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格拉司琼透皮贴剂重复给予毒性实验研究

2024-05-09 93 上传者：管理员

摘要：目的：本文研究了格拉司琼透皮贴剂长期给药对兔产生的毒性反应。方法：实验设3个剂量组和空白对照组，高、中、低3个剂量分别为17.3 cm2/kg、8.6 cm2/kg、4.3 cm2/kg，分别相当于临床使用剂量的20倍、10倍和5倍。结果：在对兔的长期毒性试验中，其体重及体重增重、血液学、血液生化学、血清电解质、脏体比等指标与空白对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。组织病理学检查中未见与药物毒性相关的明显病变。结论：格拉司琼透皮贴剂长期用药对兔无明显毒性，临床拟用剂量使用较为安全。

关键词：
临床不良反应
格拉司琼透皮贴剂
皮肤贴敷
起始剂量
长期毒性
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本试验以兔为试验对象，通过研究格拉司琼透皮贴剂（Granisetron Patch,GP）皮肤贴敷给药28天的毒性来预测其可能引起的临床不良反应，推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织，预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围，提示临床试验中需重点检测的指标，为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。

1、材料与方法

1.1样品

样品由辽宁某医药进出口有限公司提供，每贴给药面积为52 cm2，每贴含格拉司琼34.3 mg。本品根据治疗时间的需要至多可持续给药7天，每天1贴。赋形剂由辽宁某医药进出口有限公司提供。

1.2主要仪器设备

电子天平CP124S型；全自动生化分析仪XL-600型；全自动血细胞计数仪MEK-6318K型；临床电解质分析仪MI-921D型；高清晰度病理图文分析系统，HPIAS-1000型。

1.3试验方法

参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》进行兔28天长期毒性试验。试验选取32只兔，随机分成4组（每组8只，雌雄各半），即高剂量组（17.3 cm2/kg，相当临床使用量的20倍），中剂量组（8.6 cm2/kg，相当临床使用量的10倍），低剂量组（4.3 cm2/kg，相当临床使用量的5倍），以及赋形剂对照组。采用贴敷给予样品，1次贴敷7日，连续贴敷4次，即28天。试验过程中，每周记录动物体重、外观体征、行为活动、贴敷部位皮肤的局部反应等。在给药28天后、停药恢复后14天分别取各剂量组1/2兔，进行血液学和血液生化指标检查，并肉眼观察主要脏器，称重，分别取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、前列腺、睾丸、附睾、甲状腺、子宫、卵巢、乳腺、胰腺、胆囊、脑、骨髓、直肠、十二指肠、胃、气管、食管、唾液腺、主动脉、膀胱等器官以及坐骨神经、淋巴结、给药部位皮肤，进行组织病理学检查。试验数据以平均值（x）±标准差（s）表示，即x±s。方差分析与统计学检验采用SPSS 26统计软件中的多组均数分析方法，对试验数据进行方差齐性检验：如果方差齐，就采用单因素方差分析进行总体比较，发现差异后再进行多个剂量组与一个对照组均数进行两两比较；如果方差不齐，则改用秩和检验统计。

2、结果与分析

2.1格拉司琼透皮贴剂对兔体重及体重增重的影响

试验期间，随着时间的增加，雌、雄兔的体重逐渐增加，低、中、高剂量组中兔体重及增重和对照组相比，P>0.05，即差异无统计学意义。试验结果表明，格拉司琼透皮贴剂对兔体重及体重增重无明显影响。

2.2格拉司琼透皮贴剂对兔血液学指标的影响

由表1和表2可知，给药28天后，各剂量组的血液学指标与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。停药恢复14天后，各剂量组血液学指标与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

表1格拉司琼透皮贴剂对给药期兔血液学的影响（±SD)(n=4)

表2格拉司琼透皮贴剂对恢复期兔血液学的影响（±SD)(n=4)

2.3格拉司琼透皮贴剂对兔血液生化学指标的影响

由表3和表4可知，给药28天后，各剂量组生化指标与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。停药恢复14天后，格拉司琼透皮贴剂各剂量组生化指标与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4格拉司琼透皮贴剂对兔血清电解质指标的影响

由表5和表6可知，给药28天后，各剂量组电解质指标与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。停药恢复14天后，格拉司琼透皮贴剂各剂量组电解质指标与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

表3格拉司琼透皮贴剂对给药期兔血液生化指标的影响（±SD)(n=4)

表4格拉司琼透皮贴剂对恢复期兔血液生化指标的影响（±SD)(n=4)

表5格拉司琼透皮贴剂对给药期兔血清电解质的影响（±SD)(n=4)

表6格拉司琼透皮贴剂对恢复期兔血清电解质的影响（±SD)(n=4)

2.5格拉司琼透皮贴剂对兔脏体重量的影响

给药28天后，各剂量组的脏器湿重及脏器系数与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。停药恢复14天后，各剂量组各脏器湿重及脏器系数与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.6兔的组织病理学检查

通过镜下组织病理学检查发现，给药期低剂量组有1只雄性肺内见炎细胞浸润；中剂量组雌性和雄性各1只可见胆管增生，同时1只雌性动物发现胰腺脂肪变性以及肠黏膜炎细胞浸润；高剂量组1只雌性肺脏有细胞增生，有1只雄性肝内见炎细胞浸润；恢复期低剂量组雌性和雄性各1只见胆管增生及间质炎细胞浸润；中剂量组有1只雄性肝内可见肝细胞脂肪变性；高剂量组有1只雌性肝脏胆管增生，有1只雌性肺内可见炎细胞浸润。

3、结论

将格拉司琼透皮贴剂按高剂量（17.3 cm2/kg）、中剂量（8.6cm2/kg）、低剂量（4.3 cm2/kg）分别对兔皮肤给药，每给药1次贴敷7天，连续给药28天，给药后观察给药部位的皮肤未见有红斑、水肿、色素沉着、出血点等异常情况。停药后恢复期内兔外观体征、行为活动未见有异常，皮肤恢复正常，说明格拉司琼透皮贴剂对兔皮肤无延迟的毒性作用。结合组织病理学检查结果分析，本品对中枢神经系统、心血管系统、胃肠道、肝脏、肾脏未见有明显影响。试验结果表明，格拉司琼透皮贴剂对体内主要脏器无明显毒性反应，格拉司琼透皮贴剂按17.3cm2/kg给药，相当于20倍临床剂量，按此剂量及以下剂量在临床上使用较为安全。

4、讨论

给药后一般症状观察：兔在给药期间活动正常，毛色正常，呼吸系统、运动功能未见异常，粪便也未见异常，给药部位的皮肤未见有红斑、水肿、色素沉着、出血点等异常情况，但在给药贴敷7天后揭去时观察给药部位皮肤有发白的表现，这提示临床应用每次更换贴片时应注意改变贴敷部位。连续给药28天，皮肤无红斑水肿产生，说明格拉司琼透皮贴剂对兔皮肤无局部刺激及过敏反应。停药后恢复期内兔外观体征、行为活动未见有异常，皮肤恢复正常，说明格拉司琼透皮贴剂对兔皮肤无延迟的毒性作用。

经组织病理学检查：本试验给药部位完好，未见病理性改变。另外，本试验选用普通级成年兔，故兔出现肺内、肾间质以及胃肠道等脏器的不同程度的炎细胞浸润，可能是自身的炎症改变，肝脏出现的胆管增生和胰腺的脂肪变性属于退行性病变，所以不予参与本试验的结果评定。

当格拉司琼透皮贴剂经皮肤给药，一部分局部作用于皮肤，一部分透皮吸收，分布于全身组织及体液中，通过肝肾代谢的含量较高。各剂量组兔肝脏的组织病理学检查结果未见药物引起的病理性改变，同时恢复期各剂量组肝脏未见药物引起的病理性改变，结合各剂量组ALT、AST未见明显升高，可见给药后对兔的肝脏无明显影响。格拉司琼透皮贴剂对各剂量组兔的CREA、BUN无明显影响。停药恢复14天，CREA、BUN指标的含量在正常范围内，说明格拉司琼透皮贴剂对上述指标无明显影响。肾脏的组织病理学检查结果显示，各剂量组的肾脏未见药物引起的病理性改变，说明药物对兔的肾脏无明显影响。

参考文献:

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[2]马原,刘杰.帕洛诺司琼与格拉司琼联合应用对化疗所致恶心､呕吐的防治效果观察[J].山东医药,2016,56(4):64-66.

文章来源:王丹,林鹏,张鹏,等.格拉司琼透皮贴剂重复给予毒性实验研究[J].品牌与标准化,2024(03):1-3.