型

FN亚单位由FN I(红色)、FN II(绿色)、FN III(紫色)组成，由N-端到C-端交替拼接而成。红色箭头示互作用结合位点。

1、纤维连接蛋白通过整合素受体与卵巢癌细胞结合促进卵巢癌直接转移

FN对肿瘤迁移、侵袭的作用，主要是通过FN与肿瘤细胞表面的整合素受体结合作用的。整合素α5β1和FN的中心细胞结合域(central cell binding domain, CCBD)具有很高的亲和力，两者的相互作用需要精-甘-天冬三肽(Arg-Gly-Asp, RGD)序列的参与[20]。DAI J等人，通过FN荧光探针与整合素α5结合，观察到其在卵巢癌细胞中的高表达[21]。在MITRA AK等人的研究中[22],FN与细胞表面的α5β1整合素受体的结合，直接调节受体酪氨酸激酶c-Met,激活Src和黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK),促进卵巢癌的迁移和侵袭(图2)。在体内体外实验中，如封闭α5β1整合素受体，均可观察到c-Met、Src、FAK磷酸化的降低。研究人员发现，从晚期卵巢癌患者腹水中提取出的腹水来源的卵巢癌球形体，可以黏附在FN上。这种黏附作用，可以被针对整合素β1亚基的受体抑制[23],证明卵巢癌球形体与FN的连接具体是通过整合素β1亚基实现的。而卵巢癌患者腹水中的卵巢癌球形体黏附，和卵巢癌的直接转移存在密切关系。在YOUSIF NG等人的研究中也证实[24],FN结合卵巢癌细胞，激活FAK/p-PI3K/p-Akt通路，促进卵巢癌细胞的迁移、侵袭能力。

2、纤维连接蛋白与卵巢癌细胞的黏附受基因及蛋白调节

在FN和整合素受体之间的结合受基因及蛋白的调节。ZHANG JQ[25]等人与GOURLEY C[26]等人研究均证实，WWOX(WW domain-containing oxidoreductase)基因可以抑制卵巢癌细胞对FN的黏附，敲除WWOX基因后细胞对FN黏附速度增快、数量增多。在KLAUSEN C等人的研究中[27],HOXA4基因也具有调节卵巢癌细胞和FN黏附的功能，下调HOXA4基因，可增加卵巢癌细胞在FN上的播散生长，但对FN的mRNA水平并无影响。FORD CE等人研究[28],分泌性皱褶相关蛋白4(secreted frizzled related protein 4,SFRP4)可以促进卵巢癌细胞与FN之间的黏附。CD69糖蛋白也可以促进FN与卵巢癌细胞的结合，并诱导细胞上皮间皮转化[29]。

图2纤维连接蛋白/α5β1整合素介导了c-met的调节

通过纤维连接蛋白/α5β1整合素/c-met/Src/FAK信号通路进行的，非配体依赖的c-met激活示意图。

3、纤维连接蛋白在卵巢癌细胞中的表达受基因、蛋白调控

FN的表达受转录因子和基因的调控。在LOU X等人的研究中[30],转录因子SOX2可以通过诱导FN基因表达，促进卵巢癌细胞A2780的迁移、侵袭能力。转录因子SOX30可以下调FN在卵巢癌细胞中的表达，降低卵巢癌细胞的迁移侵袭能力[31]。RPL22L1(Ribosomal L22-like1)基因在卵巢癌组织中高表达，也具有上调FN表达的作用，可以促进卵巢癌裸鼠腹腔移植瘤的生长、迁移、侵袭[32]。此外，一些蛋白也具有调节FN表达的作用。在LU LL等人的研究中[33],过表达Ras相关蛋白Rap1A增加了卵巢癌细胞FN表达，敲减后FN表达降低，且这种作用可以被MEK的抑制剂U0126抑制。在NORITA R等人的研究中[34],TGF-β通过内皮源性的血管生成抑制剂-VASH2(Vasohibin-2)调节FN等的表达。在FRITZ JL等人的研究中[35],新型(nua)激酶1[novel (nua) kinase 1,NUAK1]促进卵巢癌球形体中FN表达，同时，FN可以促进生成卵巢癌球形体，增加卵巢癌细胞之间的黏附。L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule, L1CAM)通过上调恶性细胞中的整合素和FN,激活AKT和ERK通路，促进浆液性输卵管上皮内癌在卵巢的定植，向卵巢高级别浆液性癌的转变[36]。微小RNA(miRNA),miR-34a-5p的增加也可以降低卵巢癌细胞中FN的表达[37]。

4、纤维连接蛋白在卵巢癌肿瘤基质、腹水卵巢癌球形体中表达升高

在1988年科学家就观察到，在晚期卵巢癌患者的腹水中，存在过表达的纤维蛋白-纤维连接蛋白复合物。在组织切片中，这种复合物在卵巢癌附近基质中的表达升高，更甚于在卵巢癌基质中的表达[38]。在YOSHIMURA A等人的研究中[39],上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer, EOC)患者体内通过升高外泌体中miR-99a-5p水平，增加人腹膜间皮细胞(human peritoneal mesothelial cells, HPMCs)中FN的表达。将转染miR-99a-5p后的HPMCs与卵巢癌细胞共同作用，可增强卵巢癌细胞的迁移侵袭作用。在KENNY HA等人的研究中[40],检测了108例存在大网膜转移的卵巢癌患者的肿瘤基质，发现在这些样本中FN高表达。在共培养模型中证实，卵巢癌细胞可以通过分泌TGF-β,激活间皮细胞中的TGF-β受体/RAC1/SMAD依赖的信号通路，从而上调FN表达。在卵巢癌患者腹水的单个癌细胞或癌球形体中，FN表达均上升，并增强了卵巢癌细胞或癌球对间皮细胞的黏附作用[41]。由于FN在卵巢癌中表达的上升，目前已经有研究将FN作为卵巢癌预后的标志物，与患者总生存期高度相关[42]。

5、卵巢癌细胞上皮间皮转化后与纤维连接蛋白连接能力降低

卵巢癌细胞黏附、迁移、侵袭、转移的能力的增加，可以通过细胞可变的上皮间皮转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)[43]。经过EMT转化后的卵巢癌细胞，和FN的连接能力降低。LEE S等研究人员[44]使用原子力显微镜(atomic force microscope, AFM),实时测量了EMT后的卵巢癌细胞Skov3在和FN结合后，肌动蛋白微丝形成的纳米牛顿力。研究发现，一方面，EMT后的卵巢癌细胞肌动蛋白丝，可以产生破坏FN和细胞表面整合素α5β1结合的机械力，另一方面，EMT后的卵巢癌细胞的运动能力增强。而且，这种机械力和运动能力的增强，可以被肌动蛋白的特异性抑制剂降低。

6、纤维连接蛋白参与抵抗细胞凋亡

在XING H等人的研究中[45],黏附于纤维连接蛋白的卵巢癌细胞，表现为抵抗多西紫杉醇诱导的细胞凋亡，这种作用与Akt2/生存素通路、ASK1/p38凋亡通路有关。此外，WWOX基因可以减少细胞中介导黏附的整合素α3的蛋白表达，诱导细胞分离，在转染WWOX基因的悬浮卵巢癌细胞中，卵巢癌细胞对FN的黏附减少，细胞凋亡增加[26]。在YOSHIHARA M等人的研究中[18],卵巢癌肿瘤微环境中存在的卵巢癌相关间皮细胞表达FN,通过激活Akt通路减少卵巢癌细胞凋亡，导致其对铂类化疗药物耐药。

7、小结

长久以来，纤维连接蛋白一直被认为在卵巢癌的转移、预后[42]中起着重要作用。在2000年之后发表的关于纤维连接蛋白与癌症关系的46篇论文中，有15.2%(7篇)文章认为FN与肿瘤抑制有关，30.4%(14篇)文章认为FN促进早期肿瘤进展，54.4%(25篇)的文章认为纤维连接蛋白促进癌症的转移[46]。在卵巢癌中，纤维连接蛋白可能通过两个方面促进肿瘤的发展，一方面，纤维连接蛋白作为肿瘤细胞外基质，可为卵巢癌的生长提供支持，另一方面，纤维连接蛋白与卵巢癌细胞或卵巢癌球形体结合，在促进卵巢癌的迁移、侵袭、癌症转移等方面有着重要的作用。本文总结FN在卵巢癌中作用的研究方向主要有：FN是如何与卵巢癌细胞互相作用，激活和调节卵巢癌的细胞通路，FN在卵巢癌细胞或卵巢癌基质细胞中的表达调控，或调节卵巢癌细胞的凋亡。对于FN是否在卵巢癌进展的不同阶段发挥不同作用，FN是否影响卵巢癌组织血管生成等微环境变化，此类问题还亟待探究。这些问题的进一步完善，有助于理解FN在肿瘤微环境及在卵巢癌迁移侵袭过程中的作用。

参考文献:

[16]张爽爽,夏庆民,郑荣寿,等.中国2010年卵巢癌发病与死亡分析[J].中国肿瘤,2016,25(03):169-173.

文章来源:霍茜瑜,任彦松.纤维连接蛋白在卵巢癌迁移侵袭中作用的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(10):1935-1938.