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155例原发性食管小细胞癌的预后分析

2024-09-11 16 上传者：管理员

摘要：目的:回顾性分析原发性食管小细胞癌（primary small carcinoma of esophagus, PSCCE）患者的临床病理学特征及治疗模式，探索影响患者预后的因素，希望为该病的临床治疗及预后评价提供参考依据。方法:回顾性分析2006年01月至2020年06月我院收治的经病理学诊断为PSCCE的患者，资料包括年龄、性别、基础疾病、癌症家族史、吸烟史、饮酒史、原发灶浸润深度、部位、淋巴结转移、远处转移、是否合并肝转移、手术后病理是否存在神经侵犯或脉管癌栓、治疗模式，并进行随访。采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者总生存期（overall survival, OS）,采用Log-rank进行单因素分析，利用COX比例风险回归模型进行多因素分析，探索影响PSCCE患者生存的独立预后因素，通过亚组分析筛选最佳的治疗模式。结果:155例纳入该研究的PSCCE患者的中位发病年龄为65.8岁，男女比例为1.18∶1.00,中位生存时间为15个月，1年和3年生存率分别为63.2%和13.5%。单因素分析显示，影响OS的因素包括年龄、伴脉管癌栓/神经侵犯阳性、首诊时食管浸润深度、首诊时淋巴结转移情况、首诊时远处转移情况、治疗模式、合并肝转移。多因素分析结果显示，影响OS的独立危险因素有淋巴结转移（HR=2.492,95%CI:1.579～3.933,P<0.001）、合并肝转移（HR=1.978,95%CI:1.230～3.448,P=0.005）;保护因素为T1(T1 vs T3-4,HR=0.541,95%CI:0.301～0.976,P=0.041)和综合治疗模式（P<0.001）。结论:回顾性研究表明早期诊断、综合治疗模式可能改善PSCCE患者的预后，合并淋巴结转移、合并肝转移PSCCE患者预后较差。

关键词：
原发性小细胞癌
易转移
预后分析
食管
高度侵袭性
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食管癌(esophageal cancer, EC)全球发病率位于第八位(51.1万新发病例),死亡位居全球癌症第六位(44.5万病例)[1]。中国每年新发食管癌22.4万例病例，位于中国癌症新发肿瘤第七位，每年死亡18.7万例病例，位于中国癌症死亡第五位[2]。

原发性食管小细胞癌是最常见的肺外小细胞癌，在食管癌中发病率约占0.4%～2.8%,是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，早期易转移，预后差，患者多见于中老年，男性发病率高于女性[3-4]。自1952年首次报道ECCE病例以来[5],文献中记录病例较少。原发性食管小细胞癌(primary small carcinoma of esophagus, PSCCE)发病率极低，国际上缺乏前瞻性临床研究数据，因其与小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的组织学和临床特征表现类似，PSCCE的治疗一般采用已确立的小细胞肺癌治疗策略。化疗对PSCCE最初有效，但大多数患者会复发转移，并在几个月内死亡。因此，针对PSCCE的更有效和精准的治疗策略迫在眉睫，基础研究以及临床研究的缺失阻碍该疾病的进展。本研究回归性分析155例PSCCE患者的临床病理学资料，探讨影响其预后的相关因素，为PSCCE的治疗模式提供一线临床参考数据。

1、资料与方法

1.1一般资料

收集我院2006年01月至2020年06月收治的242例患者病理资料显示食管小细胞癌，排除小细胞癌合并鳞癌患者44例，合并其它部位原发性肿瘤患者2例(1例合并食管胃结合部腺癌；1例合并胃肠道间质瘤),资料不全8例，失访患者33例，最终纳入155例PSCCE患者的临床病理资料进行统计分析。纳入标准：⑴病理学检查确诊为小细胞癌。 ⑵临床诊疗记录以及后续随访资料完整。排除标准：⑴除小细胞癌，合并鳞状细胞癌或腺癌等其它病理类型；⑵患者合并其它部位原发性肿瘤。

1.2观察指标和治疗情况

研究纳入观察指标包括：年龄、性别、吸烟史、饮酒史、基础疾病(包括高血压、2型糖尿病、冠心病)、癌症家族史、食管原发病灶浸润深度及部位、淋巴结转移、远处转移、死亡时是否合并肝转移、术后病理是否合并脉管癌栓及神经侵犯等。TNM分期参考美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)/国际抗癌联盟(Union for International Cancer, UICC)食管癌第8版TNM分期标准。化疗方案以铂类、依托泊苷、紫杉醇及伊立替康药物为主。

1.3随访

通过电话、短信或微信、门诊定期复查的方式随访，随访开始时间定义为首次诊断为食管小细胞神经内分泌癌的时间，随访截止时间至2023年06月或患者死亡时间。

1.4统计学处理

收集数据采用SPSS25.0软件进行统计分析，采用Log-rank检验进行生存分析，采用Kaplan-Meier进行单因素分析，利用COX比例风险回归模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床病理学特征

本研究共纳入155例PSCCE患者，中位发病年龄65.8岁，男性84例，女性71例。有吸烟史59例，有饮酒史39例，有癌症家族史41例，合并基础疾病(高血压、冠心病、2型糖尿病等)67例；手术后伴脉管癌栓/神经侵犯阳性19例；新辅助化疗24例。颈段食管9例，上段食管37例，中段食管86例，下段食管23例；首诊临床分期T137例，T234例，T3-484例；首诊临床分期伴淋巴结转移47例，首诊临床分期合并远处转移21例。单纯手术或放疗26例，手术+辅助化疗61例，手术+辅助化疗+辅助放疗10例，根治性放化疗15例，单纯化疗30例，化疗+PD-1抑制剂13例。临床病理学特征见表1。

2.2 PSCCE患者预后相关因素分析

155例PSCCE患者中位总生存时间为15.0个月(3.5～36个月),1年和3年生存率分别为63.2%和13.5%,图1。单因素分析显示，影响生存的因素包括年龄(P=0.014),伴脉管癌栓/神经侵犯阳性(P=0.034),首诊时食管浸润深度(P<0.001),首诊时淋巴结转移情况(P<0.001),首诊时远处转移情况(P<0.001),治疗模式(P<0.001),死亡时合并肝转移(P<0.001)。

多因素分析显示(见表2), T1相对于T3+T4,死亡风险降低约45.9% (HR=0.541,95%CI:0.301～0.976,P=0.041);T2相对于T3+T4,死亡风险未见明显变化(HR=1.008,95%CI:0.589～1.727,P=0.976)。有淋巴结转移比无淋巴结转移死亡风险提高2.492倍(HR=2.492,95%CI:1.579～3.933,<0.001)。化疗+PD-1抑制剂对比单纯手术/放疗死亡风险未见明显减低(HR=0.808,95%CI:0.349～1.869,P=0.618);手术+辅助化疗对比单纯手术/放疗死亡风险降低约71.7%(HR=0.283,95%CI:0.163～0.492,P<0.001);手术+辅助化疗+放疗对比单纯手术/放疗死亡风险降低约71.3%(HR=0.287,95%CI:0.123～0.668,P=0.004);根治性放化疗对比单纯手术/放疗死亡风险降低约66.4%(HR=0.336,95%CI:0.164～0.689,P=0.003);单纯化疗对比单纯手术/放疗死亡风险增加2.251倍(HR=2.251,95%CI:1.130～4.484,P=0.021)。合并肝转移对比无肝转移死亡风险提高约1.978倍(HR=1.978,95%CI:1.230～3.448,P=0.005)。

表1 155例原发食管小细癌患者临床病理学特征

表2影响原发性食管小细胞癌患者OS的单因素和多因素分析

图1影响预后变量的生存曲线

3、讨论

PSCCE是食管癌中最为独特的类型之一，其发病率占食管癌的0.4%～2.8%,是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，以男性患者为主体，多发病在食管的中下段，早期易转移，预后差；发病年龄与鳞状细胞癌类似，以中老年患者为主，但有年轻化的趋势。食管小细胞癌临床表现：缺乏特异性，以吞咽困难常见，异位神经内分泌症状罕见，病程短。中位OS:7～28个月，PSCCE的发病率极低，国际上缺乏基础和前瞻性临床研究，又因其在组织学特征和生物学行为上与SCLC有诸多相似之处，因此在治疗上PSCCE多参考SCLC已确立的的治疗策略，晚期SCLC的治疗方法主要为化疗，免疫联合化疗。化疗最初对食管小细胞癌有效，但大多数患者会快速发生复发或进展，并在几个月内死亡。因此，临床迫切需要更有效和精确针对食管小细胞癌的治疗策略，但该基因特点的研究缺失，很大程度上阻碍了对疾病研究和治疗的发展。

基础研究显示，PSCCE高表达腺标记物和SOX2,同时低表达鳞状基底标记物和Rb1,SOX2高表达和Rb1低表达可能在多能胚胎样上皮细胞转化为小细胞癌的发生发展中起关键作用[6]。GAN等研究发现[7],DNA损伤标记物γH2AX在PSCCE表达率75%,pAK1的高表达与γH2AX的表达呈正相关(P=0.027)。SOX2高表达、Rb1低表达以及pAK1高表达在PSCCE的发生中起关键作用，可能成为PSCCE潜在的治疗靶点。在肿瘤突变频谱和体细胞拷贝数变异水平上对比分析发现，与SCLC相比，PSCCE更接近食管鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌，提示食管来源和肺来源的小细胞癌具有不同的生物学背景，不同部位小细胞癌的异质性导致二者不能被作为同一类型治疗[8]。

GAN等研究发现[7],64.71% PSCCE位于食管中段，20.59%位于食管下段，14.70%位于食管上段或颈段；本研究纳入155例PSCCE患者，颈段9例(5.8%),上段37例(23.9%),中段86例(55.5%),下段23例(14.8%);也证实PSCCE好发部位为食管中段，其次为上段、下段，颈段发病率低。DING J等回归性分析106例局限期PSCCE患者结果显示[3],手术+化疗或放化疗81例，单独手术或放疗25例，中位生存时间分别为22个月和11个月，风险比2.3(95%CI:1.42～3.73,P=0.001);COX回归模型多因素分析显示，化疗是PSCCE的独立预后因素，手术+化疗对比同步放化疗的总生存率相似。ANDREW TWONG等利用美国国家癌症数据库分析了583例PSCCE患者数据显示[9],对于早期患者手术切除患者中位生存时间44.9个月，3年OS率50.5%;放化疗中位生存时间16.1个月，3年OS率27.3%;单独化疗患者中位生存时间9.2个月，3年OS率11.8%;手术或放化疗可以改善非转移性PSCCE患者OS。VIVEK VERMA等利用美国国家癌症数据库分析了323例非转移性PSCCE患者[10],64例(20%)患者接受手术为主的治疗，211例(65%)接受放化疗，48例(15%)患者接受单纯化疗；手术组中位生存时间21个月，放化疗组中位生存时间18个月，两组无统计学差异；但两者均优于单纯化疗组(生存时间10个月，P<0.001)。本研究纳入155例PSCCE患者，综合治疗模式显示，手术+化疗中位OS为27.0个月，手术+化疗+放疗中位OS为26.5个月，化疗+放疗中位OS为19.7个月；对于PSCCE的治疗，以全身化疗为主，根据患者基本情况，可联合放疗、手术的治疗模式；单纯化疗中位OS为8.6个月，单纯手术或单纯放疗中位OS为10.1个月。对于局限期PSCCE的治疗模式选择，主要为手术+化疗；或根治性放化疗为主，单纯放疗，单纯化疗预后差，与局限期小细胞肺癌治疗模式有相似之处[10-12]。在临床治疗探索中，对于局限期PSCCE,新辅助放化疗或新辅助化疗+手术+巩固化疗，是否能够进一步提高局限期PSCCE的总生存期，是未来临床研究的一个方向。

免疫治疗在SCLC患者中的应用逐渐成熟，越来越多的患者可以从免疫治疗中获益，但PSCCE治疗模式中免疫治疗数据缺失。IMpower133研究共纳入403例广泛期SCLC患者[13],其中201例为化疗联合Atezolizumab, 202例为化疗联合安慰剂，结果显示：与对照组相对，化疗联合Atezolizumab组中位OS明显改善(12.3个月vs 10.3个月，HR=0.70,95%CI:0.54～0.91,P=0.007)。LUIS PAZ-AIES等研究结果显示[14],化疗联合Durvalumab组对比单纯化疗组，中位OS为13.0个月vs 10.3个月(HR=0.73,95%CI:0.59～0.91,P=0.004 7)。国产的斯鲁利单抗和阿得贝利联合化疗一线治疗广泛期SCLC已取得了适应证，免疫检测点抑制剂+化疗已成为广泛期小细胞肺癌一线标准治疗手段，相对于单纯化疗，化疗+PD-1或PD-L1可以进一步提高患者中位生存时间[13-16],引起临床专家广泛讨论。本研究共纳入一线解救化疗+免疫治疗患者13例(8.3%),对比单纯一线解救化疗患者30例(19.3%),一线解救化疗+PD-1抑制剂中位OS为10.2个月，单纯一线解救化疗中位OS为8.6个月，中位生存时间延长1.6个月，为晚期转移性PSCCE患者一线治疗方案选择提供一些参考信息。针对广泛期PSCCE的一线治疗，化疗+PD-1抑制剂是否优于单纯化疗，可能是未来临床治疗的探索方向。

目前在PSCCE的研究中，缺乏随机、对照、前瞻性临床研究数据，主要是个案报道或回顾性研究，针对该疾病的治疗无标准治疗策略。初诊患者的治疗十分重要，对于局限期PSCCE患者主要在全身化疗基础上手术或放疗，单纯的治疗模式预后差；对于转移性PSCCE患者主要以含铂双药化疗方案为主，一线联合pD-1抑制剂治疗对比单纯化疗可能进一步提高生存率；如一线疗效PR或CR,联合局部放疗是否可进一步提高总生存时间等一系列问题都需要循证医学证据。希望通过本研究，让更多的肿瘤学大咖关注PSCCE的治疗现状，能够发起PSCCE的相关临床研究项目，为临床治疗PSCCE提供更多数据。

基金资助:河南省科技攻关项目(编号:242102310150,212102310702);

文章来源:曹恒,雷瑞雪,陈静,等.155例原发性食管小细胞癌的预后分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(19):3700-3704.