1、肾小球滤过率概述

肾小球滤过率（GFR）是目前评估肾功能最准确的指标。通过估算每分钟通过肾小球滤出的血浆液体量就可以估算GFR，在人体主要受到肾小球血流量、有效滤过压、滤过膜面积、滤过膜通透性等因素的影响，与种族、基础疾病、身高、体型等均相关，其表述方法通常为标准面积每分钟两肾生成的超滤液（原尿）的总量。GFR一过性的降低见于急性肾损伤、肾实质性损伤、血液浓缩等；GFR增高可发于糖尿病、高血压等并发症的早期，肾小球血流量及毛细血管压力增高、GFR降低导致肾脏灌注增加。GFR<60 mL/（min·1.73m2），时间>3个月，即可诊断为慢性肾脏病（CKD）。分析不同数学模型估算GFR对判断慢性肾脏疾病分期有重要意义，有助于明确疾病所处的分期，判断疾病的发展。

2、GFR的测定

2.1 外源示踪剂测定方法

菊粉是常用的外源示踪剂，通常认为菊粉清除率是评价GFR的金指标。但使用菊粉测定GFR，操作时间长，过程繁琐，且菊粉可导致热原反应，所以这一检测方法在临床几乎很少应用，主要用于科研。

放射性核素标记物法是临床较常用的估算GFR测定方法，可选用51Cr-EDTA或99mTc-DTPA作为追踪剂，有检测准确、重复性好、剂量小等优点，但作为放射性药物，其规范使用、管理要求、价格、设备配置等限制了该方法的使用。

碘海醇、碘酞酸盐等非放射性核素也常用作外源示踪剂测定GFR，碘海醇有着无放射性、能被肾小球滤过而不被吸收、不与血浆蛋白结合、经尿液排泄等优点。但该方法操作要求严格、需大剂量使用、分布慢耗时久、存在肾毒性和过敏性等，可能对患者的肾功能带来较大伤害[1-2]。

2.2 内源物质估算方法

血肌酐（Scr）是目前最常用的肾功能评价指标，可通过血、尿液标本检测其中肌酐浓度，计算出24 h的肌酐清除率，以此估算GFR。Scr的产生差异受性别、年龄、种族、肌肉量、饮食等因素影响，且GFR处于较低水平时Scr才会升高，所以基于Scr估算GFR有一定局限性，目前临床上也有了一些针对不同影响因素改进的GFR估算公式。

胱抑素C(CysC）是除Scr外，研究发现的另一个有效用于估算GFR的标志物。血清CysC只可在肾脏被清除，且清除后不再返回血液，所以正常情况下血液中CysC含量很低，当发生肾损伤时血液中的CysC浓度会明显升高。

相较于Scr,CysC在GFR轻度下降时即可有显著变化，故一直以来CysC都作为早期发现肾损伤有价值的重要指标。目前的研究认为，CysC能较准确地反映GFR情况，能早期预测急性肾损伤的发生[3]。因此，CysC可成为除肌酐以外的GFR理想标志物。

3、不同GFR估算公式的适用性

GFR的准确评估可以尽早发现肾功能的损伤及严重程度，对诊断、分期及判断预后均具有重大意义[4-5]。常用的GFR估算公式目前有基于Scr和（或）CysC，结合年龄、性别、种族等因素开发的公式[7]，见表1。

3.1 MDRD公式

原始MDRD公式采用Jaffe法测定Scr，以125I-Io⁃thalamate肾脏清除率作为GFR的参考标准，原始MDRD公式估算的结果受Svr、尿素氮（BUN）、白蛋白、种族、年龄、性别6个变量的影响，为提高估算准确度，经标准BSA校正后估测GFR[mL/（min·1.73m2）]。2000年为便于临床推广开发出简化MDRD公式，校正了BUN、白蛋白因素，能更准确地反应GFR值。在BORREGO等[8]的分析中发现，简化MDRD公式相较于CKD-EPI公式在慢性肾脏病（CKD) 1期和2期中的GFR测量更为准确，CKD-EPI公式明显高估了GFR。此外，WHITNEY等[9]的研究发现，成年人脑瘫严重程度与肾功能呈负相关，针对成年脑瘫患者使用基于Scr的公式估算GFR结果可能偏高。总之，简化MDRD公式在用于评估CKD1期和CKD2期肾功能时，较其他估算公式更准确，且其操作简便易行，临床应用可节约成本[10-11]，但对于脑瘫患者不建议使用。

表1 GFR估算公式汇总

简化MDRD公式是根据欧美人群的身体数据研发的公式，直接将简化MDRD公式应用于中国CKD患者GFR的估算，其结果可能会因种族差异产生一定的偏差。2006年，全国GFR估计值（eGFR）课题协作组将简化MDRD公式进行中国本土化，增加种族系数1.23，以99mTc-DTPA血浆清除率作为rGFR[平均值为55.13 mL/（min·1.73m2）]，肌酐测量为Jaffe法[12]，同年MDRD研究组首次用同位素稀释质谱法校准基线Scr，建立了改良简化MDRD公式（IDMS），并据此开发出适用于我国的中国改良MDRD公式，新的变型公式提高了Scr在公式中的占比，克服了年龄因素。中国改良MDRD公式相较于改良前准确性更高，对中国CKD患者的适用性也更高。

MDRD公式一度是首选的GFR评估公式，但该公式只适用于评价CKD患者的肾功能，且最佳适用范围是开发样本的GFR平均值40 mL/（min·1.73m2）左右，对其他人群如未成年人、孕妇等的适用性有待验证。简化MDRD公式在CKD1期和2期中的GFR测量较准确，在CKD晚期如4、5期其估算值偏高，俞传琪等[13]研究以99mTC-DTPA测定为rGFR，对比发现应用简化MDRD公式估算的eGFR值明显低于rGFR。所以该公式可能在CKD早期低估GFR，而在CKD后期高估GFR，根据MDRD公式改良的一系列公式也未能克服这一缺陷。

3.2 CKD-EPI公式

该公式纳入Scr、种族、性别、年龄4个变量，以外源性标志物作为rGFR[平均mGFR(68±40) mL/（min·1.73m2）]，肌酐测量为酶法，根据男、女的Scr分别设置0.7 mg/dL和0.9 mg/dL的截点，根据性别、种族采用不同斜率，克服了性别和种族因素的影响，CKD3期的诊断准确性得到提高，女性和黑人的诊断准确率也得到了提高[8]。但是除以上因素外，Scr还受其他因素的影响如肌肉量、饮食等，且对早期肾损伤不敏感[14]。

2012年CKD-EPI协作组研发了两种新的估算公式：单纯基于CysC的CKD-EPI CysC公式和基于Scr联合CysC的CKD-EPI Scr-CysC公式。研究结果表明，两个新的估算公式之间的相关性更好且互相一致，其准确性要高于单纯基于Scr的CKD-EPI公式，而CKD-EPI Scr-CysC公式的准确性又优于单独基于Scr或CysC的估算公式，这可能是因为Scr与CysC在肾功能评估上各自具有独特优势，又受到不同的肾外因素影响，互补的同时降低了单变量误差，使得CKD-EPI Scr-CysC公式综合性能更高[15]。此外，KAKDE等[16]的研究发现，对健康人群的GFR估计，CKD-EPI方程显示出比MDRD更高的性能，并且在CKD-EPI方程中，CKD-EPI Scr-CysC的精度最高，而CKD-EPI CysC的偏差最小。

3.3 Cockcroft-Gault公式

Cockcroft-Gault(CG）公式纳入了249例Scr值稳定的美国患者（年龄18～92岁，其中23%的患者≥70岁），肌酐测量方法为Jaffe法，以肌酐清除率（Ccr）为参考标准，受试者的Ccr范围为30～130 mL/min。CG公式不需要24 h尿液量的留存，操作成本低，相较以往测定Ccr的方法更为准确。但是，该公式也存在缺陷，其研究纳入的病例中女性病例过于缺乏，因此CG公式针对女性人群的适用性有待继续研究。内生肌酐的产生与肌肉含量呈正相关，当肌肉含量偏低时，实际的肌酐生成量也会偏低，由于CG公式是在Ccr基础上开发而成，利用Scr估算的Ccr结果容易高估肾功能[17]。

3.4 Schwartz公式

原始Schwartz公式是通过对186例儿童的研究提出，以Ccr为参考标准，使用Jaffe法测定Scr，专用于计算儿童GFR。2008年Schwartz团队以Ccr为参考标准，以酶法测定Scr，通过将血肌酐与身体大小或年龄的某些参数联系起来，开发出单独以身高/Scr为自变量的床边公式，用于估算儿童GFR，其优势在于可以快速确定GFR的同时能避免收集患者尿液，快速判断肾功能；该公式的不足之处在于床旁的Schwartz公式可能会高估接受肺动脉下心室旷置术儿童患者的GFR[17-18]。

3.5 柏林倡议研究公式

为针对性地计算老年人GFR,Schaeffne等于2012年研究纳入285例年龄>70岁的白种人老年CKD患者，开发出柏林倡议研究（BIS）公式的变形公式，即基于Scr计算的BIS-1公式和基于Scr联合CysC计算的BIS-2公式。CHANGJIEG等[19]的研究在对老年患者的对比验证中发现，BIS公式的精确度优于MDRD简化公式、CG公式、CKD-EPI公式，且BIS-2公式精准度最高。但由于BIS公式研究人群为CKD 1～3期的白种人，且仅3%的受试者mGFR<30 mL/（min·1.73m2），因此，BIS公式对肾功能严重（CKD 4～5期）的非白种人老年患者的诊断准确度较差。

4、特殊人群的公式应用

4.1 糖尿病患者人群

糖尿病患者人群其肾小球病变不同于一般的慢性肾脏疾病，目前尚未研究出一个针对该人群的标准、权威的估算公式。胡丹等[20]研究将5种估算公式计算所得的eGFR与rGFR，在均方预测误差、相关性、30%准确率、一致性限度4个方面进行比较，得出CKD-EPI Scr估算公式准确性最高，优于其他公式，中国改良简化MDRD公式结果偏差相较其他公式最大。

利用Jaffe法检测糖尿病患者的Scr其数值会偏高，而利用酶法测定Scr受干扰较小。MDRD公式、CG公式的建立均基于Jaffe法测定的Scr，而CKD-EPI Scr公式的建立是基于酶法测定的Scr。综上所述，针对糖尿病患者的GFR估算，CKD-EPI Scr公式的适用性最高。

4.2 肥胖与超重患者

对于不同体重的CKD患者人群，CG公式在临床中广泛应用于指导药物剂量的调整，陈金玲[21]的研究根据体重指数选取182例CKD患者作为研究对象，分为正常体重组和超重组，分别使用实际体重和理想体重代入CG方程，计算两组患者的eGFR，以99mTc-DTPA肾动态显像法测定的GFR为参考GFR(rGFR）对eGFR进行比较分析，其结果表明，正常体重组的eGFR均低于rGFR；超重组以实际体重计算出的eGFR高于rGFR，以理想体重计算出的eGFR低于rGFR。综上，CG公式可适用于肥胖与超重患者的GFR估算，且对于体重超重患者，计算时应代入理想体重值进行计算。

4.3 老年人群

老年人群肾脏的结构和生理性变化与中年群体有所不同，很容易出现增龄性肾功能减退，合并其他基础代谢性疾病、慢性消耗性疾病等，从而引发高血压肾病、糖尿病肾病等相关疾病，导致肾小球的高滤过，继而出现肾功能损害[22]，临床常用的GFR估算公式并不完全适用于老年群体。根据VAN等[23]的研究，MDRD公式和CKD-EPI公式都倾向于高估年轻患者的肾功能，而低估老年患者的肾功能。有文章认为[24]在Scr正常的个体及健康老年人群中，CG公式相较于其他公式，能更准确地反映肾功能变化，具有早期筛选肾功能下降的优势。估算70岁以上肾功能正常至中度降低者的GFR推荐使用基于Scr联合CysC的BIS-2公式，如果是单纯利用Scr估算，则推荐使用BIS-1公式[17]。

现有的GFR估算公式已有十几种，多采用基于要SCr和Cys-c的数学验证模型研发，但公式考量的指标越多，受到的影响因素就越多，无论是哪种公式，都只能在一定范围内评估肾功能，很难全面照顾到各类人群的特点。在临床应用中应根据不同人群特点选择不同的适用公式。GFR估算公式还需优化和发展，需要联合多种内源物质，克服影响因素，在更多的人群中开发，针对不同疾病患者人群，使用更合适的统计学方法。现有的GFR估算公式多为国外学者开发，由于种族、地域分布等差异，其不一定直接适用于我国CKD患者。目前，国内尚未开发出一个准确性良好、标准化、易推广、以我国人群为研究对象、涵盖各个年龄段及不同人群患者的GFR估算公式，希望以后国内研究可以弥补现有的不足，能够进一步深入研究和探讨。

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基金资助:贵州省科技厅基金项目(黔科合基础-ZK[2022]一般518);2021年贵州省大学生创新创业训练计划项目[贵中医大创合字(2021)64号];

文章来源:张琳,黎常利,张燕丽,等.估算肾小球滤过率公式的适用性与研究进展[J].黑龙江医学,2024,48(22):2803-2806.