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HER-2低表达乳腺癌患者的临床病理特征分析

2024-06-21 50 上传者：管理员

摘要：目的:探讨HER-2低表达乳腺癌患者的临床病理特征，为其独立分型及精准治疗提供临床病理数据支持。方法:收集非特殊型浸润性乳腺癌患者的临床病理资料，把HER-2阴性患者分为HER-2不表达[免疫组化结果HER-2(0)]和HER-2低表达[免疫组化结果HER-2 (1+),或HER-2(2+)且原位杂交结果无扩增(ISH-)]两组对比研究。结果:HER-2低表达乳腺癌患者淋巴结转移率高于HER-2不表达患者(P<0.05),Spearman秩相关分析显示HER-2表达量与淋巴结转移率成正相关(rs=0.210,P<0.05)。结论:HER-2低表达有着不同于HER-2不表达的临床病理特征，其有望独立成为新的分子分型，对其深入研究，有利于改变HER-2低表达乳腺癌患者治疗模式，为其提供更精准的治疗。

关键词：
HER-2不表达
HER-2低表达
临床病理
乳腺癌
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2020年全球癌症统计结果发现230万新发女性乳腺癌，其占全部新发病例的11.7%,发病率超过肺癌，已经成为全球最常见的癌症[1]。中国乳腺癌的疾病负担也在增加，2022年估计有42.9 万人被诊断为乳腺癌，12.4 万人死于乳腺癌[2]。迄今最大样本的多中心回顾性分析研究显示：中国19个大型临床诊疗中心12 467位乳腺癌患者HER-2阳性率在13.7%～35.7%之间，存在大量HER-2阴性乳腺癌患者(约占75.3%)[3]。然而HER-2阴性，并非都是HER-2不表达[免疫组化结果HER-2(0)], 2021年CSCO[4]及 CACA[5]乳腺癌诊疗指南把免疫组化结果HER-2(1+)、或HER-2(2+)且原位杂交结果无扩增(ISH-)这部分HER-2阴性患者归为HER-2低表达，但是在病理诊断和临床治疗上，HER-2低表达乳腺癌患者依旧归类于HER-2阴性的Luminal型或三阴性型中。最新研究表明HER-2低表达不同于HER-2不表达，其有望成为新的治疗相关分子分型[6],国内外对这部分乳腺癌患者的研究较少。本研究探讨HER-2低表达乳腺癌患者的临床及病理特征、影响预后因素及无病生存期等，为其独立分型，进而精准治疗提供临床及病理数据支持。

1、资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年10月至2022年9月期间我院住院手术并经病理科诊断非特殊型浸润性乳腺癌患者198例资料，其中HER-2 阴性患者140例(HER-2不表达患者28例和 HER-2低表达患者112例),对比研究其是否绝经、肿瘤最大径、分级、分期、分子分型、腋窝淋巴结是否转移、无病生存期以及免疫组化ER、PR、Ki67表达率等临床病理资料。

1.2 病例纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)我院行乳腺癌手术；(2)单侧原发非特殊型浸润性乳腺癌；(3)女性；(4)临床及病理资料齐全。

1.2.2 排除标准

(1)未在我院行乳腺癌手术，或只有乳腺活检；(2)双侧、特殊型或男性乳腺癌；(3)合并其他原发恶性肿瘤或严重疾病；(4)临床及病理资料有缺失。

1.3 临床病理指标判读标准

1.3.1 HER-2表达判读

按2019版《乳腺癌HER-2检测指南》[7]判读HER-2不表达[免疫组化结果HER-2(0)]和HER-2低表达[免疫组化结果HER-2(1+),或HER-2(2+)且原位杂交结果无扩增(ISH-)](图1)。

图1 乳腺浸润性癌细胞HER-2免疫组化染色结果(IHC×200)和HER-2双探针荧光原位杂交结果(FISH×1000)

1.3.2 肿瘤最大径、腋窝淋巴结是否转移、TNM分期

按AJCC第8版乳腺癌分期系统[8]:肿瘤最大径分为：T1、T2、T3;腋窝淋巴结是否转移分为：有转移、无转移；TNM分期分为：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。

1.3.3 雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)判读

按2020年ASCO/CAP指南更新[9],免疫组化结果ER、PR阳性指的是≥10%的浸润性癌细胞核染色，ER、PR阳性(低表达)指的是1%～10%的浸润性癌细胞核染色，ER、PR阴性指的是<1%浸润性癌细胞核染色或者浸润性癌细胞核无染色。

1.3.4 肿瘤细胞增殖指数Ki67判读

按MARANTA AF[10]等对St.Gallen乳腺中心1 154名乳腺癌患者的Ki67指数分析结果，对2013年乳腺癌St.Gallen共识予以修正，Ki67指数临界值提高至22%。≥22%的浸润性癌细胞核染色称为Ki67高表达，<22%的浸润性癌细胞核染色称为Ki67低表达。

1.3.5 分子分型

选取HER-2阴性乳腺癌患者，依据免疫组化结果ER、PR是否表达分为两类：①Luminal型，ER阳性和(或)PR阳性；②三阴性型，ER、PR均阴性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23统计软件包，对半定量等级资料采用非参数秩和检验；对指标间的相关分析采用Spearman秩相关分析，以P<0.05为具有统计学意义。入组乳腺癌患者全部获得随访，随访时间5～55个月，平均随访29个月，采用生存曲线比较分析HER-2低表达与HER-2不表达患者的无病生存期差异。

2、结果

本研究收集的非特殊型浸润性乳腺癌198例，其中HER-2阴性患者共140例，含 HER-2不表达患者28例和HER-2低表达患者112例，年龄30～77岁，中位数51岁。HER-2低表达乳腺癌患者淋巴结转移率高于HER-2不表达患者(P<0.05)(表1)。Spearman秩相关分析显示HER-2表达量与淋巴结转移率成正相关 (rs=0.210,P<0.05)(表2)。此外是否绝经、肿瘤大小、分级、分期、分子分型、无病生存期(图2)及免疫组化ER、PR、Ki67表达率组间差异均无统计学意义。

表1 HER-2表达量与临床病理半定量等级资料的非参数秩和检验

图2 2组患者无病生存期生存曲线比较分析(P=0.054)

表2 HER-2表达量与淋巴结转移率的Spearman秩相关分析

3、讨论

本组实验HER-2阴性乳腺癌患者占入组全部乳腺癌70.7%, 其中HER-2低表达乳腺癌患者占56.6%。HER-2阳性[HER(3+)及HER-2(2+)/ISH(+)]患者占 29.3%,与多中心大数据研究结果HER-2阳性率占13.7%～35.7%相符[3]。既往研究表明HER-2阳性患者预后在所有浸润性乳腺癌亚型中最差[11],本组实验HER-2低表达乳腺癌患者淋巴结转移率高于HER-2不表达患者(P<0.05),Spearman秩相关分析显示HER-2表达量与淋巴结转移率成正相关(rs=0.210,P<0.05)。相比HER-2不表达，HER-2低表达乳腺癌患者淋巴结转移率更高，预后更差。可见乳腺癌患者预后不仅跟HER-2是否阳性有关，而且HER-2低表达也会影响患者预后。ER和HER-2信号通路是大多数人类乳腺癌细胞增殖和存活的主要驱动因素，其相互作用使得HER-2信号通路持续增强，HER-2信号通路扩大ERa功能，导致乳腺癌患者对内分泌治疗抵抗[12]。ER正在成为HER-2阳性乳腺癌中一个强大的预测标志物，大约一半的HER-2阳性乳腺癌共表达激素受体，即ER(+)和/或PR(+)[13],HER-2(+)/ER(+)乳腺癌患者与HER-2(+)/ER(-)患者相比，通常在诊断后的前5年内生存率较高，但2年后复发风险更高[14]。本组实验HER-2低表达乳腺癌患者的ER表达率 (P=0.068>0.05)、无病生存期(P=0.054>0.05)等指标结果虽然有差异，但是没有统计学意义。HER-2低表达乳腺癌患者是否有更高的ER表达率、是否更适用辅助内分泌治疗等需要更大样本数据、更长的随访时间等验证。

所有乳腺癌患者的癌细胞都有广泛的HER-2基因表达，其表达与复发相关，HER-2表达水平的定量检测有助于HER-2低表达乳腺癌的诊断[15]。然而以往的HER-2靶向药物对其治疗效果有限，新型抗体药物耦合物(antibody-drug conjugate, ADC)德曲妥珠单抗(T-Dxd、DS-8201)实验表明不仅适用于HER-2阳性乳腺癌患者，亦能用于治疗HER-2低表达患者[16]。选择德曲妥珠单抗靶向治疗的HER-2低表达晚期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期显著长于选择化疗患者，可以改善超过一半的以前被归类为HER-2阴性乳腺癌患者的治疗效果，有必要重新定义HER-2阴性乳腺癌的分子亚型[17]。DENKERT C等[18]分析了 2 310名乳腺癌患者，也认为HER-2低表达乳腺癌与HER-2不表达不同，具有特定的生物学特性，并在治疗反应和预后方面表现出差异，应该成为一个新的乳腺癌分子亚型。乳腺癌在形态学和分子水平上都具有高度的异质性，乳腺癌分子亚型与辅助治疗的选择相关，并显著影响后续的辅助治疗效果[19]。HER-2低表达从既往分型中独立出来，成为一个新的分子分型，方便对其临床病理特征更多的大样本研究，为其精准治疗提供更详尽的临床病理数据支持，有利于更多像德曲妥珠单抗一样针对性的新药研制，有利于改变HER-2低表达乳腺癌患者治疗模式，为其提供更精准的治疗。

参考文献:

[4]黄香,蒋梦萍,包胜南,等.2021年CSCO《乳腺癌诊疗指南》更新要点解读[J].中国肿瘤外科杂志,2021,13(3):209-215.

[5]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(10):954-1040.

[7]《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2019版)[J].中华病理学杂志,2019,48(3):169-175.

基金资助:宁德师范学院2023年上半年校级科研项目,附属医院科研项目专项(编号:2023ZX710);

文章来源:余茂武,周素娟,陈芸.HER-2低表达乳腺癌患者的临床病理特征分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(14):2566-2569.