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靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的临床研究进展

2024-09-23 65 上传者：管理员

摘要：肾癌是泌尿生殖系统最致命的癌症，而晚期肾癌的预后更差。靶向药物治疗虽已广泛用于晚期肾癌的治疗，但治疗过程中会不可避免地出现耐药，导致医治失败。而免疫检查点抑制剂的出现，虽改善了晚期肾癌患者的预后，改变了晚期肾癌的治疗现状，但应用免疫治疗仍然面临着一系列的临床问题，如免疫治疗存在的不良反应及耐药，有无可靠的生物标志物指导晚期肾癌免疫治疗等。因此，亟需寻找新的治疗方法来进一步改善晚期肾癌患者尤其是高危患者的预后。近几年，晚期肾癌的治疗策略已逐渐从分子靶向治疗转变为靶向联合免疫治疗。本文就靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论依据、临床研究进展以及潜在的预测性生物标志物等方面进行综述，以期供临床实践借鉴。

关键词：
ICI
免疫检查点抑制剂
晚期肾癌
靶向药物
预测性生物标志物
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肾癌是泌尿生殖系统最致命的癌症，而晚期肾癌的预后更差。靶向药物治疗虽已广泛用于晚期肾癌的治疗，但治疗过程中会不可避免地出现耐药而导致医治失败。随着免疫检查点抑制剂(ICI)被用于一线治疗，晚期肾癌的治疗经历了范式转变。近几年，晚期肾癌的治疗策略已逐渐从分子靶向治疗转变为靶向药物联合免疫治疗。本文就靶向药物联合ICI治疗晚期肾癌的理论依据、临床研究进展以及潜在的预测性生物标志物等方面进行综述，以期供临床实践借鉴。

1、肾癌概况

肾癌是肾细胞癌的简称。肾癌是泌尿生殖系统中最具致命性的肿瘤，源于肾小管上皮细胞，病死率为30%～40%,男性发病率高于女性。除了性别因素，肾癌的危险因素还包括肥胖、高血压、吸烟和慢性肾脏病[1]。肾癌早期的临床症状较为隐匿，不易被发现。近年来，随着CT、MRI、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)、基因检测等诊断手段的不断改进，肾癌患者的检出率逐渐上升，其中超过60%的患者在确诊时处于早期无临床症状的阶段，这些患者经过外科手术治疗后，通常可以获得良好的预后。然而，仍有约30%的肾癌患者在第一次诊断时就已经出现转移迹象。中晚期肾癌患者单纯依靠外科手术治疗后，有30%～40%的患者存在局部复发的情况，约50%的患者术后会发生远处转移，预后差且生活质量下降[2-3]。这些病情进展较快的患者需行综合治疗才能延缓病情发展。

2、晚期肾癌临床治疗现状

目前，肾癌的主要诊治原则是基于美国癌症分期联合会制定的TNM分期[4],其中晚期肾癌指已突破癌组织Gerota筋膜，出现区域淋巴结转移或远处转移，即TNM分期为T4N0～1M0/T1～4N0～1M1期(临床分期为Ⅳ期)。

由于肾癌普遍对常规的放疗、化疗不敏感，目前针对晚期肾癌患者临床上常采用靶向治疗、免疫治疗以及药物联合治疗等全身系统性药物治疗。随着ICI被用于一线治疗，晚期肾癌的治疗经历了范式转变。自2015年，多项研究证明，晚期肾癌患者接受靶向药物和ICI联合治疗后，客观缓解率(ORR)显著提升，同时延长了无病生存期(DFS)、无进展生存期(PFS)、疾病特异性生存期(DSS)、总生存期(OS)以及缓解持续时间(DOR)[5-7]。根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)评分系统，目前晚期肾癌治疗的主要策略是对患者进行风险层次划分，有针对性地采用靶向药物和ICI。对于IMDC评估为低危患者，建议首选舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼、仓伐替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合帕博利珠单抗或卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗；对于IMDC评估为中高危患者，采用纳武利尤单抗联合伊匹单抗、仓伐替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合帕博利珠单抗或卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗[4]。这些药物已证实可改善肾癌患者的预后，且正在进行更多的组合来完善这些靶点并发现新的靶点。尽管存在多种新的治疗选择，肾癌治疗仍然面临一些待解决的问题，包括治疗方案的排序、ICI治疗后疾病进展患者的治疗以及生物标志物对确定最佳治疗方案的作用[8]。

3、靶免联合治疗理论依据

肾癌的特征是血管生成和免疫原性肿瘤微环境。在过去的几十年里，晚期肾癌治疗方案的选择一直在扩大，从通过抗血管生成药物抑制血管形成到通过ICI刺激免疫系统[9]。

肾透明细胞癌是肾癌中最常见的病理类型，占肾癌的70%～80%。Von Hippel Lindau(VHL)蛋白在散发性肾透明细胞癌中发挥重要作用。具体来说，VHL蛋白为泛素连接酶复合体的重要组成部分，该复合体可以降解缺氧诱导因子(HIF)亚基HIF-1α。当VHL基因丢失或失活时，HIF-1α过度积累。而HIF-1α过度积累可驱动细胞缺氧反应，最终导致癌变。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤细胞分泌的一种细胞因子，在正常血管形成和肿瘤相关血管生成中均扮演着重要角色。VEGF是影响肿瘤血管生成的强大促血管生成因子，通过与细胞受体相互作用发挥生物学作用。多数散发性肾透明细胞癌肿瘤以VHL蛋白抑制基因失活为特点。由此导致VHL基因沉默，造成VEGF过表达，表明肾透明细胞癌对VEGF阻断特别敏感，这使得抗血管生成治疗方法成为一种有吸引力的方法[10-11]。肿瘤病变中VEGF水平升高可能导致先天和适应性免疫反应抑制。肿瘤血管在促血管生成因子的不断作用下，使肿瘤血管形状不规则、弯曲、高通透性、缺乏周细胞。所有这些变化均会引起异常血流，导致肿瘤细胞外渗、T细胞浸润肿瘤，改变抗肿瘤药物的传递[9]。

目前ICI的靶点主要有3种，分别是细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)、细胞程序性死亡配体1(PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA- 4)。PD-1主要在激活的T细胞表面表达，而PD-L1是PD-1的主要功能性结合物，主要分布在肿瘤细胞表面。当PD-1与PD-L1结合时，会导致T细胞活性减弱、炎性因子释放减少，从而保护肿瘤细胞免受攻击，引发免疫逃逸现象；阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用可增强T细胞反应并介导抗肿瘤活性[12]。CTLA- 4是一种存在于T细胞上的受体，其在T细胞的激活中起着抑制作用。因此，抑制CTLA- 4旨在缓解这种阻止T细胞激活的作用，使天然免疫系统激发抗肿瘤免疫[9]。有研究指出，抗血管生成药物可能具有调节免疫系统的效果，与ICI联合使用可能增强后者的功效[13]。免疫治疗的成功取决于肿瘤微环境，异常的肿瘤脉管系统是大多数实体瘤的标志，并与免疫逃避相关，VEGF阻断可使肿瘤脉管系统正常化，从而提高T细胞免疫疗法的疗效[14]。从广义上讲，肿瘤免疫逃逸与血管生成息息相关，而肿瘤血管生成则紧密依赖于免疫抑制微环境，这是肿瘤发生的伴随过程。

上述证据表明，抗血管生成的靶向药物与ICI联合治疗可在晚期肾癌患者中展现出协同的抗肿瘤效果。

4、靶免联合治疗晚期肾癌临床研究

近年来，已经有多项随机对照临床研究验证了靶向药物与ICI联合在晚期肾癌一线治疗中的重要性。

KEYNOTE- 426研究结果表明，与舒尼替尼单药治疗相比，阿昔替尼联合帕博利珠单抗在晚期肾癌患者治疗中收效甚佳[15]。根据2023年发布的KEYNOTE- 426研究5年随访数据显示，帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗在延长OS、PFS、DOR等方面相较于单用舒尼替尼有显著优势[15-16]。美国国立综合癌症网络指南推荐将靶向药物与ICI联合应用作为一线治疗中的首选选项[17],该方案适用于中度风险转移性或无法手术切除的肾透明细胞癌患者，其中包括阿昔替尼和帕博利珠单抗联合治疗策略[18]。

一项Ⅲ期临床研究比较了纳武利尤单抗联合卡博替尼和单用舒尼替尼治疗晚期肾透明细胞癌患者的疗效和安全性，这项研究被称为CheckMate- 9ER[19]。根据2023年美国临床肿瘤学会大会上公布的该研究3年随访数据显示，纳武利尤单抗与卡博替尼联合治疗组在延长PFS、OS、DOR及提高ORR等方面具有明显的优势，其中位PFS约是单用舒尼替尼治疗组的2倍[20]。

JAVELIN是一项探究PD-L1抑制剂阿维鲁单抗与阿昔替尼联合治疗对比舒尼替尼单药治疗晚期肾透明细胞癌疗效的一项Ⅲ期临床研究，2023年欧洲肿瘤年会公布的最新随访数据显示，与舒尼替尼单药相比，阿维鲁单抗加阿昔替尼继续显示出更好的疗效，并且在整体和IMDC风险评估中具有可耐受的安全性[21]。

CLEAR研究是一项探讨仑伐替尼与帕博利珠单抗或依维莫司联合治疗对比舒尼替尼单药作为晚期肾癌患者一线治疗的Ⅲ期临床试验，根据2023年公布的最新结果表明，与舒尼替尼相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的疗效优势是持久，并在长期随访中具有临床意义[22]。

在一项研究特瑞普利单抗联合阿昔替尼疗效的研究中，通过对50例晚期肾癌患者的临床资料分析发现联合治疗患者的中位随访时间11.9个月，ORR为34%、疾病控制率(DCR)为86%、PFS为13.1个月，中位OS尚未达到，1年OS率为84.6%,常见不良反应主要为蛋白尿、腹泻、高血压、甲状腺功能异常、转氨酶升高、手足综合征等，以1～2级为主[23]。可见，在晚期肾癌治疗中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼表现出了初步疗效，且不良反应可以被控制。

RENOTORCH研究为中国首个针对晚期肾癌的Ⅲ期多中心临床研究，目的在于评估中国自主研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗与阿昔替尼联合治疗IMDC评估为中高危晚期肾癌的有效性和安全性。根据2023年最新研究结果显示，截至2023年3月31日，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼单药治疗组PFS分别为18.0个月和9.8个月，相比于舒尼替尼单药治疗，该联合治疗方案显著降低了35%的疾病进展或死亡风险，阿昔替尼联合特瑞普利单抗的靶免治疗方案有望成为我国晚期肾癌一线治疗的标准治疗手段[24]。

5、新型预测性生物标志物

目前，已确定的与肾癌肿瘤治疗相关的一些重要预测性生物标志物包括PD-L1表达水平、免疫评分、肿瘤突变负荷、错配修复缺陷或高微卫星不稳定性、人类白细胞抗原多样性、肿瘤浸润淋巴细胞、VEGF等，但是仍旧缺乏对晚期肾癌有明确预后预测价值的生物标志物[25]。

肺免疫预后指数(LIPI)评分作为一种新型免疫治疗生物标志物，已被开发为评估癌症患者风险分层和指导个性化癌症治疗决策的可靠工具。LIPI评分已经应用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌的研究中，且在晚期肾癌的治疗研究中表现出了预后预测价值[26]。

LRP6是Wnt/β-连环蛋白信号通路的共受体，参与细胞生长、炎症和细胞转化。目前已有研究发现，LRP6的表达与肾透明细胞癌治疗中常用药物的敏感性之间存在显著相关性。表明LRP6可能是肾透明细胞癌治疗的潜在靶点[27]。

另外，近年来CEACAM1相关信号通路的调节被认为是癌症免疫治疗的一种新方法。有研究发现CEACAM1表达与肾透明细胞癌患者的进展、预后和免疫细胞浸润相关，它可能是肾透明细胞癌的一个有前途的预测性生物标志物和治疗靶点[28]。

6、总结与展望

以靶向药物联合ICI为基础的治疗方案为晚期肾癌的治疗带来了革命性的改变，在制定治疗方案时，必须综合考虑药物的可获得性、患者的耐受性、疾病特征、肿瘤风险分层、患者的身体状况以及经济因素，全面权衡利弊。同时，如有可能，应积极探索合适的新型生物标志物。晚期肾癌患者的未来可能包括使用靶向药物和基于生物标志物选择的免疫疗法、基于生物标志物分析的药物测序以及针对特定途径或突变的新型药物的进一步开发。

参考文献:

[4]黄健,张旭.中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南:2022版[M].北京:科学出版社,2022.

[23]周莉,许华艳,鄢谢桥,等.特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌中的初步应用[J].中华医学杂志,2022,102(2):136-140.

[25]周煜,高全立,赵玲娣.转移性肾细胞癌的免疫治疗进展[J].中国临床研究,2023,36(2):223-228.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(82260791); 新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2023D01C124);

文章来源:李益民,陈鹏,张俊峰,等.靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的临床研究进展[J].临床合理用药,2024,17(27):178-181.