急性脑梗死是由脑动脉血管病变或多种病因引起脑动脉闭塞后，导致脑部功能血液供应不足，造成周围脑细胞功能和神经元缺血、缺氧，而引发的各功能性障碍综合征，静脉溶栓治疗是该病循证医学证明的理想治疗手段，可减小梗死体积，减轻早期神经功能缺损，促进脑部血氧供给恢复[1]。然而部分研究表明，静脉溶栓治疗后仍有10%～40%的病人在后续治疗中发生神经功能恶化程度呈阶梯式加重的事件，导致病人预后转归受到不可逆的负面影响，且死亡率较高[2]。Zhai等[3]调查显示，神经功能恶化的发生是脑梗死病人预后不良的重要预测因子。脑梗死病人神经功能恶化是多种因素与发病机制共同作用的复杂病理生理变化过程，尽早识别和掌握其发生指征及危险因素能明显降低其发生率。既往研究对神经功能恶化的危险因素进行了探究，但各项研究结论缺乏一致性，且尚缺乏可靠的工具预测神经功能恶化的可能性[4]。为此，本研究通过匹配控制混杂因素，在Logistic回归分析结果基础上构建列线图预测模型，用于评估预测其风险，并验证该列线图的预测性能，以期为临床提供更前瞻性、便利且直观的个体化预测评估工具，提高早期干预率。现报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

采用便利抽样法，将2022年1月—2023年1月110例急诊脑梗死病人作为研究对象，按照溶栓后是否出现神经功能恶化分为恶化组与未恶化组，纳入标准：1)年龄≥18岁；2)符合急性脑梗死诊断标准[5],并经CT或磁共振成像(MRI)确诊；3)均实施静脉内组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗；4)病人与家属自愿参与并签署知情同意书。排除标准：1)既往有脑卒中病史者；2)合并严重肝、肾损害等并发症；3)有药物过敏史；4)中途退出或拒绝配合调查者。本研究经医院医学伦理委员会批准，审批号为2023-004。样本量计算：根据Logistic回归分析样本量计算准则，样本量为自变量数目的5～10倍，本研究通过文献检索、筛选、分析，得到急诊脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的可能危险因素有22个，代入计算显示最小样本量为110例。

1.2 研究工具

1.2.1 神经功能恶化诊断标准

采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)[6]进行神经功能缺损程度与恶化情况的判定，该评分包含意识、眼球运动、视野缺失、感觉、面瘫、语言、上肢运动、下肢运动、构音障碍、协调性及忽视11个维度，总分为0～42分。神经功能的恶化判定方法为：病人接受静脉溶栓治疗后1周内，NIHSS评分比治疗前增加≥4分即可诊断。

1.2.2 资料收集

1)人口学资料：性别、年龄、婚姻状况、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、冠心病史；2)临床资料：梗死部位、入院时收缩压及舒张压，溶栓前血糖、发病至溶栓时间、溶栓前NIHSS评分、TOAST分型；3)实验室指标：D-二聚体，纤维蛋白原，C-反应蛋白，白细胞计数、血清同型半胱氨酸，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与中性粒细胞比值(PNR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)。

1.2.3 收集方法

本研究人口学资料与临床资料收集主要通过医院电子病历系统统一完成调查和收集；人口学资料与临床资料均以入院时记录作为标准，实验室检查结果均为入院首次检查结果。神经功能恶化的判断由研究者每日查看NIHSS评分变化进行评定。资料收集完毕后采用双人法对数据进行核查、统计分析，本次共发放问卷110份，收回有效问卷110份，有效回收率为100%。

1.3 统计学方法

选用SPSS 26.0软件进行统计分析，符合正态分布的定量资料用均数±标准差

表示，行t检验或方差分析；定性资料采用例数、百分比(%)表示，行χ2检验。等级资料行秩和检验，多因素分析采用Logistic回归分析，结合回归分析结果构建风险预测模型，采用Hosmer-Lemeshow检验、受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)及应用检验评价模型预测效果。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化发生情况

本研究共纳入研究对象110例，溶栓后出现神经功能恶化现象共29例(26.36%),列为恶化组，未出现神经功能恶化的共81例(73.64%),列为未恶化组。

2.2 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的单因素分析

结果显示，年龄、高血压病史、糖尿病病史、入院时收缩压及舒张压，溶栓前血糖、溶栓前NIHSS评分、发病至溶栓时间、TOAST分型、C-反应蛋白、白细胞计数、NLR、PNR、PLR、LMR均为急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的相关因素(P<0.05),见表1。

表1 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的单因素分析(n=110)

2.3 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的多因素分析

以溶栓后是否出现神经功能恶化作为因变量(无=0,有=1),将单因素分析中差异有统计学意义的因素(P<0.05)作为自变量，据此构建Logistic回归分析方程，自变量赋值方式如下。年龄：<30岁=0,30～65岁=1,>65岁=2;高血压病史：无=0,有=1;糖尿病史：无=0,有=1;TOAST分型：小动脉闭塞=0,大动脉粥样硬化型或心源性栓塞=1,入院时收缩压、入院时舒张压、溶栓前血糖、发病至溶栓时间、溶栓前NIHSSS评分、D-二聚体、C-反应蛋白、白细胞计数、NLR、PNR、PLR、LMR为原值输入。Logistic回归分析结果显示，NIHSS评分、入院时收缩压、发病至溶栓时间、TOAST分型、PLR、PNR为急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的独立影响因素(P<0.05),见表2。

表2 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的多因素分析(n=110)

2.4 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化风险预测模型的构建

将Logistic回归分析筛选出的相关因素提取各预测因子的偏回归系数，拟合急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化风险预测模型的回归方程：Logit(P)=ln[P/(1-P)]=-9.539+1.879×溶栓前NIHSS评分+1.688×入院时收缩压+1.852×发病至溶栓时间+1.975×TOAST分型+1.184×PLR-2.010×PNR。

2.5 风险预测模型检验

根据机器学习训练集、验证集样本比例8∶2,计算得到验证集样本量为22例，采用便利抽样法从2021年1月—12月收治的急性脑梗死病人中选取符合纳入与排除标准的22例形成验证集，并该模型进行评价，1)区分准确度：结果显示，预测模型的AUC为0.814,95%CI(0.789,0.839),约登指数为0.683,最佳截断值为0.378,敏感度为93.5%,特异性为71.3%,表明模型具有良好区分准确度，见图1。2)校准度检验：C-index范围为0.5～1.0,值越大表明区分度越好，结果显示，C-index为0.838,校准曲线斜率接近1,表明预测模型诊断急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的能力与实际发生的误差较小，一致性较高，见图2。同时采用Hosmer-Lemeshow检验反映模型的拟合优度，结果显示，χ2=6.941,P=0.297,预测模型具有良好校准能力。3)模型临床应用：结果显示，模型预测急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的5例实际发生人数为3例，预测未出现神经功能恶化的17例中实际未出现15例，计算得到预测准确率为(15+3)/22×100%=81.81%。

图1 风险预测模型的ROC曲线

图2 风险预测模型的校准曲线

3、讨论

3.1 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化发生情况

神经功能恶化对急性脑血管病病人的预后结局具有重要影响，发生后导致病人死亡率与致残率上升2倍或3倍。本研究现状调查发现，急性脑梗死病人溶栓后发生神经功能恶化共29例(26.36%),与Tanaka等[7]的研究在244例病人中有64例(26.2%)入院3 d内发生神经功能恶化的结论一致。

3.2 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化相关因素

3.2.1 溶栓前NIHSS评分

既往研究对NIHSS评分与病人神经功能缺损程度的相关性进行分析，发现二者呈正相关，评估越高预示着继发性颅内出血的风险更大[8]。王伟伟等[9]发现NIHSS评分每增加1分，神经功能恶化的发生率就增加7%。本研究也显示，溶栓前NIHSS评分是病人神经功能恶化的重要影响因素。NIHSS评分是评估急性脑梗死病人的神经功能量表，得分越高，表明病人神经功能损害程度越严重，且NIHSS评分还能有效预测血管闭塞。胡挺等[10]研究显示，NIHSS评分是静脉溶栓后脑水肿风险的重要预测指标。因此，提示临床应重点观察入院时高NIHSS评分的病人，并加强其病情变化的关注。

3.2.2 入院时收缩压

本研究显示，神经功能恶化组与未恶化组的收缩压水平差异有统计学意义，且多因素分析结果显示，入院时收缩压对病人神经功能恶化有影响，与Thatikonda等[11]研究显示的血压水平较高与早期神经功能恶化密切相关相一致。Wan等[12]发现，溶栓治疗病人脑血管再通程度与收缩压水平相关，其每升高10 mmHg, 病人血管完全再通率将下降15%。分析原因为：血压水平与血管狭窄程度密切相关，血压水平升高或剧烈波动会损伤血脑屏障，增加颅内压，预示着责任血管将在此发生狭窄或病情加重，继而放大脑细胞死亡和继发性损伤，导致梗死区处于高灌注状态，引起脑梗死出血转化，加重脑实质水肿情况，致使神经功能缺损程度加重[13]。与Duan等[14]证实的收缩压短期连续变化可引起出血性转化结论相符，因此，稳定血压水平可作为预防出血转化的重要举措。

3.2.3 发病至溶栓时间

有研究显示，发病至溶栓时间分别为≤120.0 min与120.1～179.9 min的病人早期神经功能恶化的风险为5.4%和15.6%,而当发病至溶栓时间>180 min时，神经功能恶化发生率将上升至18.5%[15]。本研究也显示，发病至溶栓时间能明显影响病人神经功能恶化的发生，即随着时间的增加，神经功能恶化发生风险将明显上升。原因为急性脑梗死起病急骤，发生后其局部脑组织将出现缺血、缺氧，导致闭塞血管供血区域神经细胞坏死，形成缺血半暗带，尽早实施溶栓治疗能有效促进脑血管再通，帮助恢复脑部血流供应，而给药延迟现象将对其脑细胞造成不可逆的损伤，增加脑细胞死亡速度[16]。相关研究表明，静脉溶栓治疗具有高度时间依赖性，溶栓距离发病时间越短，病人神经功能损害程度就越小[17]。因此，提示临床应改善和优化溶栓流程，减少院内延误时间，提高病人的疾病转归。

3.2.4 TOAST分型

本研究显示，大动脉粥样硬化是急性脑梗死病人发生神经功能恶化的危险因素，与王娟娟等[18]的研究结论一致。分析可能的影响机制分为几点，其一，大动脉病变会导致更多的血栓负荷，同时造成的灌注损伤更大，侧支循环更难建立；其二，在血栓溶解期间，会引起动脉粥样硬化斑块面暴露，其高度致栓性特点是造成血栓扩大和二次形成的基础，当大板块溶解后形成的小栓子随血流会引起远端分支动脉的堵塞，最终增加脑组织二次缺血、缺氧现象[19]。

3.2.5 PLR

张祥钦[20]的研究发现，溶栓前PLR与溶栓后早期神经功能恶化相关。本研究也发现，高水平的PLR对急性脑梗死病人神经功能恶化具有重要预测作用，原因为血小板的升高或淋巴细胞的减少会导致PLR的水平上升，而脑梗死病人淋巴细胞减少将预示着持续性脑损伤、应激反应和更大感染的可能性发生，其主要作用的机制为：脑梗死后的中枢神经系统自身炎症反应会加重继发性脑损伤，其次发病后脑缺血会引起免疫功能抑制，导致淋巴细胞减少症，继而引发感染[21]。此外，发病后应激反应导致的交感神经系统过度激活、肾上腺糖皮质激素释放增加等均会加速淋巴细胞数量与活性减少，最终增加病人不良预后。

3.2.6 PNR

本研究显示，PNR为急性脑梗死溶栓后神经功能恶化的影响因素。中性粒细胞被认为是脑梗死发生后第一个快速迁移到损伤脑组织的外周免疫细胞，其水平变化可一定程度反映病人病情和预后，已被证明与缺血性卒中后的脑组织损伤有关。其作用机制为：中性粒细胞可通过触发血小板凝聚、活化凝血酶、损伤血管内皮细胞等多种途径参与血栓形成，其水平过高预示着脑组织损伤越严重，同时可破坏血脑屏障不仅可直接预测溶栓效果，还会增加颅内出血风险[22]。而PNR是反映血小板与中性粒细胞平衡的指标，不管是血栓形成导致的血小板减少，还是炎症导致的中性粒细胞升高都会导致PNR降低，PNR降低后代表更严重的梗死与出血性转化等不良事件的发生[23]。Ferro等[24]研究发现溶栓前PNR与3个月预后不良独立相关。

3.3 急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化风险预测模型的验证效果良好

谷鸿秋等[25]的研究表明，采用疾病预测模型以多种相关因素为基础，通过多因素的统计学分析方法来预测或评估个体疾病发生现状或潜在发生风险，能为临床人员提供预防和管理策略的依据，有效降低临床疾病发生率。本研究基于多因素Logistic回归分析结果中纳入的6项变量构建急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化风险预测模型，并采用Hosmer-Lemeshow卡方检验、ROC曲线下面积、临床应用验证评价模型的预测能力，其中Hosmer-Lemeshow检验结果显示，χ2=6.941,P=0.297,表明该模型具有良好校准能力，C-index为0.838,表明预测模型观察到的抢救性气管插管发生率与实际发生情况误差小。同时构建模型的AUC值为0.814,95%CI(0.789,0.839),约登指数为0.683,最佳截断值0.378,敏感度为93.5%,特异性为71.3%,提示模型有较好的预测能力。最后以验证集样本计算模型预测准确率为81.81%,表明该模型预测准确率较高，能为医护人员提供更为便捷的评估方式及准确的风险评估依据。

4、小结

急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的各危险因素间往往互为因果，相互影响与恶性循环，本研究基于多因素Logistic回归分析结果明确急性脑梗死病人溶栓后神经功能恶化的独立危险因素，并构建风险预测模型，利用多项指标对模型进行验证，均表明该模型具有较高应用价值。然而本研究类型较为单一，仅做了横断面调查，且研究范围较为集中、样本量有限，导致该模型的推广受限，本研究拟合的风险预测模型虽能判定病人神经功能恶化的发生风险，但并未据此形成风险评估量表，难以实现分级管理，不利于结论推广应用。今后还将丰富研究对象并增加研究范围，进行多中心、大样本的纵向研究，使该模型进一步优化和完善，提高预测模型的准确度和可适度。

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文章来源:胡晓华,杨伟伟,毛俊燕.急诊脑梗死病人溶栓后神经功能恶化风险预测模型的构建及验证[J].循证护理,2024,10(11):2002-2007.