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序贯替罗非班治疗对溶栓后小动脉闭塞型脑梗死临床疗效研究

2024-06-28 17 上传者：管理员

摘要：目的探讨序贯替罗非班治疗对静脉溶栓后小动脉闭塞型脑梗死(SAO)的安全性和有效性。方法回顾性收集2019年12月至2022年6月在长治医学院附属和济医院神经内科时间窗内行静脉溶栓治疗的小动脉闭塞型脑梗死患者90例，分为观察组(接受替罗非班、常规抗血小板聚集、调脂稳斑)和对照组(常规抗血小板聚集、调脂稳斑)。通过倾向性评分匹配法平衡基线特征差异。主要评价指标是远期预后，即发病3个月时预后良好(mRS≤2分)的比率。次要结果是早期神经功能损害及临床疗效。结果 3个月时，替罗非班组的远期功能良好结局优于对照组(P>0.05)。与对照组相比，替罗非班组的早期神经功能NIHSS评分明显降低(P<0.05)。在第7 d,接受替罗非班治疗的总有效率明显高于对照组(P<0.05),第14 d仍明显高于对照组(P<0.05)。结论溶栓后序贯替罗非班治疗对SAO是安全有效的，可能是AIS患者溶栓再通治疗的补救措施。

关键词：
小动脉闭塞
急性缺血性卒中
替罗非班
血管内治疗
静脉溶栓
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急性缺血性卒中(AIS)是全球最常见的致死性和致残性病因之一，也是我国居民的首要死因[1]。循证医学[2,3,4,5]已证实，静脉溶栓和血管内治疗是目前最有效的两种针对AIS的治疗措施。然而，静脉溶栓后，血管再通率仅为46%[6],并且超过14%～34%的AIS患者在血管再通后会再次闭塞[7,8],导致神经功能缺损症状复发，从而临床症状反复出现。在AIS患者中，早期神经功能恶化(END)的发病率为20%～58%[9],不同分型AIS患者血管再闭塞的发生率也不同。进行静脉溶栓治疗的腔隙性脑梗死患者的预后较差，而且END的风险也更高[10]。研究[11]显示，小动脉闭塞型脑梗死(SAO)在发生END的AIS中占比约50%。本研究旨在探讨序贯替罗非班治疗对静脉溶栓后的SAO患者是否能进一步改善早期和远期临床预后，同时不增加出血风险。

1、对象与方法

1.1对象

选取2019年12月至2022年6月在长治医学院附属和济医院神经内科接受溶栓治疗的SAO患者90例。按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[12]要求，纳入标准：(1)发病在4.5 h以内在我院接受溶栓治疗；(2)根据TOAST分型标准[13]:符合SAO;(3)经头颅CT/MRI证实AIS,并排除脑出血或其他颅内疾患；(4)遵循静脉溶栓的规定，无相关禁忌征；(5)伴有神经缺损症状。SAO诊断需满足以下条件：(1)出现典型的临床腔隙综合征，没有皮质功能损害的证据；(2)曾患有慢性病如糖尿病或高血压有助于SAO的诊断；(3)头颅CT/MRI显示在脑干或皮质下有直径<1.5 cm的症灶；(4)排除潜在的心源性栓塞；(5)病灶同侧颅外大血管检查示血管狭窄≤50%[14]。(潜在的心源性栓塞、颈内动脉颅外段狭窄>50%可排除该分型)。排除标准：(1)检查提示大血管闭塞患者；(2)3个月内有脑卒中病史，或遗留较重后遗症(mRS评分≥3分);(3)合并重要器官疾病；(4)合并严重凝血功能障碍；(5)对替罗非班、阿替普酶过敏；(6)近3周内有活动性出血疾病；(7)伴有颅内动脉瘤等高危出血风险；(8)临床资料缺失。患者均知情同意，研究方案经长治医学院附属和济医院伦理委员会审核批准(审批号2023-19)。

1.2方法

1.2.1资料收集

患者基线资料包括个人信息特征(性别、年龄、身高、体重)、现病史(发病形式、发病到溶栓时间、临床症状)、病史(脑卒中、高血压病、糖尿病、心脏病)、个人健康评估(吸烟史、饮酒史)、实验室检验结果(血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、血糖、凝血系列、血同型半胱氨酸等)、影像学检查(CT、MRI、MRA、DWI、颈部彩超、TCD)等功能检查明确梗死部位及血管狭窄程度，根据TOAST分型标准对AIS患者进行分型；记录AIS患者治疗过程；通过评分量表(NIHSS评分、mRS、疗效评价)进行评估。

1.2.2治疗方法及分组

共收集90例SAO脑梗死在发病4.5 h内接受重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓，同时给予调脂稳斑、改善侧支循环、清除氧自由基及对症治疗，复查头颅CT未见出血，随后根据家属决定是否使用替罗非班(100 mL;欣维宁，远大医药有限公司)分为观察组22例，对照组68例。由于观察组例数较少，通过倾向性得分匹配法匹配共38例，观察组19例，对照组19例。观察组经家属同意并签署知情同意书后给予替罗非班0.4μg/(kg·min)微量泵入30 min,随后以0.1μg/(kg·min)微量泵入维持至48 h。在替罗非班输注结束前4 h,开始抗血小板聚集治疗(每日100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷),21 d后改为每日口服100 mg阿司匹林。对照组静脉溶栓24 h后每日口服阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg, 21 d后，改为每日口服100 mg阿司匹林。

1.2.3疗效评价

(1)早期神经功能：采用NIHSS评分进行评估，在入院时、溶栓后、7 d和14 d进行评估；通过神经功能缺损症状判定早期治疗的有效性[15]。(2)临床疗效评定：采用神经功能缺损评分标准[16],并以总有效率进行评估。(3)远期神经功能：采用mRS评估，3个月时采用电话随访或门诊就诊评估神经功能预后[17]。

1.2.4统计学方法

所有数据采用SPSS 26.0软件行统计学分析，计量资料经检验符合正态分布，用均数±标准差(±s)描述；非正态分布采用中位数(四分位数间距)[M(Q25,Q75)]表示。计数资料以率(%)表示，行χ2检验。采用重复测量方差分析。为减少数据偏差和混杂变量，采用倾向评分匹配(PSM),通过1∶1匹配两组患者，再次行统计学分析。

2、结果

2.1基线资料结果比较

见表1。本研究共纳入90例SAO患者，其中替罗非班组(观察组)22例，对照组68例。观察组年龄为(59.95±8.54)岁，男性16例(72.7%),对照组年龄为(64.37±10.60)岁，男性37例(54.4%)。两组在年龄、性别差异无统计学意义(均P>0.05)。PSM后观察组19例，对照组19例。观察组年龄为62岁(55～69岁),其中男性(73.7%),对照组年龄为62岁(52～72岁),男性(84.0%),两组在年龄、性别方面差异无统计学意义(均P>0.05)。经过统计学分析，比较相关危险因素(高血压、高脂血症、冠心病、糖尿病、吸烟史、TIA/卒中史、发病到治疗时间)等基线资料，差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。

2.2 PSM后两组入院时临床指标比较

见表2。比较PSM后两组患者入院后的血压、血糖以及血小板计数及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.3 PSM后两组早期神经功能的比较

见表3。本研究PSM后，观察组7 d、14 d NIHSS评分中位数均明显低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.4 PSM后两组住院期间临床疗效的比较

经过7 d治疗，观察组临床疗效总有效率为89%,对照组为63%;经过14 d治疗，观察组临床疗效总有效率为95%,对照组为79%,差异有统计学意义(均P<0.05),观察组神经功能改善情况较对照组显著。

表1观察组与对照组患者临床基线资料的比较[±s,例(%),M(Q25,Q75)]

表2 PSM后观察组与对照组入院时临床指标比较(±s)

表3 PSM后两组住院期间NIHSS评分比较[M(Q25,Q75)]

2.5远期神经功能改善

PSM后两组患者神经功能缺损症状比较，替罗非班组19例患者临床结局良好。随访3个月，替罗非班组有预后良好15例(78.6%),对照组有12例(63.3%)远期神经功能预后良好，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6安全性结局

观察组19例使用替罗非班的SAO患者在替罗非班治疗过程中及结束后没有出现任何症状恶化的情况。所有患者均未出现死亡。研究结果显示PSM后，在观察组中有1例眼底出血，1例出现牙龈出血，占10.5%,而在对照组有1例鼻出血，2例牙龈出血，占15.8%。两组出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3、讨论

本研究表明，阿替普酶静脉溶栓能够短时间内改善SAO患者的神经功能缺陷，但部分患者可能会出现END。然而，倾向评分匹配后，阿替普酶序贯替罗非班可以在较长时间内持续改善神经功能。因此，阿替普酶和替罗非班的早期联合应用是有效的，有助于降低小动脉闭塞型患者的END风险。两组患者的预后也存在显著差异，提示阿替普酶联合替罗非班可能改善SAO患者的远期预后。

在本研究中，接受替罗非班治疗的SAO患者仅22例，为实现以最小偏差估计治疗效果使用PSM平衡基线协变量并较少数据偏差。本研究中选择的混杂因素未受到替罗非班的影响，在给予替罗非班之前也应进行测量。经过PSM后，匹配后两组的基线特征相对相同。据国外研究[18]报道，欧洲SAO的发病率为0.258‰,约占所有缺血性卒中的20%。在亚洲国家，SAO的患病率非常高[19],但是关于SAO的报告有限。在中国，SAO约占缺血性脑卒中的25%[19]。尽管SAO的梗死面积较小，但是据哈佛卒中登记[20]显示，SAO是最常见的进展性卒中类型之一，也是死亡的主要原因之一。SAO患者早期易出现神经功能缺损的进一步恶化，主要是小动脉透明病变、内皮功能障碍和颅内血栓形成。SAO常见发病部位是大脑深部或脑干小穿支动脉[21]。SAO的梗死好发于基底节、脑桥、丘脑和脑白质等这些皮质下区域，这些区域的血液灌注依赖于深部小穿透血管[22]。在前循环中，Heubner动脉供应基底节和内囊[23]。在后循环中，起自后交通动脉的丘脑结节动脉分支和大脑后动脉的丘脑穿通动脉分支供应丘脑，而脑桥由基底动脉的旁正中和短圆周分支供应[24,25],也可由颈内动脉的脉络膜前动脉分支供应放射冠的后部和内囊、尾状核的尾部和苍白球的内侧部分，以及颞叶的部分皮质区域[26]。

本研究PSM后发现，在接受rt-PA静脉溶栓治疗后，患者的神经缺损症状较前改善，但随后又出现功能恶化。尽管患者的NIHSS评分有所下降，但这种下降在组间无统计学意义。因此，rt-PA静脉溶栓并不能改善SAO患者的早期神经功能变化。另外，一项评估了8例在5年内接受rt-PA静脉溶栓的患者的研究[9]发现，6例(75%)在静脉溶栓后1 h内神经缺损症状改善，4例(67%)在24 h内神经缺损症状恶化，2例(25%)在3个月mRS评分降至3～6分。这些结果表明，rt-PA静脉溶栓治疗在改善AIS患者神经功能方面存在一定的局限性，需要进一步的研究寻找更有效的治疗方法。

盐酸替罗非班是一种高选择性非肽类的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，激动诱导的血小板活化和脱颗粒，具有较强的抑制血小板聚集作用[27]。与常规抗血小板药物不同，盐酸替罗非班的抑制作用不依赖于抑制前列腺素合成或阻断信号转导途径[28],对已激活的血小板也有效，其通过可逆拮抗血小板表面的受体发挥作用[29],并通过阻断血小板聚集的最终共同途径[30],从而达到快速抑制血小板聚集的效果。替罗非班被认为是对抗由活化血小板介导的血栓形成的有效替代药物。通过MRI,如DWI和磁共振灌注成像，Seitz等[31]发现替罗非班可以溶解SAO的中小血管内的微血栓，减少接受静脉溶栓的AIS患者的梗死面积。因此，替罗非班在SAO的疗效更好。在药理学作用方面，替罗非班可能改善SAO的微循环代谢从而减轻END的风险[32]。

本研究PSM后，从早期结果看，静脉溶栓序贯替罗非班治疗可以显著降低NIHSS评分，且观察组较对照组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05),表明早期静脉溶栓后序贯替罗非班治疗可有效降低SAO患者的END。SAO患者经过7 d治疗，临床疗效总有效率观察组为89%,对照组为63%。14 d后临床疗效总有效率观察组仍高于对照组(95%vs.79%,P<0.05)。从远期结果来看，患者3个月的神经功能预后改善，观察组15例(78.6%)、对照组12例(63.3%)远期神经功能预后良好。PSM后，死亡率以及颅内出血和症状性颅内出血发生率没有差异。此外，Wu等[33]对静脉溶栓后神经系统恶化的187例AIS患者给予低剂量替罗非班治疗发现，早期使用替罗非班没有增加症状性颅内出血和死亡率，3个月的神经功能预后较前改善。国外研究[34]结果也证实，替罗非班确实不增加症状性颅内出血、消化道出血及其他致命性出血风险，且在发病7 d或出院时的NIHSS评分降低，在3个月时神经功能结局良好。一项名为SaTIS的针对盐酸替罗非班的大型多中心临床试验[35]证实，使用盐酸替罗非班是安全的，可降低患者死亡率。

替罗非班最常见的不良反应是血小板减少症和伴随的出血症状，严重血小板减少症的发生率可达0.2%～0.5%[36]。本研究中PSM后，未出现症状性颅内及消化道出血病例，化验结果未提示血小板降低。对照组(15.8%)中有1例出现鼻出血，2例牙龈出血；观察组(10.5%)有1例眼底出血，1例牙龈出血，差异无统计学意义。一项中国近期的研究报道[37]认为，免疫机制可能是替罗非班使用过程中出现血小板异常减少的原因。故使用替罗非班需密切观察患者口腔牙龈、消化道等临床症状变化，定期监测血小板、凝血功能、眼底等指标，若有不适及时复查头颅CT等。

综上所述，本研究发现阿替普酶介导的静脉溶栓后序贯替罗非班治疗可减少SAO患者的早期恶化并改善远期预后。与单独使用阿替普酶治疗相比，早期给予替罗非班和阿替普酶可能出现更好的神经系统结局。本研究的局限性在于样本量较小、为非随机对照回顾性研究以及不同亚型的缺血性脑卒中较难区分。未来应扩大样本量并进一步探索不同剂量和时间点的药物给药方式，为SAO患者提供更好的解决方案。

利益冲突所有作者均无利益冲突

作者贡献说明贾丽雅负责文献检索、数据收集与分析、论文调查设计、结果撰写、讨论分析；张金负责研究概念生成、研究课题监管与指导、论文的审阅与修订；牛腾飞负责论文校对、修改

参考文献:

[12]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.

[14郝瑞潇,巫嘉陵.高密度脂蛋白胆固醇水平与小动脉闭塞型卒中的研究进展[J].中国卒中杂志,2019,14(9):902-908.

[15]路雅宁,乔丽云.NIHSS评分在急性脑梗死临床评估中的价值[J].生物医学工程与临床,2015,19(3):331-333.

[16]张磊,刘建民.改良Rankin量表[J].中华神经外科杂志,2012,28(5):512.

[17]巫嘉陵,王纪佐,王世民,等.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分的信度与效度[J].中华神经科杂志,2009,42(2):75-78.

文章来源:贾丽雅,张金,牛腾飞.序贯替罗非班治疗对溶栓后小动脉闭塞型脑梗死的临床疗效研究[J].临床神经病学杂志,2024,37(03):174-178.