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微生物制剂对维持性血液透析患者尿毒症毒素及微炎症状态干预效果的Meta分析

2020-09-28 466 上传者：管理员

摘要：目的探讨益生菌、益生元和合生元降低维持性血液透析患者尿毒症毒素及改善微炎症状态的效果。方法计算机检索中国知网、中国生物医学文摘数据库、万方、维普及PubMed、Embase、Cochranelibrary、WebofScience建库至2019年2月关于维持性血液透析患者使用微生物制剂(包括益生菌、益生元、合生元)的相关文献，根据纳排标准进行筛选，采用RevMan5.3进行Meta分析。结果共纳入文献10篇，患者共计481例。Meta分析显示，微生物制剂组患者硫酸对甲酚较对照组下降[MD(95%CI),P为-0.71(-1.37,-0.06),0.030]，差异有统计学意义。在硫酸吲哚酚、C-反应蛋白、尿素及肌酐上无统计学差异，MD(95%CI),P分别为[-0.38,(-0.98,0.22),0.220],[-1.49,(-8.00,5.01),0.650],[1.48,(-3.79,6.75),0.580]和[-0.15,(-1.21,0.92),0.790]。结论微生物制剂对降低维持性血液透析患者蛋白结合类毒素有一定疗效，但真正应用于临床仍需要大样本多中心的随机对照研究及更严谨的研究设计支持。

关键词：
Meta分析
合生元
尿毒症
益生元
益生菌
维持性血液透析c
蛋白结合毒素
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正常人群胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，其中既有有益菌又包括潜在致病菌，通常情况下与人体处于共生状态。慢性肾衰竭病理状态会破坏肠道微生态，使得菌群在数量、种类及分布上发生变化[1]。目前以微生物为切入点，通过使用益生菌等制剂对慢性肾衰竭患者肠道微生态进行干预，取得一定效果，能够减少硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚等肠源性毒素的产生[2,3]。维持性血液透析患者作为慢性肾脏病5D期的特殊群体，内环境更加复杂，能否同样获益？基于此，本文对益生菌、益生元和合生元在减少MHD患者尿毒症毒素及改善微炎症状态中的效果进行Meta分析，以期提供更可靠依据。

1、资料与方法

1.1检索策略

检索中国知网、中国生物医学文摘数据库、万方、维普及Pubmed、Embase、Cochranelibrary、WebofScience。检索词：“维持性血液透析”、“血透”、“血液透析”、“肾脏替代治疗”、“终末期肾病”、“益生菌”、“益生元”、“合生元”、“微生物制剂”，renaldialyses”、“hemodialysis”、“endstagerenaldisease”、“extracorporealdialyses”、“probiotics”、“synbiotics”、“prebiotics”,检索时限从建库至2019年2月。

1.2文献纳排标准

纳入标准：(1)成年MHD患者；(2)随机对照研究以及随机交叉实验；(3)干预组使用益生菌、益生元或合生元，对照组使用安慰剂或空白对照，除此以外2组均进行常规治疗。排除标准：(1)动物实验；(2)摘要、综述等；(3)无法获得可用数据。

1.3评价指标

硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚、血肌酐、尿素氮、尿素、C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)及白细胞介素-6(interleukin6,IL-6)。尿素氮在数据分析时转化为尿素，转换公式为：1mg/dl的尿素氮×0.357=lmmol/L的尿素。

1.4文献提取及质量评价

2名评价者独立进行文献筛选，若有疑义讨论解决，必要时由第三位评价者判断。使用Cochrane风险评估工具对纳入文献进行质量评价。

1.5统计分析

Meta分析采用RevMan5.3。连续性变量采用均数差(MD)及95%区间(95%CI)表示。异质性采用χ2检验，若P>0.05,I2<75%，采用固定效应模型，反之随机效应模型。偏倚分析采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评价工具。敏感性分析通过剔除质量一般或较差的研究分析其对Meta分析结果的影响。无法合并的数据行描述性分析。

图1文献筛选流程图

2、结果

2.1文献检索结果

共检索到159篇文献，最终纳入10项研究[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]，筛选过程见图1。

2.2文献基本信息

10项研究共计患者481例，其中微生物制剂组241例，对照组240例，人群分布于美国、伊朗、中国等，具体见表1。

2.3文献偏倚风险评估

纳入研究各项偏倚风险以低风险和不清楚为主，符合进一步分析要求，具体见图2。

表1纳入文献的基本特征

注：CRP:C-反应蛋白；Hb:血红蛋白；TNF-α:肿瘤坏死因子；IL-6：白细胞介素6;IS:硫酸吲哚酚;PCS:硫酸对甲酚

图2纳入研究偏倚风险情况

注：(1)为随机数列产生；(2)为分配隐藏；(3)为对研究者和受试者施盲；(4)为研究结局的盲法判断；(5)为结局数据的完整性；(6)为选择性报告；(7)为其他来源。绿、红、黄3色分别代表低风险、高风险及风险未知

2.4Meta分析结果

PCS纳入3项研究，结果显示相较于对照组，微生物制剂组患者PCS更低(P=0.030)。IS纳入2项研究，未发现组间差异有统计学意义。对于尿素和肌酐亦未发现组间差异。上述结果见表2。

CRP因1项研究基线不等未采用(干预组中位数9.1mg/dl，对照组2.2mg/dl)[6]，最终纳入5项研究。由于I2>75%，采用随机效应模型，显示MD:-5.24,95%CI(-11.21,0.74),P=0.090。进一步将质量评价中有高风险的研究(尚邦娟、肖晓芬[4,5])去除后进行敏感性分析，得出I2=7%,MD:-1.49,95%CI(-8.00,5.01),P=0.650，显示微生物制剂不能降低CRP。结果见表2。指标IL-6纳入4项研究，其中2项肯定了微生物制剂的作用，描述性结果见表3。

3、讨论

3.1微生物制剂对MHD患者尿毒症毒素的影响

PCS和IS是目前研究较多的2种蛋白结合类毒正常人群在高蛋白饮食后IS水平高于同等条件下的低蛋白饮食者[15]。但从本次查阅到的文献来看，进行饮食情况报道的仅占部分，甚至有研究发现患者在使用益生菌后IS高于对照组，该文作者推测与未进行饮食干预有关[13]。这或许是造成目前相关研究结论不一致的原因之一。综上所述，微生物制剂对降低蛋白结合类毒素有一定作用，但仍需更严谨的设计以证实。而对于尿素、肌酐等小分子毒素，Meta分析未发现组间差异，这可能是由于血液透析本身就能较好清除这类小分子毒素。

表3患者干预前后IL-6变化

注：IL-6：白细胞介素6

3.2微生物制剂对MHD患者微炎症状态的影响

透析患者普遍存在微炎症状态，与透析膜的生物相容性、营养不良、氧化应激等多种因素有关，近年来还发现肠道菌群失调与其密切相关。本文选取炎症因子中的CRP和IL-6。CRP纳入3项研究，结果未发现CRP下降，这与既往认为微生物制剂能抑制促炎因子的分泌,改善慢性肾衰竭患者炎症状态的观点不同。共有4篇文献报道了微生物制剂对IL-6的影响，其中肖晓芬和Esgalhado[5,12]的研究显示使用微生物制剂后IL-6下降，但ViramontesHoemer和Borges[6,13]的研究未得出一致结论。上述结果可能受到不同透析中心使用的透析器类型、透析液质量、透析充分性等多因素干扰。目前尚无1种微生物制剂能在肠道长期定植。例如有报道显示受试者在服用某益生菌14d后，粪便中该菌达108.41CFU/g,28d达108.55CFU/g，但停用7d后下降到105.86CFU/g[16]。同时不同益生菌组合发挥的作用各异。例如有动物实验发现，5种不同益生菌组合中只有巴氏芽胞杆菌和乳酸杆菌能降低肌酐和尿素氮[17]。上述种种因素均会影响研究结论。肿瘤坏死因子、氧化应激等也能反映微炎症状态，本文并未涉及。综上所述，微生物制剂对透析患者微炎症状态的影响有待进一步分析。

表2益生菌、益生元、合生元应用于MHD患者效果的Meta分析结果

注：IS:硫酸吲哚酚；PCS:硫酸对甲酚；CRP:C-反应蛋白；MHD：维持性血液透析

3.3本研究的不足及展望

本研究存在不足之处：(1)仅检索中英文数据库，存在检索不全的风险；(2)部分研究未对饮食情况进行报道，无法排除饮食干扰；(3)CRP涉及到的研究偏倚较大，考虑与设计方案造成的方法学异质性有关。

基于肠肾轴理论，微生物制剂在降低肠源性蛋白结合毒素、改善血液透析患者微炎症状态方面的研究日益增多，但就目前而言仍存在不少挑战，比如不同属、种益生菌的选择、最佳治疗剂量的确定及过量使用的副作用等。因此在正视微生物制剂作用的同时，需要更多的基础研究解释作用机制，以及更严谨的临床数据进行佐证。随着精准医疗的到来，尝试针对MHD患者肠道实际情况开展个体化治疗也不失为一种方法。

作者贡献：王悦琳：论文设计、撰写、资料收集分析；张红梅：通讯作者，负责论文审校。

利益冲突声明：本文无相关的利益冲突问题。

参考文献:

[4]尚邦娟,唐莉.益生菌对慢性肾衰竭血液透析患者血红蛋白影响的随机临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2018,19(10):894-896.

[5]肖晓芬,王晓慧.益生菌改善维持性血液透析患者微炎症状态的临床观察[J].海南医学,2018,29(14):2036-2038.

[14]姜志辉,钟先阳,李健.合生元干预慢性肾脏病患者效果的系统评价和Meta分析[J].临床肾脏病杂志,2018,18(9):536-541.

[16]张家超,郭壮,孙志宏,等.益生菌对肠道菌群的影响—以LactobacilluscaseiZhang研究为例[J].中国食品学报,2011,11(09):58-68.

王悦琳,张红梅.微生物制剂对维持性血液透析患者尿毒症毒素及微炎症状态干预效果的Meta分析[J].中国血液净化,2020,19(09):602-605.