尿毒症心肌损伤是因肾脏功能衰竭后引起心脏损伤的一类疾病,最终可致心肾功能衰竭,已成为危害全球的慢性疾病[1]｡目前的治疗手段还不能完全有效控制尿毒症心肌损伤对透析患者生命的威胁,究其原因,还是在于对尿毒症心肌损伤的具体发生机制不完全明了｡因此,明确尿毒症心肌损伤的发病机制是快速并有效防治尿毒症所致死亡的关键,也是国内外防治尿毒症心血管疾病面临的重大课题｡线粒体自噬可以将细胞中受损和产生自由基的线粒体清除,在维持线粒体和细胞内的稳态中发挥重要作用[2]｡研究表明,PINK1/Parkin介导的线粒体自噬功能障碍参与尿毒症心肌损伤的发生发展[3]｡近年来,中医药在尿毒症心肌损伤防治中发挥了重要作用｡线粒体的功能与人体正气的作用极为相似｡随着正虚浊伏理论的提出,中医对尿毒症心肌损伤形成的认识已更深入｡中医正虚浊伏理论与PINK1/Parkin介导的线粒体自噬功能障碍致尿毒症心肌损伤有诸多相似之处｡基于此,本文从中医正虚浊伏与PINK1/Parkin介导的线粒体自噬功能障碍的角度,探讨尿毒症心肌损伤的致病机制,以期开拓尿毒症心肌损伤的临证治疗思路｡

1、中医之浊及浊邪

中医学中,浊与清是一组对立的概念｡浊分生理之浊和病理之浊,生理之浊代表较稠厚的精微物质,是构成人体所需的基本物质[4]｡有关浊与清的特性,《灵枢·阴阳清浊》论述得较详细:“受谷者浊,受气者清……清者上注于肺,浊者下走于胃｡”此处之浊,是指水谷精微｡

当浊为病理产物或致病邪气则称为浊邪[5]｡《素问·阴阳应象大论》云:“清气在下,则生飧泄;浊气在上,则生胀｡”此处的浊气为浊邪,易致腹胀等症状｡张景岳《类经》载:“寒气凝滞,故生浊阴｡”寒性凝滞,易化浊阴之邪｡《景岳全书》曰:“痰乃津液之变……水谷所成,浊则为痰”,可知浊与痰皆为津液所化生｡《医原·湿气论》之“湿为浊邪”则提示湿邪与浊邪属于同一类邪气｡

浊邪致病具有其自身的特点｡《灵枢·阴阳清浊》之“浊者其气涩”提示浊邪具有阻碍气机之特点｡《金匮要略》载:“清邪居上,浊邪居下”,提示浊邪具有沉重､下行的特性｡《医原·湿气论》云:“湿为浊邪,以浊归浊,故传里者居多”,表明浊邪具有致病性广的特性｡《血证论》曰:“血在上则浊蔽而不明矣”,提示浊邪具有蒙蔽心神的特性｡故而,浊邪致病具有广泛性､下行性､阻滞性､多变性､乱神性等特点[6]｡

2、正虚浊伏为尿毒症心肌损伤的中医病机

中医古籍并无尿毒症心肌损伤这一病名的记载,但依据其症状表现,可归属于“水肿”“心悸”“胸痛”“溺毒”等病症范畴｡尿毒症心肌损伤主要病位在心肾,与五脏六腑均相关｡尿毒症心肌损伤与“心肾综合征”在病程及表现上有许多相似之处,尤其是Ⅳ型心肾综合征(慢性肾功能不全导致慢性心功能不全),一些学者认为尿毒症心肌损伤与Ⅳ型心肾综合征为同一种疾病[6]｡

中医认为,诱发和加重尿毒症心肌损伤涉及诸多因素,这些因素与外感六淫､饮食失调､情志不畅､劳倦伤精､先天失养等相关｡广义的浊邪泛指体内一切秽浊之邪,凡风､寒､暑､湿､燥､火久聚不散,体内痰､瘀､水､血､气久郁不解,均可郁而化浊[7]｡故浊邪之定义较广泛,涉及各种内外之邪｡

尿毒症是急慢性肾衰竭的晚期阶段,其病位主要在肾｡《素问·逆调论》曰:“肾为水脏,主津液｡”肾为水脏,主一身水液代谢运行｡肾之肾阳不足则水液代谢异常｡浊邪为阴性致病邪气,为机体正气不足产生的病理产物｡虚是浊邪产生的必备条件｡浊邪为气血津代谢异常的病理产物[8]｡可见,正气亏虚是尿毒症的根本病机,浊邪内伏为其关键病机｡尿毒症心肌损伤以本脏功能失调为主,之后累及他脏｡肾脏功能及结构失常本质属于正虚｡肾主一身阴阳,肾气虚,则气血鼓动无力,水液蒸化无力,气虚则血停;肾阳亏虚,血脉失温,导致血停水留,血不利则为水,正如《诸病源候论》所云:“夫水之病寻其病根,皆为营卫不调,经脉否涩”;又有《血证论》曰:“瘀血化水,亦发水肿,是血病兼水也｡”可见,正虚(肾气虚)则瘀浊､水浊相继而生,相互为患｡《灵枢·五乱》曰:“清气在阴,浊气在阳,营气顺脉,卫气逆行,清浊相干,乱于胸中,是谓大悗”｡尿毒症心肌损伤因虚助浊,因浊致虚,虚浊交织,虚浊互损,其中医病机可概括为正气亏虚,浊邪内伏｡浊邪内伏于脉络,引起胸痹､心悸;浊性弥漫,胶着难化,聚阴损阳,水火不济,导致心､肾二者虚损;浊性黏滞,浊黏为痰,浊蒙神窍,最终导致心肾衰竭而死亡｡

3、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬参与了尿毒症心肌损伤的发生发展

线粒体是重要的细胞器,在真核细胞生长､代谢和生理过程中具有重要的作用[9]｡线粒体的功能与人体正气的作用具有相似之处｡正气长期处于亏损状态时,则可导致机体能量代谢紊乱｡线粒体参与机体细胞氧化还原及维持能量稳态,受损的线粒体可产生大量的活性氧(ROS),诱发氧化应激,导致细胞损伤[10]｡线粒体是ROS产生的重要部位,90%的内源性ROS由线粒体产生｡肾脏是机体的高能耗器官,而尿毒症属于消耗性疾病,此时线粒体自噬处于低水平,机体ROS产生过多,从而导致多脏器损伤｡心肌细胞中富含线粒体,可为心脏正常活动提供能量保障｡线粒体裂变和融合之间的动态平衡对维持心肌细胞的稳态极为关键｡TorpMK等[12]的研究表明,线粒体功能下调可能是加剧心肌损害发生的一个重要的原因,也是产生心肌损伤中关键的一环｡尿毒症状态下,机体能量供应不足,此时线粒体功能障碍,ROS增加,ROS通过NLRP3炎症小体诱发炎症,导致心肌细胞的凋亡;心肌受损,则心脏供血不足,导致心肌损伤｡

线粒体自噬可清除受损线粒体,减少受损线粒体的蛋白外泄,从而保护心肌细胞｡相关研究[13]表明,抑制线粒体自噬可加剧心肌细胞的损伤｡目前,线粒体自噬的调控机制主要有两类:泛素依赖型途径和受体依赖型途径｡泛素依赖型途径主要包括PTEN诱导的假定激酶蛋白1-E3泛素连接酶(PINK1-Parkin)信号通路,这是目前线粒体自噬调控机制中被广泛研究的通路[14-15]｡梁荣珍等[16]的研究表明,调控PINK1/Parkin信号通路可通过促进线粒体自噬,从而有效缓解心肌损伤,发挥心肌细胞保护作用｡本研究团队在实验中发现,尿毒症心肌损伤模型大鼠中,PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路受到抑制,而激化PINK1/Parkin线粒体自噬通路,可减轻尿毒症心肌损伤大鼠的心肌细胞损害[17]｡上述研究表明PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路参与了尿毒症心肌损伤的发生发展｡

4、尿毒症心肌损伤的正虚浊伏中医病机与PINK1/Parkin介导的线粒体自噬的关系

本研究团队发现,5/6肾切除术后大鼠的肌钙蛋白(ITnI)水平显著增加,心肌组织排列紊乱,间质增生明显,血管壁病变后出现玻璃样改变,这提示尿毒症大鼠存在心肌损伤;且尿毒症心肌损伤大鼠模型的PINK1/Parkin表达显著下降,心肌细胞线粒体自噬水平降低,ROS水平升高,心肌细胞炎性因子增多,出现心肌细胞凋亡,导致心肌细胞损伤[17],故提示PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路参与了尿毒症心肌损伤的发生发展｡中医学认为,正气可以维持人体脏腑气血经络的正常功能,正气虚弱时,则脏腑亏虚,气血运行障碍,导致湿､痰､瘀､毒等浊邪产生｡心为火脏,属于阳中之太阳｡心气或心阳助血运行,营养周身｡尿毒症状态下,心阳(气)亏虚,血行不畅､浊邪内停导致心肌损伤｡尿毒症时,因PINK1/Parkin介导的线粒体自噬作用下降,从而导致ROS､NLRP3等的水平升高｡ROS､NLRP3等属于中医所说的病理产物,这些病理产物与中医浊邪相似｡活化PINK1/Parkin介导的线粒体自噬作用时可清除体内的损伤因子如ROS､炎症因子,这与中医正气盛,从而能清除致病邪气及病理产物的过程相似｡可见,PINK1/Parkin介导的线粒体自噬作用下降与中医正虚致病机制相似,皆为功能下调后无力清除病理产物而导致尿毒症心肌损伤的发生与发展｡长时间的ROS､炎症因子等水平升高致使心肌细胞死亡,这与中医浊伏脉络､心脉损伤的过程相似;ROS､NLRP3等升高可以引起各个脏器损伤,这与浊邪致病的广泛性相似;ROS､炎症因子异常升高遍及全身,不易清除,致病广泛,与浊邪的缠绵性､致病广泛性相似｡故从现代医学的PINK1/Parkin介导的线粒体自噬机制阐释尿毒症心肌损伤发生的过程如下:尿毒症中,PINK1/Parkin下调,致线粒体自噬减弱,出现ROS增多､炎症因子升高,从而导致心肌细胞损伤｡从正虚浊伏中医病机阐释尿毒症心肌损伤发生的过程如下:尿毒症患者发病的基础为正虚(主要为肾虚),正虚则浊邪(湿､瘀､痰､毒等)产生,浊伏脉络,暗耗心脉,出现心脉虚损,即心肌损伤｡尿毒症心肌损伤的中西医发病机制示意图见图1｡

图1尿毒症心肌损伤的正虚浊伏中医病机与

5、扶正祛浊干预尿毒症心肌损伤

浊邪致病具有下行性､阻滞性､多变性､乱神性等特点,浊邪致病的特性导致尿毒症心肌损伤不同时期的病机､病证变化多端,证候杂合｡因此,尿毒症心肌损伤的中医治疗较棘手｡通过以上对尿毒症心肌损伤的中西医发病机制的剖析,本课题组提出其中医治则当扶阳祛浊､助浊外出｡

5.1扶阳治浊

《景岳全书》曰:“元阳者,即无形之火,以生以化,神机是也,性命系之……”｡肾阳为元阳,为人体生命之阳,温煦全身脏腑｡尿毒症心肌损伤患者大多见阳气亏损,肾阳匮乏,肾失温煦,难以蒸化水液,导致肾不主津液,肌酐､尿素氮等湿浊内蓄机体,致浊伏肾络｡而肾络瘀阻,又可加重肾阳虚损｡《石室秘录》曰:“肾,水脏也;心,火化也,不知肾虽相克,其实相须;无心之火,则成死灰,无肾之水,则成冰炭,心必得肾水以滋养,肾必得心火而温暖”｡尿毒症心肌损伤患者因真阳不足,水阴浊邪上泛于心,导致心阳不足;真阳不足,则阴寒内生,痰浊､瘀浊伏于脉络,内蓄于心,阳微致阴弦｡治疗尿毒症心肌损伤应扶心肾之阳､温血脉､利气血,可通过运用益气温阳､活血利水功效的方药,促进线粒体自噬,从而改善心功能｡万星等[18]认为,线粒体功能障碍属于中医阳虚状态｡强心汤具有益气温阳､活血利水的功效,强心汤可以通过上调PINK1/Parkin表达,促进线粒体自噬从而减少ROS和心肌细胞凋亡,发挥改善心功能的作用[19]｡参附益心颗粒具有温肾阳､通心脉､化瘀利水的功效,研究[20]表明,参附益心颗粒可以通过调控PINK1/Parkin依赖性通路而增强线粒体自噬,改善线粒体功能障碍,从而发挥保护心脏的作用｡

5.2化浊散邪

浊可发展为毒邪｡助正截浊可通过化散浊邪,给浊邪出路｡浊伏气涩,气涩则脉滞,脉滞则血瘀,正如《灵枢·经脉》云:“不通,则血不流;血不流,则发色不泽｡”阴成形,浊为阴邪｡有学者认为,线粒体功能障碍产生的物质属于中医痰浊､瘀浊的范畴[21-22]｡可见,线粒体功能障碍是导致浊邪产生的重要病机｡针对尿毒症心肌损伤的浊邪内伏之病机,当益气活血､化痰通络､化瘀止痛｡心通口服液具有益气活血､化痰通络的功效｡研究[23]表明,心通口服液可通过调节PINK1/Parkin通路,抑制晚期心力衰竭大鼠心肌有丝分裂相关的过度自噬｡双参宁心胶囊具有益气行血､化瘀止痛的作用,双参宁心胶囊可能是通过抑制PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬过度激活,从而保护心肌缺血再灌注损伤小型猪心肌组织[24]｡芪苈强心胶囊可益气温阳､活血通络､利水消肿,周君阳[25]的研究发现,芪苈强心胶囊可以通过PINK1/Parkin通路促进线粒体自噬,改善心肌损伤｡浊性杂合,变化多端,故在尿毒症心肌损伤治疗时不可单独散浊､化浊,不可一味祛浊,需仔细辨证,内外兼顾,多途径､多靶点干预治疗｡肾衰方具有益肾解毒护心之功效,本课题组的既往研究表明,肾衰方可以通过激活PINK1/Parkin通路,增强线粒体自噬,发挥心肌细胞保护作用,其中肾衰方高剂量组线粒体自噬强度相关指标改善最为显著[17]｡

基于PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬障碍机制,可较好地阐释尿毒症心肌损伤的正虚浊伏中医病机及扶正祛浊干预尿毒症心肌损伤的原则｡尿毒症中,PINK1/Parkin下调引起线粒体自噬减弱,导致ROS增多､炎症因子升高,最终引起心肌细胞损伤,这与中医之正虚(主要为肾虚)致浊邪(湿､瘀､痰､毒等)产生,引起浊伏脉络,暗耗心脉导致心脉虚损的过程相似｡从扶正祛浊治疗尿毒症心肌损伤已经取得一定的证据｡结合现代分子技术的研究,发现这些扶正祛浊中药能通过下调PINK1/Parkin表达而抑制尿毒症心肌损伤的进程,据此也反证了中医的正虚浊伏与PINK1/Parkin介导的线粒体自噬存在一定的相关性｡但就目前的研究进展而言,尚不足以充分验证此猜测,期望未来通过更多的研究进一步证实中医正虚浊伏与PINK1/Parkin之间的相关性,以期能在中医正虚浊伏的理论指导下,进一步探索具有特异性的PINK1/Parkin激动剂,从而为尿毒症心肌损伤的治疗拓展思路｡

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文章来源:沈金峰,胡芳,王福珍,等.尿毒症心肌损伤的中西医致病机制及治疗思路探讨[J].广州中医药大学学报,2025,42(04):1013-1017.