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炎性反应指标对乳腺癌骨转移患者预后的预测价值

2020-09-21 381 上传者：管理员

摘要：目的探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）对乳腺癌骨转移患者预后的预测价值。方法回顾性分析2010年1月1日至2020年1月1日石河子大学医学院第一附属医院收治的100例初诊为乳腺癌骨转移患者的临床资料，采用受试者工作特征曲线确定NLR、PLR、LMR的最佳临界值，根据最佳临界值分组；比较不同NLR、PLR、LMR组患者年龄、肿瘤象限、左右侧、组织学分级、肿瘤T分期、肿瘤N分期、肿瘤直径、放化疗情况、生存率等，分析影响患者预后的因素。结果100例患者NLR、PLR、LMR最佳临界值分别为2.18、112.44、4.21。高NLR(NLR≥2.18）组、高PLR(PLR≥112.44）组患者3年生存率均明显低于低水平组，高LMR(LMR≥4.21）组患者3年生存率明显高于低水平组，差异均有统计学意义（P<0.05);LMR<4.21是乳腺癌骨转移患者预后不良的独立危险因素。结论低LMR是乳腺癌骨转移患者预后不良的独立危险因素。

关键词：
中性白细胞
乳腺癌
乳腺肿瘤
单核细胞
淋巴细胞
血小板
预后
骨转移
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，晚期最常见的远处转移为骨转移，发生率为70.0%[1]。骨转移对乳腺癌患者的影响最大，确诊后5年生存率仅为20.0%～30.0%[2]。目前，针对乳腺癌骨转移的治疗包括手术治疗、放化疗和双膦酸盐类药物治疗，但均不能有效延长患者的生存期。因此，乳腺癌骨转移患者的预后研究十分重要。炎症与肿瘤发生、发展之间的关系不断被探索，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）是反映炎症水平和免疫状态的指标。有研究表明，NLR、PLR、LMR与恶性肿瘤患者的预后相关[3]，也有学者提出，其可能是恶性肿瘤预后的独立危险因素[4]。

目前，国内外研究关于探讨炎性反应指标预测乳腺癌骨转移患者预后的结论尚不确切，相关研究较少。因此，本研究采用回顾性研究的方法，分析了100例乳腺癌骨转移患者治疗前NLR、PLR、LMR与临床病理特征的关系，并探讨了各指标对患者预后的预测价值。

1、资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料

选取2010年1月1日至2020年1月1日石河子大学医学院第一附属医院收治的初诊为乳腺癌骨转移患者100例，均为女性；临床分期均为Ⅳ期乳腺癌（第8版美国癌症联合委员会临床分期[5]）；年龄25～85岁，中位年龄55岁；浸润性导管癌83例，浸润性小叶癌11例，其他癌6例。

1.1.2纳入标准

(1）病理学检查确诊为乳腺癌；（2）同时发现有经病理学或影像学[骨扫描、CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射型计算机断层显像（PET）/CT]检查确诊的骨转移；（3）未合并其他原发性恶性肿瘤；（4）临床资料、检查结果和随访记录完整。

1.1.3排除标准

(1）双侧乳腺癌；（2）经手术或辅助治疗后继发的骨转移；（3）有自身免疫性疾病、感染性疾病、血液系统疾病史；（4）半个月内使用过激素治疗；（5）随访期间因其他疾病导致死亡或拒绝随访者。

1.2方法

1.2.1资料收集

通过病案管理系统收集患者临床资料，查阅并记录患者年龄、肿瘤象限、左右侧、组织学分级、肿瘤T分期、肿瘤N分期、肿瘤直径、放化疗情况、中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数等，并计算NLR、PLR和LMR。资料收集的时间点为患者初诊乳腺癌骨转移时进行治疗的前1周内。

1.2.2血样检测方法

采集2组患者清晨空腹静脉血3mL，采用中国迈瑞公司的MindraySV4C000064全自动血液分析仪检测外周静脉血中的淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、血小板计数等。

1.2.3随访

利用病案记录，以初诊乳腺癌骨转移时作为观察起点，对出院患者采用电话、通信等方式每3个月随访1次，末次随访日期为2020年1月1日。生存时间为初诊乳腺癌骨转移至死亡日期或至随访结束。

1.3统计学处理

应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法计算生存率，生存率比较采用log-rank检验；采用Cox比例风险模型分析影响患者预后的因素。根据所收集的病例资料，记录2组患者初诊乳腺癌骨转移时的NLR、PLR、LMR值，以死亡为终点事件，通过受试者工作特征（ROC）曲线计算灵敏度及特异度，选取约登指数最大时的点对应的NLR、PLR、LMR值作为最佳临界值。检验水准：α=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1NLR、PLR、LMR与患者临床特征的关系

NLR的最佳临界值为2.18[ROC曲线下面积（AUC):0.615,95%可信区间（CI):0.505～0.726]，对应的敏感度和特异度分别为72.5%、51.7%；以NLR<2.18作为低NLR组，NLR≥2.18作为高NLR组。PLR的最佳临界值为112.44(AUC:0.563,95%CI:0.443～0.682），对应的敏感度和特异度分别为60.0%、60.0%；以PLR<112.44作为低PLR组，PLR≥112.44作为高PLR组。LMR的最佳临界值为4.21(AUC:0.645,95%CI:0.532～0.758），对应的敏感度和特异度分别为70.0%、61.7%；以LMR<4.21作为低LMR组，LMR≥4.21作为高LMR组。见图1。高NLR组、高LMR组患者组织学分级、肿瘤N分期与低水平组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；各PLR组患者临床病理资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

图1100例乳腺癌骨转移患者NLR、PLR及LMR的ROC曲线

表1不同NLR、PLR、LMR组患者临床病理资料比较[n(%)]

2.2NLR、LMR、PLR与患者生存情况的关系

低NLR组患者1、3年生存率[分别为97.6%(41/42）、83.3%(35/42）]明显高于高NLR组患者[分别为82.8%(48/58）、56.9%(33/58）]，差异有统计学意义（P=0.004）；低PLR组患者1、3年生存率[分别为94.2%(49/52）、76.9%(40/52）]明显高于高PLR组[分别为83.3%(40/48）、58.3%(28/48）]，差异有统计学意义（P=0.029）；低LMR组患者1、3年生存率[分别为82.4%(42/51）、51.0%(26/51）]明显低于高LMR组[分别为95.9%(47/49）、85.7%(42/49）]，差异有统计学意义（P<0.001）。见图2～4。

图2100例乳腺癌骨转移患者不同NLR的生存曲线

图3100例乳腺癌骨转移患者不同PLR的生存曲线

图4100例乳腺癌骨转移患者不同LMR的生存曲线

2.3影响乳腺癌骨转移患者预后的危险因素分析

组织学分级3～4级、肿瘤N分期较高、未行化疗、NLR≥2.18、PLR≥112.44、LMR<4.21是影响乳腺癌骨转移患者生存情况的危险因素（P<0.05);LMR<4.21、组织学分级3～4级是影响乳腺癌骨转移患者预后的独立因素（P<0.05）。见表2、3。

表2影响乳腺癌骨转移患者预后的单因素方差分析

表3影响乳腺癌骨转移患者预后的多因素Cox回归模型分析

3、讨论

骨骼是乳腺癌远处转移最常见部位[1]。由于骨组织生理机制的变化，成骨和溶骨之间的平衡出现紊乱，骨转移患者往往伴发骨相关不良事件，如病理性骨折、骨痛及脊髓压迫[6]，严重损害患者的日常活动能力，增加医疗费用，导致生活质量进一步下降。乳腺癌骨转移患者的治疗主要是延长生存期，改善生活质量。若能尽早预测骨转移，为预防及治疗提供依据，可能会改善患者预后。

肿瘤微环境的免疫炎性反应对肿瘤细胞的增殖、侵袭具有重要意义[7,8]。近年来，炎性反应指标———NLR、PLR、LMR被证实在多种疾病（甲状腺癌、胶质母细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾癌脊髓转移、结直肠癌肝转移等）中与患者预后相关[3,4,9,10,11,12,13,14]，且因其方便、经济、可操作性强，在临床工作中受到越来越多的关注。目前，根据炎性反应指标预测乳腺癌骨转移患者预后的文献报道极少，因此，本研究探讨了检测NLR、PLR、LMR对乳腺癌骨转移患者预后的预测能力。

有研究表明，在食管癌、胃癌等恶性肿瘤中低LMR可作为患者预后不良的独立预测指标[13,14,15,16]。本研究结果显示，LMR<4.21是乳腺癌骨转移患者预后不良的独立危险因素。关于其具体机制，目前已有的解释倾向于认为LMR同时反映淋巴细胞和单核细胞的双重效应，较低LMR代表淋巴细胞数偏低和（或）单核细胞数偏高。淋巴细胞影响免疫监视和治疗反应，低水平外周血淋巴细胞能预测抑制性免疫微环境的产生[17]；肿瘤微环境的低淋巴细胞数可能反映机体对肿瘤细胞的免疫反应较弱，提示机体对恶性增殖细胞的监控与清除能力降低，有利于肿瘤的进展。

外周血单核细胞与肿瘤的发生有关，对恶性肿瘤的进展具有影响[18]。由单核细胞分化而来的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）参与了机体抗肿瘤免疫机制，TAMs通过分泌尿激酶型纤溶酶原激活剂及一些金属基质蛋白酶参与了基质重塑和组织修复，还可通过分泌血管内皮生长因子等促进肿瘤的生长、侵袭和转移[19]；外周血单核细胞可反映TAMs活性，从而反映肿瘤的负荷状态。因此，较低LMR可能提示患者抗肿瘤能力较弱。

XU等[9]研究表明，NLR增高提示肾癌患者预后较差。ANDREW等[12]认为，较高PLR可能提示脊髓转移性肿瘤患者预后不良。本研究结果显示，NLR≥2.18、PLR≥112.44与乳腺癌骨转移患者预后不良有关，但不是独立危险因素。分析其原因可能是，由于样本量偏少或乳腺癌骨转移具有特殊的病理生理机制。后续可扩大样本量，延长随访时间进一步探究。

综上所述，LMR对乳腺癌骨转移患者预后具有一定的预测价值，初诊乳腺癌骨转移时低LMR提示患者预后较差。且相对于淋巴细胞、单核细胞等炎症指标，LMR作为计数比值在一定程度上稳定性更高，更能相对准确地反映机体抗肿瘤免疫状况，从而相对准确地预测患者预后，有利于在临床工作中进一步指导最佳治疗策略。然而，本研究仍存在局限性：（1）本研究为单中心研究，且符合纳入标准的样本量偏少。后续应延长随访时间并开展多中心研究进一步探讨。（2）本研究参考了文献[13,14]，采用了ROC确定兼顾灵敏度及特异度的最佳临界值，然而，不同检验中心的临界值可能不尽相同，需进一步大规模的综合研究验证该临界值或在后续研究中根据不同的临床终点进行调整。（3）尽管本研究在收集病例资料时排除了感染性疾病和血液系统疾病等的影响，但无法排除可能存在其他影响炎性指标的混杂因素干扰，如糖尿病、肾病或肝脏慢性疾病等。（4）本研究为回顾性研究，结果可能存在偏倚，乳腺癌骨转移是漫长和复杂的过程，其中涉及很多因素。后续可开展前瞻性研究，进一步探索其潜在机制，从而预测和筛选预后不良的高危人群，给予针对性干预治疗。

参考文献:

[17]杨云松,江一舟,胡欣,等.乳腺肿瘤微环境靶向治疗的研究进展[J].中国癌症杂志,2019,29(12):977-984.

[19]谭璐媛,王妍,钟文静,等.乳腺肿瘤免疫微环境及其在临床免疫治疗中的应用[J/CD].中华乳腺病杂志(电子版),2018,12(3):165-171.

王媛,黄桂林.炎性反应指标对乳腺癌骨转移患者预后的预测价值[J].现代医药卫生,2020,36(17):2715-2719.