cART能够抑制HIV复制，提高CD4细胞计数，降低病死率，改善艾滋病患者的预后[1,2]，但存在免疫重建不良、耐药、不良反应较大等问题[3,4,5]。中医药能够改善艾滋病患者临床症状、减少机会性感染与c ART药物不良反应发生率、延缓疾病进展、提高患者生存质量[6,7,8]。核心指标集是指特定健康领域临床试验中建立的必须报告的标准化的、业界公认的最小指标集合，在规范指标使用中起到关键作用[9]。目前中医药领域核心指标集研究多见于神经病、心脏病、感染病等[10]，针对中医药治疗艾滋病核心指标集方面的研究相对较少，本文对中医药治疗艾滋病随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）结局指标的使用情况进行归纳分析，讨论存在的问题，构建结局指标集，以期为该领域临床试验中结局指标的选用与高质量循证医学证据的获得提供参考。

1、资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究对象为经明确诊断的艾滋病患者；(2)研究类型为RCT;(3)纳入研究的干预组措施为中医药相关疗法，包括药物干预（中药汤剂、中药饮片、中成药等）和非药物干预（针、灸、推拿、气功等），对照组干预措施不做限制。

排除标准：(1)以艾滋病并发其他疾病为研究目的；(2)明确说明以人体某一系统或某一生化指标为研究目的；(3)综述、Meta分析、药理研究等非RCT;(4)重复发表或数据来源相同的文献；(5)无法获取全文的文献。

1.2 方法

检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献服务系统、Pub Med、Cochrane Library和EM-base中公开发表的论文。检索时间为各数据库建库至2023年9月14日。采用主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词包括：获得性免疫缺陷综合征、艾滋病、人类免疫缺陷病毒、HIV、AIDS、中医、中医药、中药、中草药、中成药、中西医结合、中国传统医学、替代医学，随机对照、随机、RCT；英文检索词包括：human immunodeficiency virus infection、HIV、Chinese medicine、Medicine,Chinese Traditional、Complementary、Alternative、TCM、CHM、randomized controlled trial、clinical trial等。

采用计算机和人工检索相结合的方式进行文献收集，计算机检索文献后，将检索结果导入Endnote X9文献管理软件，由2名研究者手动独立完成筛选。首先剔除重复文献，然后对文献的题目和摘要进行阅读，剔除与本研究不相关的文献；经初步筛选后的文献进行全文阅读，进行最终筛选。过程中若有分歧，由第三方研究者做出裁决。

1.3 数据提取与整理

使用Epi Data 3.0软件进行文献信息的提取。提取内容包括：(1)文献的基本信息：题目、第一作者、发表年份等；(2)研究的基本信息：样本量、性别、年龄、干预措施、观察周期、终点事件等；(3)结局指标报告情况：包括所有主要、次要结局指标。使用Excel软件对数据进行整理与分析。使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估，并使用Review Manager 5.4软件制作偏倚风险结果百分比图；运用SPSS Modeler 18.0对结局指标域进行关联规则分析。

2、结果

2.1 文献检索结果

检索共获得4 071篇文献，包括中文1 717篇，英文2 354篇，剔除重复文献后余2 929篇，阅读题目及摘要排除后余312篇，进一步阅读全文排除不符合纳排标准的文献后最终获得99篇文献，包括中文文献88篇，英文文献11篇。

2.2 纳入文献基本特征

2.2.1 期刊来源

99篇文献共发表在67种期刊上，《中文核心期刊要目总览（2023年版）》收录期刊发表21篇（21.21%），《科技核心期刊要目总览（2023年版）》收录期刊发表7篇（7.07%），学位论文24篇（24.24%）。发文量较高的前三个机构分别是河南中医药大学（6篇，6.06%）、中国中医科学院（4篇，4.04%）、中华中医药杂志（4篇，4.04%）。

2.2.2 临床试验基本特征

发文量较多的三个年份分别是2013年（10篇）、2017年（9篇）、2019年（8篇），2012年和2018年均发表7篇，2007年和2011年均发表6篇，2006年、2015年、2021年均发表5篇，1996-2004年共计发表6篇。99项RCT共涉及9 203例研究对象，样本量大小为4～423例，平均样本量为93例，其中干预组共纳入5 032例，样本量大小为4～423例，对照组共4 171例，样本量大小为4～192例。观察周期为1～60个月，平均观察周期为9.95个月；观察周期时间出现频次较高的前三项分别是6个月（39.39%）、12个月（15.15%）、3个月（14.14%）。访视时间节点使用频次较高的前三个分别是3个月（44.44%）、6个月（31.31%）、12个月（6.06%）。纳入研究均报告了治疗组干预措施，共涉及45种干预方案，包括中成药、中药制剂、颗粒剂、煎剂以及按摩、艾灸等外治法。除中医辨证选方与自拟方外，出现频次较高的前3项分别是艾灵颗粒（5次）、参灵扶正胶囊（5次）、益艾康胶囊（5次）。

2.2.3 疗效判定参考标准

共43篇文献明确说明疗效判定参考标准，涉及的参考标准共包含14种，使用频次较高的前三项分别是《中药新药临床研究指导原则》[11](15项，21.74%）、《5省中医药治疗艾滋病项目临床技术培训资料》[12](14项，20.29%）、《中医药治疗艾滋病项目临床技术方案（试行）》[13](10项，14.49%）。

2.3 偏倚风险评估

使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估：(1)随机序列生成：12篇（12.12%）未提及随机方式，偏倚风险为不确定，83篇（83.84%）明确说明随机方式，评价为低偏倚风险，且随机方式以“随机数字法”最多，4篇（4.04%）根据入院顺序单双数进行入组，为高偏倚风险；(2)分配隐藏：41篇（41.41%）评价为低偏倚风险，58篇（58.59%）评价为偏倚风险不清楚；(3)对患者和工作人员实施盲法：65篇（65.66%）为低风险，34篇（34.34%）为偏倚风险不确定；(4)对结局评价者实施盲法：62项（62.63%）未说明“盲法”实施情况，偏倚风险为不清楚；37项（37.37%）为低偏倚风险；(5)结局数据的完整性：93项（93.94%）研究报告了病例脱落情况，且验证了基线可比性，评价为低偏倚风险，4项（4.04%）研究脱落率较高，评价为高偏倚风险，2项评价为不清楚；(6)报告性偏倚：99篇文献均对研究方法中描述的结局指标做了报告，均为低偏倚风险；(7)其他偏倚：由于数据来源不清楚或相关信息不全，此项均为偏倚风险不清楚。偏倚风险结果百分比图见图1。

图1 偏倚风险结果百分比图

2.4 结局指标分析

2.4.1 结局指标分类与指标域构建

纳入文献均报告了结局指标，对其进行整理归类后，共得到70种结局指标，总使用频次787次。参考COMET手册[14]和中医药临床试验核心指标集研制技术规范[15]，结合本研究结局指标情况，将收集到的结局指标进一步分类整理后共得到6个指标域，包括：中医病证（2类10种，131次）、症状体征（10种，61次）、远期预后（6种，14次）、生活质量（3类8种，52次）、安全性事件（2类18种，276次）、理化检测（18种，253次）。使用频次从高到低分别是理化检测（90/99,90.91%）、中医病证（76/99,76.77%）、安全性事件（66/99,66.67%）、生活质量（43/99,43.43%）、症状体征（30/99,30.30%）、远期预后（14/99,14.14%）。见表1。

2.4.2 结局指标使用频次分析

所有结局指标中，使用频次排名前10位的依次为CD4细胞（90次）、中医证候体征总积分（62次）、病毒载量（52次）、肝功能（52次）、血常规（48次）、肾功能（45次）、CD8细胞（38次）、尿常规（27次）、中医症状总疗效（27次）、卡氏积分（26次）。见表1。

表1 结局指标使用频次表

2.4.3 结局指标域关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0软件对6个指标域组合使用情况进行关联规则分析，最大前项数设置为4，共获得26条核心关联规则，其中包括4条两个结局指标域组合、10条三个指标域组合、9条四个指标域组合、3条五个指标域组合，根据支持度从高到低排列，频次较高的前十项结局指标域组合如表2所示，指标域关联规则和具体指标关联规则网络图见图2。

表2 高频结局指标域组合的关联分析

图2 结局指标关联规则网络图

3、讨论

本研究发现中医药治疗艾滋病领域的结局指标普遍存在主次要结局指标不明确、缺少卫生经济学评价、远期预后指标关注度不足、结局指标使用差异大等问题。

首先研究存在偏倚风险。一项RCT研究偏倚风险越低，则文献质量越高，结果更可靠，若临床试验研究设计不严谨，实施与分析过程中很可能导致偏倚的产生。本研究纳入文献均存在不同程度的偏倚风险，大多数文献存在提供信息不全的问题，仅部分文献对随机方式及分配隐藏、盲法实施情况进行详细描述。后期应严格遵循“PICOS”原则进行随机对照试验方案设计，重视临床研究方案注册，尽量做到随机化分组和分配隐藏，对研究人员、受试者和结局评估者均使用盲法以降低偏倚风险，提高研究质量。

主要疗效指标是能够反映临床试验的主要目的、和临床终点结局最相关最可信的指标，客观性强、重复性高、易于量化，是明确统计方法、估算样本量、说明试验结果与评价疗效的基础；次要指标是回答次要研究问题或与主要研究目的相关的支持性指标[16,17]，临床试验中主要指标一般只有一个，同时配以数个次要指标发挥辅助作用。本研究纳入文献中仅有11篇明确说明主要与次要结局指标，且存在一篇文献中有多个主要结局指标的现象。RCT方案设计的第一步应该是明确主要、次要结局指标[18]，这有利于准确反映核心研究问题，降低多次统计检验导致的假阳性错误风险[19]。后期应依据研究目的和干预方式首先确定与研究目的具有本质关联且可以确切反映干预措施疗效的最直观、最具代表性的指标作为主要结局指标[20,21]，在此基础上选择适量的次要结局指标以客观评价中医药治疗艾滋病的疗效。

本研究纳入文献均未涉及卫生经济学评价，经济学价值是中医存在和发展的前提[22]，随着中医药事业的发展与价值医疗理念[23]的深化，中医药的卫生经济学价值越来越受到重视[24]，但目前研究者多关注干预措施的临床疗效，缺少对中医药长期转归的经济学评价[25]。艾滋病患者需终生服药的特性、较为昂贵的二线抗病毒药物的使用以及后续机会性感染的治疗等，使经济因素在艾滋病治疗和疗效评价中愈加重要。经济学价值是制定艾滋病防治措施和资源分配的有力支持，建议增加中医药相关成本效用分析等，并与常规西药治疗指标进行比较，突出中医药效优价廉的远期优势[26]。

中医药治疗艾滋病具有改善临床症状、减少机会性感染与药物不良反应发生率、延缓疾病进展等优势，因此远期预后结局指标不可忽视。本研究纳入文献中使用远期预后结局指标的仅14篇，包括艾滋病期发病率、并发症发病率、终点事件发生率、机会性感染发生率、死亡率和复发率6种，使用率均较低，且在报告结果时多被简单化处理，只报告最终结果，缺乏过程和处理方式，影响结果的可靠性，难以体现中医药治疗艾滋病的长期优势。随着医学模式向“生物-心理-社会”的转化，临床研究中更应重视远期预后结局指标的使用和患者的主观感受及生活质量。

临床研究应注意结局指标数量的选择，数量过少会影响疗效的评估，过多可能会出现误导性结果。临床结局指标是指可以直接评价药物真实效应的指标，如病死率、症状缓解率等；替代指标是能够替代临床结局指标，反映并预测其变化的指标，合适的替代指标能够全面解释干预措施引发的临床结果变化的净效应[27]，在疾病临床结局指标出现时间过长或检测困难时常用替代指标来评价药物疗效[28]，因此，应首先考虑使用能直接反映与患者生命、生活质量最相关的结局指标。此外，本研究纳入文献存在理化检测类指标和远期预后结局指标使用率差异较大的问题，且疗效判定参考标准缺乏统一性和规范性。中医强调整体观念、辨证论治，中药常与抗病毒药物联合使用发挥协同增效作用，机理复杂，可视化证据较少，后期仍需要进一步探索和挖掘能够真正凸显中医药优势和特色的结局指标。

本研究未纳入已注册的临床试验方案，且受制定的纳排标准的限制，可能存在文献纳入不全的情况而影响证据评估的准确性，后续需纳入临床试验方案和更多更高质量的文献继续研究。

综上，本研究分析了中医药治疗艾滋病领域RCT结局指标的使用现状，初步形成了中医药治疗艾滋病临床研究核心指标集。针对存在的问题，未来研究应明确并选择合适的主要、次要结局指标，增加中医特色结局指标的使用，重视生活质量与远期预后指标，关注卫生经济学评价，统一参考标准，提高研究质量，为中医药治疗艾滋病临床疗效的认可提供更加可靠的循证医学证据。

参考文献:

[1]刘会娟,邵明义.发生不同抗病毒药物不良反应艾滋病患者的生命质量分析[J].中华传染病杂志,2021,39(2):103-105.

[9]万颖,刘长信,周彦吉,等.从中医药核心结局指标集研究反观干预措施在核心结局指标集的地位[J].中华中医药杂志,2021,36(4):2276-2281.

[10]张明妍,李凯,蔡慧姿,等.临床试验核心指标集研究发展概况及其在中医药领域的关键问题[J].中医杂志,2021,62(2):108-113.

[11]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则:试行[M].北京:中国医药科技出版社,2002:292-295.

[12]国家中医药管理局中医药防治艾滋病工作组织协调小组办公室,中国中医研究院艾滋病中医药防治中心.5省中医药治疗艾滋病项目临床技术培训资料[Z].2004:5-11.

[13]国家中医药管理局.中医药治疗艾滋病临床技术方案(试行)[M].北京:人民卫生出版社,2004:20-27.

[15]张明妍,张俊华,张伯礼,等.中医药临床试验核心指标集研制技术规范[J].中华中医药杂志,2021,36(2):924-928.

[16]曾于珍,陈世耀.临床研究结局指标选择与样本量估计[J].协和医学杂志,2018,9(1):87-92.

[17]刘炳林.药物临床试验中疗效指标的选择[J].中国新药杂志,2017,26(18):2113-2120.

[19]曹文聪,邱幸莹,刘冰清,等.针刺治疗卒中后吞咽困难随机对照试验结局及其测量工具现状分析[J].中国针灸,2023,43(9):1086-1093.

[20]赵雪,戴国华,管慧,等.中医临床疗效评价指标的选择与应用[J].中华中医药杂志,2022,37(4):1863-1867.

[21]管慧,戴国华,宋超,等.中医临床疗效评价替代指标的选择思路与方法[J].中华中医药杂志,2021,36(5):2807-2810.

基金资助:“中原英才计划(育才系列)”中原青年拔尖人才(ZYYCYU202012153); 河南省自然科学基金项目(222300420059); 河南省科技研发计划联合基金(优势学科培育类)(232301420089); 河南省中医药科学研究专项课题(20-21ZY1047,2022ZY1032)~~;

文章来源:张欣欣,胡新宁,罗琳琳,等.中医药治疗艾滋病随机对照试验的结局指标分析[J].中国艾滋病性病,2024,30(06):584-590.