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脑血流低灌注患者丁苯酞治疗前后DSA评估脑血管侧支循环变化

2024-10-08 20 上传者：管理员

摘要：目的观察脑血流低灌注患者应用丁苯酞注射液前后脑血管造影评估侧支循环的变化。方法收集2019-07—2023-04在威海市立第三医院神经内科住院治疗的10例脑血管低灌注（主要指存在大血管狭窄或次全闭塞）患者，应用丁苯酞注射液前行数字减影血管造影（DSA）评估侧支循环情况，记录同时间节点的血管染色影像，完成后给予丁苯酞注射液10～14 d，再次行DSA评估侧支循环情况，并记录同时间节点的血管染色影像，对治疗前后的影像进行对比，观察用药前后侧支循环的变化。结果 10例患者中分别选取5个时间节点的影像对比，50组中42组对比可见差异，主要表现为同范围内同一分支血管的粗细有改善，长度有增长。结论对于脑血流低灌注患者，应用丁苯酞注射液10～14 d前后脑血管造影对比，同供血范围内可发现分支血管增粗、变长，造影剂染色变深，侧支循环可出现不同程度的改善。

关键词：
丁苯酞
侧支循环
脑卒中
脑血流低灌注
脑血管造影
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脑血流低灌注主要指存在颅内外大血管狭窄或次全闭塞的患者，临床最常见的大血管狭窄主要位于颈内动脉起始段及虹吸段、大脑中动脉水平段、椎动脉起始段及末段、基底动脉中下段[1]，主要发病机制为动脉粥样硬化性狭窄。在中国缺血性脑卒中患者中，30%～50%存在颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis,ICAS)[2]，其卒中复发率明显高于其他病因，入院时病情往往较重，住院时间更长，随着狭窄程度的增加，患者的复发率明显升高[3]，其中症状性ICAS狭窄率≥70%的患者责任动脉供血区1 a卒中复发率高达23%，而狭窄率<70%的患者卒中复发率明显降低，症状性慢性颅内动脉闭塞患者1 a卒中风险可达23.4%[4-5]。

对于急性缺血性脑卒中患者，时间窗内静脉溶栓及机械取栓治疗，良好的侧支循环患者短期治疗效果及远期预后均明显好于侧支循环差者[6-7]。丁苯酞（NBP）是芹菜籽中提取的左旋体，经人工合成为消旋体，其活性成分为人工合成的消旋-3-正丁基苯酞。研究发现丁苯酞具有重构脑血循环、增加缺血区灌注、保护线粒体、减少神经细胞凋亡的作用，因其为脂溶性，故可通过血-脑屏障发挥作用[7-8]。在一项针对局灶性缺血性脑卒中小鼠模型的临床前研究中，诱导卒中后1 h，通过无创鼻内给予NBP 80 mg/kg,1次/d，结果显示NBP治疗显著增加了小鼠脑卒中14 d后的侧支发生，改善了短期和长期的结构和功能[9]。临床研究也证实NBP治疗急性缺血性脑卒中安全有效[10]。为探索在脑血流低灌注的慢性大动脉狭窄或次全闭塞患者中是否能用直观的影像表现证实丁苯酞对侧支循环的影响，本次研究采用脑血管造影进行初步验证。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019-07—2023-04在威海市立第三医院神经内科住院治疗的慢性缺血性脑血管病患者，通过头颅磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）或CT血管造影（CT angiography,CTA）初步筛查，找出其中侧支循环不足的患者，可配合完成数字减影血管造影（DSA）。共纳入10例患者，其中男5例，女5例；责任血管为大脑中动脉8例，基底动脉2例，见表1。所有入试者入组前均签署知情同意书。

表1入组患者的一般情况

1.2方法

所有患者均在局麻下完成操作，术前给予适当的心理疏导，消除其紧张情绪，讲解脑血管造影过程中的注意事项，将血压控制在相对平稳的水平，预防血压变化导致结果的误差。同一患者选择同样的造影导管5F单弯导管（康蒂思医疗器械有限公司，美国），造影过程中导管头端位置及方向通过骨性标志固定，选择同一台数字减影血管造影机（西门子医疗器械有限公司，德国），高压注射器选择同样的压力及速度，采用同一种造影剂，浓度及剂量均相同，造影过程中的角度通过骨性标志固定。通过以上方式最大程度降低应用丁苯酞前后脑血管造影留取影像资料的人为误差。

确定以上所有参数后，完成应用丁苯酞前责任血管的动态造影，包括造影的全过程（动脉期、动脉末期、毛细血管期、静脉期、静脉窦期），然后采用丁苯酞氯化钠注射液（石药控股集团有限公司，中国）25 mg(100 m L）静滴，2次/d，使用10～14 d后再次按上述参数留取责任血管的造影全过程影像资料。此方案已在患者入组前充分告知并签署知情同意书，且已通过威海市立第三医院伦理委员会批准。

对同一个患者用药前后的造影资料进行对比，分别在造影的不同时间节点留取多张图片，在同一放大倍数、同一范围内对比用药前后2次造影同一条血管的长度、分支数量，用直观的影像图确定侧支循环的变化。

2、结果

每个患者收集前后2次同一条血管的正侧位造影视频共4个，合计40个视频影像，每个视频截取同一时间节点的图片5张，分别对比同一患者使用丁苯酞前后造影同一时间节点2组图片，测量同一分支血管的粗细及长度，发现正位造影片的对比不易完成，因此最终选择侧位造影片进行对比，共50组，结果显示血管略有增粗，长度变化较明显。10例患者50组用药前后的造影片对比中，42组可看到明确的前后血管长度差异，占比高达84%(42/50），且有统计学差异（P<0.05），差异主要体现在造影的动脉期及动脉末期，此时期更能反映侧支循环的状态。见表2。

表2用药前后影像对比

典型病例：患者女，75岁，因右侧肢体活动不灵1 d入院，既往有高血压史，体格检查：神清语利，脑神经（-），右侧肢体肌力4级，左侧肢体肌力正常，右侧病理征（+）。诊断为脑梗死，行颅脑MRA可见左侧颈内动脉闭塞，可通过椎基底动脉向左侧大脑中动脉代偿。2020-04-29行脑血管造影可见左侧颈内动脉末段闭塞，基底动脉可通过后交通动脉代偿左侧大脑中动脉。为观察丁苯酞对侧支循环的改善情况，当日给予丁苯酞注射液，用药15 d后，2020-05-15复查脑血管造影可见基底动脉代偿有改善，记录与2020-04-29同时间节点的造影影像，对比可见同一条血管变长、增粗。见图1～3。

3、讨论

目前对于颅内大动脉粥样硬化性狭窄患者，主要的治疗方式有药物保守治疗及手术治疗，以往的主要手术方式为搭桥手术，随着介入技术的日趋成熟以及神经介入耗材的不断更新发展，血管内治疗越来越多地被术者作为优先选择的术式，尤其对于重度症状性颅内动脉粥样硬化狭窄。研究证实单纯球囊血管成形术（percutaneous transluminal balloon angioplasty,PTBA）（包括药物涂层球囊）、颅内动脉支架置入术（包括球扩式支架、自膨式支架）安全有效[11-13]。Lucy等[14]研究显示单纯PTBA治疗30 d内卒中或死亡的发生率6.4%,30 d～1 a同侧卒中发生率3%。单纯PTBA治疗仍存在一定缺陷，平均术后残余狭窄率约40%[15-16]。Lim等[17]的研究显示，对于狭窄率在>70%的ICAS患者，球扩式支架组的30 d主要终点事件率、残余狭窄率均较低。同时，另一项研究显示，球扩式支架与单纯药物治疗相比，支架组术后30 d内卒中、死亡或颅内出血与严重短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack,TIA）发生率更高（24.1%比9.4%），且1 a同血管供应区卒中或严重TIA发生率也更高（36.2%比15.1%)[18-20]。由于高昂的手术费用、对于神经介入手术的恐惧、对手术风险的接受度低等，大部分患者选择药物保守治疗，目前双联抗血小板聚集药物+他汀类药物的组合被大部分中心所接受并使用[21-23]，主要基于脑卒中二级预防的治疗。

图1 A1、A2为2020-04-29造影，B1、B2为2020-05-15造影，图中所示为造影过程中造影剂显影的时间及血管显影的影像，均为4.53 s时的即刻影像

图2 A1、A2为2020-04-29造影，B1、B2为2020-05-15造影，图中所示为造影过程中造影剂显影的时间及血管显影的影像，均为7.47 s时的即刻影像

图3 A1、A2为2020-04-29造影，B1、B2为2020-05-15造影，图中所示为造影过程中造影剂显影的时间及血管显影的影像，均为9.07 s时的即刻影像

关于发生缺血性脑卒中后的预后好坏，很大因素取决于侧支循环的开放程度[24-26]。研究显示，实验室中人为将大脑中动脉闭塞1 h后，侧支循环良好的小鼠脑梗死体积可减少1/3，进一步证实良好的侧支循环可改善低灌注，减小梗死体积[27-28]。侧支循环主要分为三级侧支循环，一级侧支循环代偿主要为Willis环的开放，主要与先天发育相关；二级侧支循环代偿主要为眼动脉及软脑膜动脉，三级侧支循环代偿主要为新生血管，其中三级代偿无法在短时间内建立。

侧支循环的评估方法有很多，主要为CT血管造影、CT灌注、磁共振灌注、MRA、经颅多普勒、区域动脉自旋标记（territorial arterial spin labeling,TASL）及DSA等，其中DSA是判断大脑侧支循环的金标准，时间分辨率及空间分辨率高[29-30]，因此本研究采用DSA更直观地评估侧支循环的变化。关于NBP对大鼠大脑中动脉短暂闭塞模型（middle cerebral artery occlusion,MCAO）和最新高分辨率同步辐射血管造影影响的研究中，80只Sprague-Dawley(SD）大鼠行MCAO手术，每日给予NBP 90 mg/kg灌胃，同步辐射血管造影实时评价脑血管灌注、血管收缩和舒张功能，评估神经功能评分、脑梗死和脑萎缩，实时荧光定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）检测血栓形成和血管收缩相关基因的表达水平，结果表明NBP可减轻MCAO后血栓形成，减少脑梗死和萎缩体积；MCAO后1 h和4 h给予NBP可阻止血管收缩，使血管直径维持在正常水平；术后1周给予NBP对大鼠MCAO后有血管舒张作用，假手术组无血管舒张作用，提示NBP通过减少血栓形成和血管收缩，增加局部血流量，减轻脑损伤[31-32]。本研究中的评估方式虽不能直接反映患者的侧支循环状态，但与上述研究一样，应用NBP后血管增粗或长度增加，可从侧面证实侧支循环状态的改善。

从本研究可以看出，应用丁苯酞前后的2周内基本未见新生血管的产生，在更长的时间是否会出现尚不能明确。在同一时间节点上，同一条分支血管的长度和粗细出现不同程度的变化，证明了侧支循环的改善。本研究中可直观地看到同一范围内分支血管长度和管径的变化，如果放大到整个供血区范围，血管的染色更深，进一步证实丁苯酞在2周内即可改善患者的侧支循环。

本次研究的局限性为单中心、样本量小，病例的选择可能存在偏倚，仍需多中心、更大样本量的RCT研究证实NBP对人体侧支循环的影响。

基金资助:山东省医药卫生科技发展计划项目(编号:2018WS105);

文章来源:杨增升,夏惠玲,许琳伟,等.脑血流低灌注患者丁苯酞治疗前后DSA评估脑血管侧支循环变化[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(10):1298-1302.