针对前列腺癌(prostate cancer, PCa)的图像引导放疗(image guided radiotherapy, IGRT)同普通放疗相比具有诸多优势[1,2,3]。在多种图像引导技术中，治疗前基于黄金基准标志物(gold fiducial marker, GFM)的锥形束CT(cone beam CT,CBCT)靶区位置校准应用较为成熟和普遍[4,5,6]。准确的靶区位置是提高输出剂量和降低器官毒性的前提[7,8,9]。尽管PCa IGRT中危及器官已得到了充分保护，但仍无法避免放射性直肠炎(radiation proctitis, RP)的发生[10]。通过在前列腺和直肠间注入水凝胶以增加二者距离是一种有效降低RP发生率的方法[11,12],但目前国内相关应用研究较少。因此，本研究详细介绍了水凝胶的应用过程和结果，评价了相关不良事件(adverse event, AE)以及水凝胶的应用对患者直肠毒性和生活质量(quality of life, QOL)的改变。希望通过本研究为水凝胶的临床应用提供更丰富的理论和实践参考。

1、资料与方法

1.1临床资料

收集2022年10月至2023年3月我院放疗科PCa患者129例进行前瞻性研究。纳入标准：①年龄≥40岁，Karnofsky功能状态(KPS)评分≥60分，体质量指数(body mass index, BMI)≥18 kg/m2;②肿瘤适合文中IGRT;③除前列腺特异性抗原外，其他生理、生化指标未见明显异常；④同意接受GFM置入和水凝胶注入。排除标准：①存在盆腔手术或放疗史，存在严重的前列腺或结直肠疾病史，存在凝血功能障碍等不利于手术的因素。经筛选后共获得70例符合标准的患者，采用简单随机分配法将其均分为注入水凝胶的试验组(n=35)和未注入的对照组(n=35)。本研究通过我院医学伦理委员会批准(20221002),患者入组前均签署知情同意书。

1.2手术

试验组和对照组患者置入GFM可分三步：①经直肠超声引导：于术前12 h嘱患者禁食，于术前2 h对患者灌肠。排空膀胱及直肠后使患者处于截石位，对直肠和肛门进行局麻并建立静脉通道，采用Philips iU22彩色多普勒超声诊断仪经直肠对前列腺区域成像。②前列腺周围神经麻醉：于会阴皮肤上同肛管上缘水平，中线一侧旁开20 mm处，使用含1%利多卡因10 mL的八光PTC-B(下同)20 G针头对会阴区皮肤浸润麻醉，针头插入后沿途均匀注射以麻醉前列腺周围神经。③置入GFM:局麻5 min后使用21 G针头将三枚经高温消毒后的GFM(CIVCO公司，商品名：Cybermark,可用于MRI成像)置入PCa靶区。

试验组注入水凝胶：确认不再存在由GFM置入引发的疼痛、出血或感染等AE后注入水凝胶。使用18 G针头穿刺至直肠前壁和Denonvilliers筋膜间并注入少量生理盐水以间隔直肠前壁同前列腺。随着生理盐水注量增加(总注量约10 mL),针头最终推进至前列腺中部。通过对生理盐水进行成像以模拟水凝胶(波士顿科学公司，商品名：SpaceOAR)注入位置，位置验证通过且回抽无血后注入水凝胶(总注量≥10 mL)。保证水凝胶的注入量足以使前列腺体同直肠前壁间隔≥10 mm。

1.3模拟定位与计划设计

确认不再存在由水凝胶注入引发的疼痛、出血或感染等AE后，对患者行CT和MR扫描，融合后的图像用于放疗计划设计。①模拟定位：嘱患者膀胱充盈，直肠排空，于相同定位条件下接受CT和MR扫描。分别使用Philips Big Bore CT和GE SIGNA Voyager 1.5T MR采集腰椎L4至闭孔下缘范围内的计划CT影像和T2*加权影像，使用MIM 6.6.8软件融合图像后上传至Monaco计划系统。②计划设计：根据美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)前列腺癌靶区勾画指南勾画靶区、危及器官和设置目标剂量。基于研究方法设置了更为严格的直肠目标限量：V40(接受40 Gy输出剂量的直肠体积，余同)≤60%,V50≤40%,V60≤30%,V70≤20%,V78≤10%。加速器射线能量为6 MV,计划靶区处方剂量为67.5 Gy/25次，每周5次，治疗模式选择Pareto模式下1F1A(一野一弧，顺时针181°～179°),单弧最大子野数为100。

1.4 IGRT与评价

患者每周至少接受三次分次治疗前基于GFM的CBCT靶区位置校准，具体过程可参考先前研究[2,3,4]。采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)和常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0评价试验组患者术中和术后6 h,以及首次大小便所引发的AE,主要包括疼痛、严重出血、手术区域感染、前列腺包膜浸润、直肠前壁浸润。采用CTCAE 5.0和RTOG分别对急性和晚期RP进行评估和分级(共分四级),其中急性RP的时间界定为IGRT期间或一个半月以内，晚期RP的时间界定为IGRT三个月以后。采用世界卫生组织生活质量-100量表(WHOQOL-100)量化患者QOL。量表共包含24个项目，每个项目共5分，满分为120分。自IGRT开始，每周对患者进行随访，评价直肠毒性和QOL;IGRT结束后，每月对患者进行随访，评价直肠毒性和QOL。

1.5统计学分析

使用SPSS 19.0软件，计数资料采用n(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；计量资料符合非正态分布的采用M(P25～P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；符合正态分布的采用(x¯±s)

表示，组间比较采用独立样本t检验。等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1不良事件(AE)比较

患者GFM置入和水凝胶注入后的AE如表1所示。同试验组或对照组GFM置入相比，试验组水凝胶注入术中和术后6 h VAS均显著较低，首次大小便后VAS比较差异均无统计学意义。水凝胶注入后VAS均<4分，属于轻度疼痛且不影响生活质量。同试验组或对照组GFM置入相比，试验组水凝胶注入后轻度出血比例均显著较低，严重出血和手术区域感染比例均低于前两者。两种手术均未出现前列腺包膜或直肠前壁浸润。总之，水凝胶注入后AE严重程度低于GFM置入，安全性较为理想。

2.2基线资料比较

除V50、V60、V70、V78外，两组患者基线资料比较差异均无统计学意义(表2),对后续研究结果无影响。通过比较两组V50、V60、V70、V78可知，水凝胶的注入将直肠前壁推离了高剂量区，有效降低了高剂量区直肠体积。

表1 GFM置入和水凝胶注入后的AE比较n(%)/x¯±s

表2两组患者基线资料比较M(P25∼P75)/x¯±s

2.3放射性直肠炎(RP)比较

截止试验结束，无患者失访。由表3可见，试验组同对照组的急性RP级别平均水平存在显著差异(Z=17.183,P<0.001),试验组急性RP整体级别低于对照组。其中，试验组Ⅰ、Ⅱ级急性RP发生率均显著低于对照组(χ2=4.629,P=0.032 &χ2=4.242,P=0.039)。试验组同对照组的晚期RP级别平均水平存在显著差异(Z=7.035,P<0.001),试验组晚期RP整体级别低于对照组。其中，试验组Ⅰ级晚期RP发生率显著低于对照组(χ2=3.968,P=0.046),Ⅱ级晚期RP发生率低于对照组。结合表2可知，水凝胶的注入降低了直肠高剂量区体积，从而降低了直肠毒性。

2.4生活质量评分(QOL)比较

两组患者QOL评分自IGRT开始后第3周起差异均具有统计学意义(表4),试验组患者QOL评分显著高于对照组(均P<0.05),水凝胶的注入在一定程度上提高了患者QOL。

3、讨论

中国PCa的发病率和死亡率近年来一直呈上升趋势，2015至2020年间发病率和死亡率均增长超过80%。鉴于PCa在中国男性常见肿瘤中日益重要的地位，放疗界提出了多种治疗手段。针对PCa放疗总的治疗趋势是：通过IGRT获得准确的靶区位置，之后施行高输出剂量放疗。例如，肖应等[13]提出针对PCa的无均整器(FFF)模式下的高剂量率图像引导容积旋转调强放疗和高汉晶等[14]提出针对PCa的超大分割图像引导立体定向放疗等。高输出剂量放疗显著提高了治疗增益，在一定程度上降低了危及器官毒性并改善了预后。然而，由于直肠前壁紧贴前列腺体，上述放疗方法中RP的发生率依然较高。目前，降低PCa IGRT中RP发生率的有效手段为注入水凝胶或置入气囊以增加前列腺体同直肠前壁的距离。国外已有研究通过上述手段将直肠前壁推离高剂量区，从而降低了高剂量区直肠体积，最终降低了RP发生率。本单位开展了水凝胶在PCa IGRT中的应用研究，发现同GFM置入相比，水凝胶的注入安全性较为理想。同时，水凝胶的注入降低了患者RP发生率，在一定程度上提高了QOL。

表3两组患者急性和晚期RP比较n(%)

表4两组患者QOL评分比较x¯±s

国内、外关于水凝胶在PCa IGRT中的应用研究很少关注其安全性，但关于GFM置入的安全性研究较多。相比GFM置入，本研究发现水凝胶注入所引发的疼痛、出血和手术区域感染均较轻。特别是在患者大小便时，水凝胶的注入未引起强烈的疼痛和造成相关功能障碍。在GFM置入安全性研究中，IOCOLANO等[15]发现患者VAS为(4.98±1.22)分，严重出血率为7.01%,手术区域感染率为8.29%,上述结果同本研究中GFM置入后结果高度相似。同时，IOCOLANO等认为GFM置入所引发的上述AE并未对患者和后续治疗造成不良影响，具有较为理想的安全性。因此，本研究亦可认为水凝胶的注入具有较为理想的安全性。另外，有国外研究发现水凝胶的注入位置(相对前列腺体或直肠前壁偏左或右注入，虽不属AE,但比例较高)未对患者和后续治疗造成不良影响。在FISCHER等[16]关于PCa IGRT中水凝胶注入位置和AE影响的研究中发现，水凝胶注入位置的不对称性(比例高达45.45%)未对患者和后续治疗造成不良影响，且同RP的发生无关。最后，水凝胶注入后的间隔距离可能会对患者、后续治疗和RP发生率造成影响。多数研究中最小间隔距离取值均≥9 mm,本研究中以10 mm为最低限度。在上述所有研究中均未发现超过9 mm的间隔距离对患者、后续治疗和RP发生率造成不良影响。水凝胶的降解率约为0.1 mL/天，注入后根据患者身体情况在3～6个月内被完全吸收，最终代谢排出体外[16]。5周治疗期间水凝胶降解约3.5 mL,造成每个方向上约1.52 mm的位移。该位移误差在历次CBCT校准中被检出并纠正，未对IGRT造成影响。本研究中水凝胶注入患者后前列腺同直肠前壁平均间隔距离为(11.74±0.33)mm, 5周治疗期间水凝胶降解后位移同间隔距离相比较小。截至治疗结束，绝大多数患者间隔距离仍在10 mm以上。总之，水凝胶的降解对IGRT和直肠保护影响较小。关于PCa IGRT中水凝胶注入后降低直肠毒性的相似结果同样出现在国外其他研究中。在HWANG等[17]关于水凝胶在PCa立体定向放疗中应用的研究中发现，注入了水凝胶的分组中Ⅰ级急性和晚期RP发生率分别为11%和4%,该结果同本研究高度相似。在CHAO等[18]关于水凝胶在PCa IGRT中应用的研究中发现，上述数值分别为9%和3%,该结果亦同本研究高度相似。结合表2可见，水凝胶的注入将直肠前壁推离了前列腺体，极大降低了高剂量区直肠体积，试验组V50、V60、V70、V78均显著小于对照组。高剂量区直肠体积大幅下降后，必然会降低相应的RP发生率。总之，水凝胶的注入是降低直肠毒性最直接和最根本的原因。目前，国、内外尚无关于PCa IGRT中水凝胶注入后对患者QOL影响的研究，本研究填补了相关空白。本研究发现在3周内两组患者QOL评分并无差异，3周后试验组QOL评分显著高于对照组。上述现象可能是由于对照组患者3周内急性RP尚未出现，因此两组QOL无差异。3周后对照组患者出现了较广泛的急性RP并降低了QOL。然而，由于水凝胶对直肠的保护作用，试验组患者QOL并未出现较大波动。当然，影响患者QOL的因素较多，因此水凝胶的注入是提高患者QOL的重要因素之一。

综上所述，水凝胶在PCa IGRT中的应用安全性较为理想，降低了患者直肠毒性和在一定程度上提高了QOL。水凝胶在未来PCa或其他肿瘤IGRT中具有一定的临床应用和推广价值。但是，本研究存在一定局限：①样本量较小。未来研究仍需增加患者数量；②随访时间较短。SpaceOAR水凝胶于中国首次应用时间较晚，留给本研究的全部随访时间不足一年，未来研究仍需继续进行以获得更科学的结果；③研究对象不完整。本研究未就水凝胶对膀胱和尿道AE的影响进行分析，未来研究仍需拓展对象范围以获得更丰富的结果。

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基金资助:河北省卫生健康委科研基金项目(编号:20190892);河北省张家口市重点研发计划项目(编号:1921002B);

文章来源:赵鑫,王瑞娜,张鹏鸣等.水凝胶在前列腺癌图像引导放疗中的应用[J].现代肿瘤医学,2024,32(02):329-333.