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中医药调节干燥综合征唾液腺免疫微环境研究进展

2024-06-20 10 上传者：管理员

摘要：干燥综合征(SS)是一种慢性自身免疫性疾病，临床表现为口干、眼干。严重时会影响患者的生活质量。目前，SS尚无治愈方法，治疗选择极为有限。中医药治疗干燥综合征具有较好疗效，临床和实验研究常用益气滋阴润燥类方药，其作用机制包括对缺氧的改善作用，对慢性炎症的抑制作用，对衰老的调节作用等。缺氧、慢性炎症和衰老是唾液腺微环境的三大特征。该文从免疫微环境的角度对近年来有关中医药治疗SS患者唾液腺的研究进行综述。

关键词：
SS
中医药
免疫微环境
干燥综合征
慢性炎症
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干燥综合征(Sjogren's syndrome, SS)是一种慢性炎症性自身免疫性结缔组织病，其特征是唾液腺和泪腺免疫介导的损伤。作为一种全身性疾病，SS几乎可以累及任何器官系统，严重的情况下，患者的生活质量会受到影响，从而易患上精神疾病，例如抑郁症[1,2,3]。SS可分为原发性SS(primary sjogren′s syndrome, pSS)和继发性SS(Secondary sjögren syndrome, sSS)[4]。常伴有广泛的腺外受累[5]。唾液腺作为最常见的受累器官，改善唾液腺功能受损引起的口干症状是治疗的重要目标。唾液腺细胞、炎性细胞、炎性介质、自身抗体和细胞因子组成唾液腺免疫微环境[6]。免疫微环境的改变可能会导致腺体功能的改变。

路志正明确提出“燥痹”的病名，提出“外燥之痹多兼风热之邪，其治当滋阴润燥，养血祛风”,阐明了该病的发病过程和治疗原则。胡悦认为此病属“痹病—燥痹”范畴，因燥毒致病，导致机体出现一些阴虚证的表现，故燥毒为本，阴虚为标[7]。赵永璐等[8]使用计算机在多个数据库中检索中医药治疗SS的文献，探究SS用药规律，临床和实验研究多以益气滋阴润燥药为主，常配以活血化瘀、清热解毒、健脾益肾类中药。

临床和实验研究表明中医药能够SS起治疗作用，现将中医药对SS唾液腺免疫微环境的影响研究综述如下。

1、唾液腺微环境特征

唾液腺微环境与唾液腺分泌功能息息相关。缺氧、慢性炎症和衰老是影响唾液腺微环境的三大因素[9]。

1.1 缺氧

缺氧由HIF-1、HIF-2和HIF-3几种缺氧诱导因子 (HIF) 的异二聚体介导[10]。低氧诱导因子1α(HIF-1α)是调节氧稳态的一种转录因子，可作为低氧标志物。该基因的失调和过度表达以及遗传变异与血管生成、细胞增殖、代谢、癌症生物学和骨关节炎有关[11,12]。其中与HIF-1α密切相关的是血管生成，在缺氧环境下，HIF-1α/VEGF轴被激活，促进血管生长，从而对血管生成产生巨大影响[13]。有研究发现，HIF-1α与白细胞介素21(IL-21)的表达密切相关，该基因在pSS患者中显著增加，提示缺氧与pSS发病相关[14]。体外培养小鼠下颌下腺(SMGs),发现低氧(5%O2)可诱导HIF-1α的表达[15]。HIF-1α Pro582Ser (rs11549465) T等位基因可以降低pSS的风险，提示HIF-1α可能参与了pSS病的发生[16]。

1.2 慢性炎症

慢性炎症在SS的发生、发展中起着核心作用。病理表现为淋巴细胞浸润，病变部位主要为T淋巴细胞和B淋巴细胞[17]。

Th17细胞参与多种自身免疫性疾病，其分化不可或缺的转录因子是核受体视黄酸相关孤儿受体(RORγt)。与对照组相比，RORγt 转基因 (RORγt Tg) 小鼠的唾液腺中CD+4T细胞和细胞因子的浸润显著增加[18]。强有力地证明RORγt和CD+4T细胞亚群参与了SS的发病机制。

SS 患者外分泌腺中B细胞的过度激活表现为腺体肿胀以及抗SSA和抗SSB自身抗体的产生[19]。有研究证明自身抗体具有致病作用，抗Ro/SSA自身抗体可刺激唾液腺上皮细胞(SGEC)产生促炎细胞因子，如IL-6和IL-8,从而促进慢性炎性反应[20]。此外，在唾液腺中检测到IL-6、IL-21、Foxp3等细胞因子和转录因子，进一步证实了炎症的持久性[21,22,23]。

1.3 衰老

细胞衰老的特征是细胞永久性周期停滞，与衰老和与年龄相关疾病关系紧密[24]。应用类器官培养技术，研究发现与对照组相比，pSS患者的唾液腺前体细胞(SGPC)的自我更新能力和分化能力不足。pSS患者SGPC的端粒较正常短，提示存在衰老表型[25]。此外，与非SS唾液腺相比，pSS患者唾液腺上皮细胞中含有更多的 p16+ 细胞，这是衰老的标志[26]。改善pSS患者涎腺炎症后，唾液功能依旧不能恢复，这从另一个侧面证明了衰老的存在。

2、中医药对唾液腺微环境的影响

2.1 中医药对缺氧的改善作用

基于网络药理学探讨清燥方(QZF)治疗SS的潜在机制[27]。分析了其主要活性成分和预测靶点。累计鉴定出230种活性化合物和 1883种QZF靶标。QZF和SS共有227个共同目标。有效活性成分为豆甾醇、新隐丹参酮Ⅱ、新丹参酮C、米硫酮I和β-蒎烯，主要作用于炎性反应、趋化因子代谢过程、免疫反应等生物学过程以及HIF-1等信号通路。之后对实验NOD/Ltj小鼠连续10周给予QZF。QZF治疗后可以缓解NOD/Ltj小鼠颌下腺组织中淋巴细胞浸润、腺体萎缩、腺泡数量明显减少的病理现象，降低炎性细胞因子IL-6和IL-17的分泌，抑制颌下腺组织中HIF-1α和VEGF蛋白表达[28]。

2.2 中医药对慢性炎症的抑制作用

路氏润燥汤[29]由太子参、麦冬、南沙参、生地黄、山药、白术、石斛、丹参、佛手、秦艽、赤芍、葛根组成。临床使用路老经验方“路氏润燥汤”可大幅缓解患者口干、眼干等症状，有效延缓患者腺体破坏。张华东等[30,31]使用路氏润燥汤治疗SS的临床研究表明，路氏润燥汤对改善患者眼干症状有效率为67.92%,羟氯喹对照组有效率为54.72%;而对于改善患者口干症状、中医证候积分疗效满意。庞枫韬等[32]对NOD/Ltj小鼠灌胃路氏润燥汤配方颗粒，发现路氏润燥汤对干燥综合征有治疗作用，可以降低TNF-α、IL-17分泌，降低淋巴细胞浸润，减轻腺泡及导管结构破坏。

解毒通络生津方治疗NOD/Ltj小鼠后，小鼠饮水量减少，口干得到缓解，颌下腺淋巴细胞浸润减轻，该方上调Foxp3的表达，促进Treg细胞活化，抑制免疫炎症，发挥其治疗作用[33,34]。

一贯煎可缓解SS模型大鼠颌下腺损伤，改善颌下腺组织病理形态变化，改善口干等临床症状，降低炎性因子IL-6、IL-17的分泌[35]。

NF-κB等通路可以诱发炎症，也可以影响水通道蛋白表达。经增液汤治疗后，可以抑制p38、NF-κB、JAK1,有效控制炎症的进展，并间接促进水通道蛋白分泌，缓解干燥综合征口干[36]。

白芍总苷(TGP)对干燥综合征NOD/Ltj小鼠有抗炎效果，经其干预后小鼠颌下腺组织病理损害减轻，小鼠血清IL-17、IFN-γ和TNF-α的含量明显降低，减轻了干燥综合征小鼠的炎性反应[37]。

2.3 中医药对衰老的调节作用

衰老的治疗目标是促进健康衰老，预防与年龄相关的疾病[38]。MIE KUROSAWA等[39]在pSS模型小鼠唾液腺中发现了衰老相关T细胞(SA-TS)的积聚，这些细胞通过上调上皮趋化因子CXCL13参与了SS相关性涎腺炎的发病过程，可能成为pSS治疗的另一个靶点，这可能成为未来中医药治疗pSS的一个靶点。

然而，SA-Ts 参与年龄和pSS相关唾液腺炎和唾液腺功能减退的分子机制尚未阐明，仍需要使用小鼠和人类样本进一步研究其潜在机制。

3、总结与展望

综上所述，中医药通过调节干燥综合征唾液腺免疫微环境发挥治疗作用，其作用机制包括对缺氧的改善作用，对慢性炎症的抑制作用，对衰老的调节作用等。相关研究为中医药治疗SS提供了思路。同时当前的研究还存在一些问题，如目前研究中医药调节干燥综合征唾液腺免疫微环境的机制大都集中在炎性反应，缺氧与衰老缺乏一定的临床和实验研究支持。因此，今后可以从缺氧及衰老等方面开展研究，为开发治疗SS的新药提供理论依据。

参考文献:

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[3]李飞燕,向云霞,谢华灵,等.干燥综合征患者焦虑和抑郁状况及影响因素概述[J].当代医学,2021,27(31):188-191.

[6]康子健.基于单细胞测序探究干燥综合征唾液腺微环境特征和上皮细胞-免疫细胞的交互关系[D].北京:中国人民解放军海军军医大学,2022.

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[32]庞枫韬,李克嵩,张依,等.基于网络药理学和实验验证探讨路氏润燥汤治疗干燥综合征的分子机制[J].世界科学技术-中医药现代化,2022,24(9):3406-3418.

[33]程丹丹,李永明,薛鸾.解毒通络生津方对干燥综合征NOD小鼠PD-1/PD-L1信号通路的影响[J].世界科学技术-中医药现代化,2022,24(9):3580-3588.