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三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达特点

2024-07-15 52 上传者：管理员

摘要：目的探讨三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白的表达特点及意义。方法选取三阴性乳腺癌患者60例(三阴性乳腺癌组)、非三阴性乳腺癌患者74例(非三阴性乳腺癌组),两组患者行乳腺穿刺病理活检，利用免疫组化法检测雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达；收集三阴性乳腺癌患者组织学分级、肿瘤直径、脉管内浸润、淋巴结转移情况。进行1 a随访，根据随访结果将患者分为预后良好组和预后不良组。结果三阴性乳腺癌组患者雄激素受体阳性表达率、锌指蛋白44阳性表达率明显低于非三阴性乳腺癌组，p53蛋白阳性表达率明显高于非三阴性乳腺癌组(均P<0.01)。组织学分级Ⅱ级、有淋巴结转移的三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44表达阳性率明显低于织学分级Ⅰ级、无淋巴结转移的患者，p53蛋白表达阳性率明显高于织学分级Ⅰ级、无淋巴结转移的患者(均P<0.05)。雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达阳性率在不同年龄、肿瘤直径、脉管内浸润的三阴性乳腺癌患者间比较差异无统计学意义(P>0.05)。三阴性乳腺癌患者中预后不良组雄激素受体、锌指蛋白44表达阳性率明显低于预后良好组，p53蛋白表达阳性率明显高于预后良好组(均P<0.01)。预后不良组三阴性乳腺癌患者组织学分级Ⅱ级比例、有脉管内浸润、有淋巴结转移明显高于组织学分级Ⅰ级比例、无脉管内浸润、无淋巴结转移的患者(P<0.01)。年龄、肿瘤直径在不同预后的三阴性乳腺癌患者之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白、组织学分级、脉管内浸润、淋巴结转移是三阴性乳腺癌患者预后的独立影响因素。ROC曲线分析显示，雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白联合检测的预测价值最高(AUC=0.960),其次为p53蛋白、雄激素受体、锌指蛋白44单独检测。结论三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44低表达，p53蛋白高表达，且与临床病理指标和预后密切相关，联合检测对患者预后具有较高的预测价值。

关键词：
p53蛋白
三阴性乳腺癌
锌指蛋白44
雄激素受体
预后
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内每年新发乳腺癌病例约占女性恶性肿瘤总数的25%,也是导致女性死亡的主要原因之一[1]。我国乳腺癌的发病年龄早于欧美国家，可能与生活方式改变、生育年龄推迟等有关[2]。三阴性乳腺癌是预后较差的病理分型，具有组织学分级较差、易转移、复发风险高、生存率低的特点，需要采取积极的预防和治疗措施以改善患者的生存率和预后[3]。三阴性乳腺癌内分泌治疗和靶向药物治疗效果较差，临床治疗以手术、化疗、免疫治疗为主，准确预测患者预后对治疗方案制定具有重要参考价值。

雄激素受体是一种核受体，在正常生理条件下对于雄激素调控起着关键作用，但在前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤细胞中会出现雄激素受体的异常表达，导致细胞增殖和转移增加，从而促进病情发展[4]。锌指蛋白是一类结构特殊的DNA结合蛋白，参与基因表达调控和细胞信号传导等生物学过程[5]。有研究[6]表明，锌指蛋白44在乳腺癌等恶性肿瘤中表达异常。p53是一种重要的肿瘤抑制基因，在正常细胞中具有维持基因组稳定性、调控细胞周期、阻止癌细胞分裂和促进细胞凋亡的作用[7],但p53基因突变和功能丧失是多种恶性肿瘤发生、发展的关键因素之一，可导致癌细胞失去正常身份和功能控制，使增殖和转移不受限[8]。本研究主要探讨三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达特点及意义。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年3月—2021年11月徐州医科大学附属医院收治的三阴性乳腺癌患者60例(三阴性乳腺癌组)、非三阴性乳腺癌患者74例(非三阴性乳腺癌组)。三阴性乳腺癌组患者年龄31～63岁，平均(47.31±5.94)岁；非三阴性乳腺癌组患者年龄33～64岁，平均(47.93±6.08)岁。年龄在两组患者间比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者知情同意。

入选标准：乳腺有肿块，且生长迅速，形状不规则，与周围组织界限不清；皮肤出现凹陷、水肿、凹陷性水肿，有橘皮样改变；乳头出现回缩或凹陷，挤压乳头可见血性液体或脓性液体流出；经组织病理学检查确诊为乳腺癌。

排除标准：合并其他脏器功能异常或器质性病变者；有肿瘤手术、放化疗等治疗史者；精神状态不佳，无法配合随访研究者。

1.2 方法

1.2.1 乳腺穿刺病理活检

清洗患者乳房和周围皮肤，在乳房上用触诊或者超声引导方法找到可疑病灶，并在该处标记穿刺点，彻底消毒穿刺点，以减少感染风险，同时在穿刺点周围注射局部麻醉药物。用细针通过穿刺点，将针尖引入乳腺组织中，针头适量进退移动，确保采集到足够的组织样本。采集的样本用福尔马林固定，进行病理检查。

1.2.2 雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达检测

将乳腺癌组织样本固定、脱水、透明、浸蜡，石蜡包埋，将石蜡包埋的组织样本切成厚度为5 μm的薄片，放置在载玻片上；将切片放入二甲苯中脱蜡，之后用梯度酒精水化；使用柠檬酸钠缓冲液(pH为6.0)进行高温抗原修复(95～100 ℃),冷却后备用；将切片放入含有3%氢氧化钠和3%过氧化氢的封闭液中，以消除内源性过氧化物酶的活性，阻断非特异性染色；将切片放入含有相应一抗(针对雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白的抗体)的封闭液中，放入湿盒内，4 ℃冰箱过夜；次日将切片从冰箱中取出，用磷酸盐缓冲液洗涤3次，5 min/次；将切片放入生物素化二抗(针对一抗的相应抗体)的封闭液中，室温孵育1 h, 用磷酸盐缓冲液洗涤3次，5 min/次；将切片放入显色液中显色，用苏木精复染，磷酸盐缓冲液洗涤3次，5 min/次；使用光学显微镜观察切片，根据雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达情况分析染色强度和阳性细胞比例，评估蛋白表达水平。

1.2.3 指标收集与随访

收集三阴性乳腺癌患者的组织学分级、肿瘤直径、脉管内浸润、淋巴结转移情况，进行1 a随访，及时发现并处理潜在问题，将肿瘤复发、转移定义为不良预后，根据预后情况将患者分为预后良好组和预后不良组。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0对数据进行处理与统计学分析。计数资料以百分率(%)表示，组间比较行χ2检验；三阴性乳腺癌患者预后影响因素进行Logistic回归分析；雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白检测对患者预后的预测价值进行ROC曲线分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达

本研究结果显示，三阴性乳腺癌组患者雄激素受体阳性表达率、锌指蛋白44阳性表达率明显低于非三阴性乳腺癌组，p53蛋白阳性表达率明显高于非三阴性乳腺癌组(均P<0.01),见表1。

表1 两组患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达

2.2 不同临床病理特征三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达

本研究结果显示：组织学分级Ⅱ级、有淋巴结转移的三阴性乳腺癌患者雄激素受体表达阳性率、锌指蛋白44表达阳性率明显低于组织学分级Ⅰ级、无淋巴结转移患者，p53蛋白表达阳性率明显高于组织学分级Ⅰ级、无淋巴结转移患者(均P<0.05);雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达阳性率在不同年龄、肿瘤直径、脉管内浸润的三阴性乳腺癌患者间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3 不同预后三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达

本研究结果显示，三阴性乳腺癌患者中预后不良组雄激素受体、锌指蛋白44表达阳性率明显低于预后良好组，p53蛋白表达阳性率明显高于预后良好组(均P<0.01),见表3。

2.4 不同预后三阴性乳腺癌患者临床病理特征

本研究结果显示，预后不良组三阴性乳腺癌患者组织学分级Ⅱ级比例、有脉管内浸润、有淋巴结转移明显高于组织学分级Ⅰ级比例、无脉管内浸润、无淋巴结转移的患者(P<0.01);年龄、肿瘤直径在不同预后三阴性乳腺癌患者之间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

2.5 三阴性乳腺癌患者预后影响因素多因素Logistic回归分析

以三阴性乳腺癌患者预后情况为因变量(良好=0,不良=1),以雄激素受体(阳性=0,阴性=1)、锌指蛋白44(阳性=0,阴性=1)、p53蛋白(阳性=0,阴性=1)、组织学分级(Ⅰ级=0,Ⅱ级=1)、脉管内浸润(无=0,有=1)、淋巴结转移(无=0,有=1)为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白、组织学分级、脉管内浸润、淋巴结转移是三阴性乳腺癌患者预后的独立影响因素，见表5。

表2 不同临床病理特征三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达

表3 不同预后三阴性乳腺癌患者雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达

表4 不同预后三阴性乳腺癌患者临床病理特征

表5 多因素Logistic回归分析

2.6 雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白对三阴性乳腺癌患者预后的预测价值

以肿瘤组织中雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达预测三阴性乳腺癌患者预后的敏感度为纵坐标，以1-特异度为横坐标，绘制ROC曲线；计算ROC曲线下面积(AUC),AUC值越接近1,表示预测性能越好。本研究结果显示，雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白联合检测的预测价值最高(AUC=0.960),其次为p53蛋白、雄激素受体、锌指蛋白44单独检测，见表6、图1。

表6 雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白对三阴性乳腺癌患者预后的预测价值

图1 雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白对三阴性乳腺癌患者预后预测价值分析的ROC曲线

3、讨论

乳腺癌流行特点受地域、生活习惯和遗传因素等多方面因素影响，随着我国居民生活方式、饮食结构和生育模式的改变，乳腺癌的发病率逐年上升，已成为女性最常见的恶性肿瘤之一[9]。与欧美发达国家相比，我国乳腺癌的发病年龄较为年轻，平均45～50岁，甚至部分患者在40岁以下就被诊断为乳腺癌。随着近年来乳腺癌早期筛查、早期诊断和综合治疗手段的进步，我国乳腺癌的死亡率呈下降趋势[10]。

三阴性乳腺癌多发于年轻女性，恶性程度较高，病理特征常表现为高度活跃的细胞增殖、早期转移和疾病复发率高的特点[11]。相较于其他类型乳腺癌，三阴性乳腺癌的预后较差，具有快速生长和易复发的特点，并且对雌激素拮抗剂等激素治疗、HER2抑制剂等靶向治疗无效。目前，临床针对三阴性乳腺癌的治疗方法主要有手术切除、化疗、放疗，还有PD-L1、PARP等靶向治疗及利用免疫检查点抑制剂的免疫治疗[12]。由于三阴性乳腺癌的特殊性，应根据患者的病理特征、分期等制定个体(性)化的治疗策略，准确预测患者预后对治疗方案的制定具有重要参考价值。

本研究结果显示，三阴性乳腺癌组患者雄激素受体、锌指蛋白44阳性表达率明显低于非三阴性乳腺癌组，p53蛋白阳性表达率明显高于非三阴性乳腺癌组(均P<0.05)。雄激素受体是一种存在于细胞内的蛋白质，主要负责接收雄激素信号，并将其转化为细胞内信号，从而调控男性生殖器官发育和维持男性第二性征[13];在肿瘤领域，雄激素受体在前列腺癌等肿瘤的发生、发展和治疗中起着重要作用[14]。锌指蛋白44是一种具有锌指结构域的RNA结合蛋白，广泛存在于哺乳动物细胞中[15];锌指蛋白44在基因表达调控、细胞分化和发育过程中发挥作用，与肿瘤的发生、发展和治疗存在相关性[16]。p53蛋白是一种广泛存在于人体各种组织中的肿瘤抑制基因产物，在调节细胞周期、控制细胞凋亡和修复损伤DNA等方面发挥着重要作用[17]。p53基因突变与肿瘤的发生、发展及耐药性的产生密切相关。结合本研究结果可知，三阴性乳腺癌组患者雄激素受体、锌指蛋白44低表达，p53蛋白高表达，可能参与病情的发生与发展。进一步分析显示，雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达阳性率与三阴性乳腺癌组患者组织学分级、淋巴结转移明显相关。

三阴性乳腺癌患者的不良预后主要包括复发、远处转移，可导致总体生存率降低。本研究中预后不良组雄激素受体、锌指蛋白44表达阳性率明显低于预后良好组，p53蛋白表达阳性率明显高于预后良好组(均P<0.05),提示雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白表达与患者预后密切相关。组织学分级通过癌细胞分化程度和异型性评估肿瘤的恶性程度，组织学分级越高提示肿瘤的恶性程度越高、预后越差。脉管内浸润是乳腺癌的一种病理特征，与肿瘤的生长、扩散和转移密切相关，可用于预测肿瘤恶性程度、淋巴结转移及评估复发和转移风险，指导治疗方案的制定。淋巴结转移是乳腺癌扩散和进展的重要指标[18],淋巴结转移的数量和范围会影响肿瘤患者预后，可用于评估病情严重程度，为个体化治疗方案的制定提供依据。

本研究结果显示，激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白、组织学分级、脉管内浸润、淋巴结转移是三阴性乳腺癌患者预后的独立影响因素，其中，肿瘤组织中雄激素受体、锌指蛋白44、p53蛋白联合检测的预测价值最高，可为治疗方案的制定提供参考。

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