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非典型溶血性尿毒症治疗的研究进展

2022-06-28 109 上传者：管理员

摘要：非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）是一种由补体失调引起的血栓性微血管病（TMA），其表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官损害（主要是肾脏）三联征。它发生于各个年龄段，以儿童期发病为主，其次为妊娠引起发病。其预后不良，死亡率高，属于罕见病中的疑难问题。长期以来，aHUS的诊断与治疗困扰着人们，这也促进了医学人士对此病的研究，而近年来C5补体抑制剂的诞生，为aHUS的治疗提供了更多可能性，已经逐渐成为一线推荐治疗，但由于其成本高，多数患者仍以选择血浆置换为主。2019年新批准用于治疗aHUS的长效C5补体抑制剂雷夫利珠单抗（ravulizumab）也被证实比短效C5补体抑制剂依库珠单抗（eculizumab）更方便、总治疗费用更少，且没有脑膜炎球菌感染等重大不良反应。也有研究表明对于难治性aHUS，血浆置换后，在激素使用基础上，利妥昔单抗（rituximab）联合他克莫司（tacrolimus），可能是一种可行的疗法。因此，本文主要针对治疗aHUS的补体调节疗法、免疫抑制疗法的研究进展进行概述。

关键词：
依库珠单抗
免疫抑制疗法
利妥昔单抗
溶血性尿毒综合征
雷夫利珠单抗
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1、流行病学特征

aHUS是一种由补体失调引起的血栓性微血管病(TMA)，以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官(主要是肾脏)损害为主要特点；大多在婴儿期发病，儿童的年发病率为3.3/10万，在溶血性尿毒综合征儿童中，典型HUS的比例为85%～90%,aHUS为5%～10%[1]。而成人的年发病率约2/10万，25～40岁是高发年龄，主要诱因是妊娠[2]。约25000例妊娠中有1例发生这种疾病[3]，诊断最常发生在产后(94%)、剖宫产后(70%)和未产妇(58%)[4]。aHUS预后不良，>50%的患者发展为终末期肾病，急性期死亡率高达25%[5]。

2、发病机制

补体系统旁路激活途径中的基因突变引起补体过度激活与aHUS的发生密切相关。在旁路途径中[6],C3通过一系列补体和调节因子反应，最终膜攻击复合物(C5b-9)诞生，后者通过形成膜孔来直接裂解病原体或靶细胞。在aHUS患者中，补体调节因子变异引起补体激活不受控制。过量的补体沉积于血管内皮，损伤血管内皮，形成微血栓，肾血管即被破坏。肾脏缺血以及C5b-9攻击肾小球，导致了肾功能障碍[7]。血小板聚集，形成血栓，血液中血小板减少；血栓和小血管肿胀狭窄扩大了血流剪切力，是红细胞破坏的主要因素；另外，过敏反应毒素、C3a和C5a对吞噬细胞有强烈的趋化效应，吞噬细胞释放组胺，导致小血管渗透性增加，造成了肾外器官的水肿[8]。

Lemaire等[9]通过基因测序，发现aHUS的其他机制—甘油二酯酰激酶ε(DGKE)基因发生隐性突变。在上述机制中，都有DAG-PKC信号通路被激活，进而导致血小板被激活、微血管血栓形成、足细胞损伤以及蛋白尿。

目前发现与aHUS相关的基因变异或获得性抗体效应主要包括[7,10]如下方面。(1)补体调节因子方面：CFH与宿主细胞表面的C3b或糖胺聚糖的结合受损，CFH对C3转化酶的抑制减弱；抗CFH抗体抑制CFH的补体调节功能；CFHR1和CFHR5蛋白可能与CFH竞争与细菌配体和C3b;CFI分泌受损或活性减弱；MCP表达减少。(2)补体激活因子方面：机体耐受CFI介导的C3b失活，或形成高活性的C3转化酶；CFB导致超活性的C3转化酶的形成。(3)凝血相关因子方面：THBD活性降低及TAFI激活减少；DGKE引起血栓形成前因子和血小板活化的上调；PLG引起纤维蛋白溶解活性降低；其他：INF2等。其中以CFH基因变异和抗CFH抗体为主，它们最终促进了血栓形成，导致了aHUS一系列变化。

3、临床诊断

3.1 临床表现aHUS患者一般表现为疲乏、面色苍白、气促、

尿量减少和水肿，大多数有典型三联征。血小板减少通常是轻微的，较少见有皮肤黏膜出血点，15%～20%的患者没有血小板减少[11]。除了贫血表现，还有血尿或酱油色尿、黄疸、肝大等溶血性贫血的特征性表现。尿量减少、蛋白尿、氮质血症就说明肾功能破坏，少数伴有高血压。肾外表现主要包括神经系统症状和消化道受累、四肢末梢坏疽、溃疡、坏死性皮肤病变、心肌缺血或梗死表现。出现肾外表现的患者比例在成人中为8%～25%，在儿童中为16%～29%[11]。

3.2 鉴别诊断

(1)典型溶血尿毒综合征：又称产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征(STEC-HUS)，多见于儿童。严重的腹泻或血便是主要鉴别点，粪便培养能分离出产志贺毒素大肠埃希菌，或者抗内毒素抗体IgM检测阳性；STEC-HUS通常在腹泻发病后的1周(5～13d)内发生，此时腹泻多已经好转[12]。大多数儿童从发作到恢复，只要解决急性肾损伤，很少有后遗症发生。

(2)血栓性血小板减少性紫癜(TTP)：除微血栓形成、血小板减少之外，还有典型的紫癜性皮疹，多见于15～50岁女性；TTP主要是由于ADAMTS-13的丢失引起的，后者是一种可以切割血管性血友病因子的金属蛋白酶，因此，先天性TTP的患者ADAMTS13的活性降低，且常低于正常值的10%；该酶活性降低也可见于部分获得性TTP患者，且血清抗ADAMTS13抗体阳性[12]。此外，多数TTP患者的sCr<2.26mg/dL、PLT<30×109个/L;而aHUS患者通常sCr>2.26mg/dL、PLT>30×109个/L[9]。

(3)继发性HUS：没有致病或可能致病的遗传变异，由自身免疫性疾病、干细胞或器官移植、恶性高血压、血管炎、恶性肿瘤、不明原因肾小球疾病、肾皮质坏死、或使用钙调磷酸酶抑制剂、可卡因、丝裂霉素、干扰素、吉西他滨、奎宁等条件触发表型HUS发生，在停药或是消除触发条件可见HUS的好转[13]。

3.3 实验室指标

(1)溶血性贫血：外周血Hb<100g/L、网织红细胞升高、间接胆红素升高、LDH>460U/L,Coombs'试验阴性；(2)血小板减少：PLT<150×109个/L;(3)急性肾功能衰竭：血清Cr升高大于正常水平的1.5倍、胱抑素C升高[2,13]。

目前还没有特异性的生物标志物来证实aHUS的临床诊断。肾脏活检病理不具特异性，不推荐通过病理确定诊断。当临床考虑aHUS时，建议采用多种特异性蛋白检测方法如下：定量补体成分及其调节因子(CFH、C3、CFI、MCP、C4和CFB)、补体活性标记物(CH50和AH50)、筛选抗CFH自身抗体。然而，即使这些因素在正常范围内，也不排除aHUS的诊断。对已知引起aHUS的基因(CFH、CFI、MCP、C3、CFB、THBD、DGKE和CFHR)进行基因筛查，对于确定aHUS的临床诊断、确定治疗策略以及评估预后和预后具有重要意义[7]。首发aHUS患者还应行志贺毒素大肠杆菌检查及ADAMTS13活性以排除TTP和STEC-HUS[14]。

4、治疗方法

目前针对aHUS的策略主要包括：血浆疗法、器官移植、补体调节疗法、糖皮质激素和免疫抑制剂疗法以及综合对症治疗。

4.1 血浆疗法

血浆疗法包括血浆置换、连续性肾脏替代治疗、血浆输注等，将血液里的自身抗体和过量的补体成分清除，补充消耗的补体成分，从而削弱它们对机体的各种反应及损害。血浆疗法一般在确诊后24h内开始，通常包括每天交换(1.5倍血浆容量，60mL/kg)至少5d，当PLT>100×109个/L，裂细胞<2%持续2d时，改成隔天，最后每周2次[15]。在补体阻断治疗之前，血浆输注或血浆置换和支持性治疗是aHUS的标准治疗方法。然而，血浆疗法不能治疗aHUS潜在的病理，复发率高，预后欠佳，必须尽早采用抑制抗体生成的免疫抑制疗法[16]。

4.2 器官移植

由于疾病复发、移植物丢失和危及生命的并发症的高风险，长期以来aHUS患者被认为不符合肾移植条件。Ardissino等[17]发现未接受预防的aHUS肾移植患者和接受血浆置换预防的患者每10年累积观察的复发率分别为0.81、3.1，而接受依库珠单抗预防的患者的复发率为0；对既往有接受肾移植的aHUS病史的患者预防性使用依库珠单抗，可改善肾移植预后，肾移植从此有了保障。因此，对于进入终末期肾病的患者，可考虑肾移植。由于多种补体调节因子在肝脏合成，对于存在CFH或CFI突变的终末期肾病患者，联合肝移植不失为一种更完善的策略[18]。

4.3 补体调节疗法

4.3.1 依库珠单抗依库珠单抗，一种重组人源型抗C5单克隆抗

体，属于短效C5抑制剂，从抑制C5裂解形成C5a和C5b入手，使之无法形成C5b-9，从而防止补体系统过度激活[18]。只要是补体异常介导的血栓性微血管病，它都能强力攻克，可改善aHUS患者的预后。2011年，它正式被用于治疗aHUS，目前是C3、CFB、CFI或CFH突变患者的首选治疗措施[19]。Gupta等[4]研究发现，相较于未接受依库珠单抗治疗的女性，首次妊娠相关aHUS患者接受依库珠单抗治疗的明显预后更佳。Legendre等[20]前瞻性试验依库珠单抗治疗aHUS的100例患者中发生了2例脑膜炎球菌感染，依库珠单抗治疗aHUS的主要风险从中暴露，因此，对接受依库珠单抗治疗的患者必须进行特异性脑膜炎球菌预防。

Legendre等[20]的前瞻性临床试验表明，对有肾移植史的患者进行依库珠单抗治疗可降低aHUS复发导致移植物丢失的风险，并使移植肾功能及PLT持续改善。但改善程度较低，这可能在某种程度上是由于与移植相关的因素(如缺血和再灌注损伤、移植物功能延迟、免疫抑制剂的潜在肾毒性)。同时也表明，肾移植患者依库珠单抗治疗需要更长时间。

依库珠单抗治疗，大多数指南建议行终身治疗，但Wijnsma等[5]回顾性研究了2012年至2016年20名接受了依库珠单抗治疗的aHUS患者。依库珠单抗在所有患者中逐渐减量并在17名患者中停用。其中5名aHUS患者复发，重启治疗后未发现蛋白尿或进行性肾功能不全等后遗症。总共13名没有aHUS复发的患者停用了依库珠单抗，其中5名在超过1年的时间内无后遗症。Palma等[21]关于巴西34名aHUS病人在使用依库珠单抗治疗的研究，发现不论何种基因变异，停用依库珠单抗后，约30%复发。Fakhouri等[22]在一项前瞻性多中心研究中提供了证据，证明大多数aHUS患者一旦完全缓解，停用依库珠单抗是安全的；总的来说，停用依库珠单抗后的复发风险<25%，但在至少1个补体基因存在罕见变异的患者中，复发风险高达50%。基于补体遗传学的aHUS患者停用依库珠单抗的策略是合理和安全的，这样改善了大多数aHUS患者的生活质量和管理，同时降低了治疗成本。

4.3.2 雷夫利珠单抗

雷夫利珠单抗是首个被批准用于治疗aHUS的长效C5抑制剂，它是由依库珠单抗改动，半衰期较依库珠单抗长，可根据体重将维持剂量从每2～3周延长至每4～8周[23]。在第一次给药后立即达到稳定的治疗血清浓度，并持续整个治疗期间，平均半衰期约50d。在两项大型的3期研究中，在整个26周的初级治疗期间，雷夫利珠单抗q8w实现了即时、完全和持续的C5补体抑制[24]。而Kulasekararaj等[25]关于对比雷夫利珠单抗与依库珠单抗在治疗PNH的研究，发现头痛在两者中均较常见(雷夫利珠单抗26.8%；依库珠单抗17.3%)，没有发生脑膜炎球菌感染或因不良事件而停药。Barbour等[26]的研究表明雷夫利珠单抗可迅速改善血液学和肾脏参数，对患有aHUS的婴幼儿，使用补体抑制剂没有特殊的安全性问题。Gäckler等[3]关于雷夫利珠单抗治疗由妊娠引起的aHUS的前瞻性研究，根据患者的体重40～60kg、60～100kg、≥100kg，病人第1d的雷夫利珠单抗的静脉负荷剂量依次为2400mg、2700mg、3000mg。在第15d以及之后每8周的维持剂量依次为3000mg、3300mg、3600mg，总共183d的研究表明雷夫利珠单抗治疗可立即完全抑制C5，使aHUS患者临床症状和实验室指标改善。

此外，在英国、美国、意大利、德国，雷夫利珠单抗的总治疗持续时间少于依库珠单抗的1/3。因为能在家进行雷夫利珠单抗的输注，与依库珠单抗相比，雷夫利珠单抗对四个国家生产力损失的影响降低了约70%[27]，它不仅显著缩短了总治疗时间，还降低了治疗成本[28]，未来可能替代依库珠单抗，成为一线治疗用药。

4.4 免疫抑制疗法

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的CD20单克隆抗体，通过结合B细胞，促其溶解，从而减少自身抗体的产生；此外，在足细胞中，利妥昔单抗可通过保护足细胞酸性鞘磷脂酶样磷酸二酯酶(SMPDL-3b)，避免肌动蛋白细胞骨架重塑，从而减少蛋白质从肾小球漏出[29]。Fox等[30]发现，一开始就使用利妥昔单抗的aHUS患者，复发概率降低，因此可用于难治性aHUS。蒲金赟等[31]报道的一例抗CFH抗体相关性aHUS在血浆置换联合激素冲击治疗后，先后采用霉酚酸酯序贯治疗3个月、“泼尼松、他克莫司、霉酚酸酯”多靶点方案维持治疗3个月后，尿蛋白仍无明显下降，最终再行血浆置换5次后，采用“泼尼松、他克莫司、利妥昔单抗”方案维持治疗，1个月后即未再检出尿蛋白；在2年定期监测中，无补体活化，未再发生溶血，肾功能稳定，尿蛋白持续转阴。在将霉酚酸酯改成利妥昔单抗后，疗效显著，这说明了利妥昔单抗对于难治性抗CFH抗体相关性aHUS，有较好的疗效，但由于其仅是个例报道，其长期预后和安全性、作用机制仍需进一步研究。

5、结论

aHUS作为一种罕见疾病，目前国内外对此病的机制与治疗方面的文章虽不少见，但是可发现多数为病例报道，较少有多中心对照试验。在治疗方面，近年发展了新药物，如雷夫利珠单抗，其用法、疗程、如何发挥最大疗效仍需临床实践后不断完善。也有老药新用，例如利妥昔单抗，联合激素、他克莫司可能是针对难治性aHUS的好方法，对于其作用机制、用法、疗程、疗效，仍需大量临床实践才能得出更完整的答案。而能否通过基因敲除、基因修复等手段来一次性治疗aHUS，需要未来更多的人共同研究。

参考文献:

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文章来源：戴艺萍,阮一平,洪富源.非典型溶血性尿毒症治疗的研究进展[J].罕少疾病杂志,2022,29(07):1-4.